Мукополисахаридоз тип II

3. Лечение

Лечение МПС тип II включает как патогенетическое лечение назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип II предполагает мультидисциплинарный подход с участием врача-педиатра / врача общей практики (семейного врача), врача-невролога, медицинского психолога, врача-оториноларинголога, врача-генетика, врача-детского кардиолога, врача-пульмонолога, врача-гастроэнтеролога, врача-стоматолога детского, врача-челюстно-лицевого хирурга, врача-нейрохирурга, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача по лечебной физкультуре, врача-физиотерапевта / врача физической и реабилитационной медицины / врача по медицинской реабилитации и, при необходимости, врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания, а также медицинских психологов. 

3.1 Патогенетическое лечение

• Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) всем пациентам с МПС II типа после установления точного диагноза с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [12-15,18].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: для проведения ФЗТ при МПС II типа применяют идурсульфазу**, идурсульфазу бета** (для внутривенного инфузионного введения), идурсульфазу бета (для интрацеребровентрикулярного введения) (детям с возраста 1 год).

ФЗТ позволяет значительно улучшить состояние пациентов, добиться уменьшения размеров селезёнки и печени, увеличения показателей функции внешнего дыхания, снижения уровней ГАГ в моче. Препарат при внутривенном введении не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому не позволяет скорригировать неврологические нарушения. Введение ФЗТ интрацеребровентрикулярно обеспечивает попадание препарата непосредственно в желудочки головного мозга, что приводит к снижению концентрации ГАГ в спинномозговой жидкости, способствуя стабилизации и замедлению прогрессирования неврологических нарушений у пациентов с МПС II [62].

Один из последних анализов международной базы по синдрому Хантера (HOS) убедительно продемонстрировал повышение продолжительности и качества жизни пациентов с МПС II на фоне ФЗТ.

ФЗТ идурсульфазой** или идурсульфазой бета** (для внутривенного инфузионного введения) назначается пожизненно, непрерывно в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю в виде внутривенной инфузии продолжительностью 3 ч с максимальной скоростью введения до 40 мл/ч амбулаторно, в условиях круглосуточного/дневного стационара. Весь объем препарата необходимо развести в 100 мл раствора натрия хлорида** 9 мг/мл (0,9 %). Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузии не развиваются нежелательные реакции.

Инфузия проводится через периферический или центральный венозный доступ и контролируется медицинским персоналом.

При возникновении аллергических реакций в ответ на инфузию, пациентам могут назначаться антигистаминные препараты системного действия (перорально или внутримышечно) и/или низкие дозы кортикостероидов системного действия, селективные бета2-адреномиметики (для ингаляционного применения) для купирования лихорадки и головной боли - жаропонижающая терапия с целью купирования лихорадки (парацетамолом** (с возраста 1 мес.) или ибупрофеном** (с возраста 3 мес.) перорально) [42]). При возникновений нежелательной реакции инфузию нужно остановить, до разрешения симптомов и затем продолжить инфузию со скоростью на половину меньше той, с которой она проводилась. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии [29,30] и соответствующих клинических рекомендаций, см. Приложение А3.6 и Приложение А3.7.

Резкое прекращение ФЗТ, перерывы в ФЗТ не желательны и могут привести к ухудшению состояния пациентов [20].

Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата (данные из инструкций по медицинскому применению препарата идурсульфаза**, идурсульфаза бета** (для внутривенного инфузионного введения), из инструкции идурсульфаза бета (для интрацеребровентрикулярного введения(детям с возраста 1 год)).

Идурсульфаза** - очищенная рекомбинантная форма фермента идуронат-2-сульфатазы, производимая на клеточной линии человека, способная обеспечить профиль гликозилирования, аналогичный природному ферменту.

Идурсульфазу бета** (для внутривенного инфузионного введения) получают из рекомбинантных клеток яичников китайского хомячка (CHO), в которые перенесена плазмида, кодирующая белок из 550 аминокислот человеческой идуронат-2-сульфатазы, включая сигнальную последовательность из 25 аминокислот.

Препарат Идурсульфаза бета** для внутривенного инфузионного введения показан для пациентов в возрасте от 0 месяцев [63,64]. В 2018 году это лекарственное средство было зарегистрировано на территории РФ. При производстве белков на линии СНО не требуется использования сыворотки, поэтому препараты, произведенные на этой линии, имеют меньший риск развития аллергических осложнений за счет того, что антитела к препарату могут развиваться менее часто, чем при введении идурсульфазы** [10,65].

Идурсульфаза бета для интрацеребровентрикулярного введения показан для длительного лечения взрослых и детей в возрасте от 1 года. Идурсульфазу бета для интрацеребровентрикулярного введения следует применять пациентам, которые уже получают внутривенную ФЗТ (идурсульфаза бета** (для внутривенного инфузионного введения) или идурсульфаза**) и хорошо переносят ее. Назначение препарата следует рассматривать для улучшения симптомов со стороны центральной нервной системы.

Для введения лекарственного препарата требуется имплантация устройства для интрацеребровентрикулярного доступа (вентрикулярный резервуар). Чтобы предотвратить колебания внутрижелудочкового давления, перед введением препарата отбирают спинномозговую жидкость (2 мл) того же объема, что и объем препарата, который требуется ввести. Идурсульфаза бета для интрацеребровентрикулярного введения вводят без разбавления в течение не менее 1 мин. Идурсульфазу бета следует вводить интрацеребровентрикулярно в дозе 30 мг (2 мл) один раз каждые 4 недели (детям с возраста 1 год) [62]. В настоящее время существует ограниченное число публикаций, посвященных сравнению эффективности двух препаратов для ФЗТ синдрома Хантера и применению препарата у разных пациентов.

Доказательная база эффективности и безопасности идурсульфазы бета** (для внутривенного инфузионного введения) основана на данных 4-х клинических исследований, в которых приняли участие 61 пациент с синдромом Хантера. Это исследование I / II фазы NCT01301898 (31 пациент) [79], исследование III фазы NCT01645189 (6 детей младше 6 лет) [10,80].

Доказательная база по Идурсульфазе бета (для интрацеребровентрикулярного введения) (исследование I/II фазы JPRN-JMA-IIA00350 (6 пациентов) [81], исследование III фазы NCT03920540 (29 пациентов) [65].

Препараты идурсульфаза** и идурсульфаза бета** (для внутривенного инфузионного введения) имеют идентичные аминокислотные последовательности, но производятся на разных линиях клеток, имеют разные МНН и не являются взаимозаменяемыми. Переключение с одного препарата на другой возможно как в случае возникновения неконтролируемых серьезных нежелательных явлений (НЯ), повторяющихся несмотря на адекватную премедикацию перед инфузией, так и в случае неэффективности препарата, применяемого для ФЗТ, подтвержденной данными лабораторных исследований (отсутствие динамики в уменьшении ГАГ) и инструментальных исследований (отсутствие динамики в уменьшении внутренних органов печени/селезенки). Решение о переводе должно приниматься только по заключению врачебного консилиума Федерального центра.

Введение идурсульфазы** и идурсульфазы бета** (для внутривенной инфузии) осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 г.№ 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».

Лечение проводится при отсутствии противопоказаний.

Назначение патогенетического лечения и контроля его эффективности и безопасности может проводиться врачом-генетиком или другим специалистом, имеющим опыт лечения пациентов с МПС II.

3. 2 Симптоматическое лечение

• Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации при появлении побочных аллергических реакций при инфузии [11,12,16,24]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: у пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящее или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций во время/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (см. Приложение А3.6, Приложение А3.7 )).

• Рекомендовано лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС II проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента [2,12,14,16,43]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: лечение поведенческих нарушений проводится врачом-неврологом, обычно используются препараты группы «Снотворные и седативные средства», анксиолитики и другие. Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара [2,12,14,16,43]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется в качестве ортопедической коррекции нарушения осанки, контрактур суставов применение нехирургических , при необходимости (согласно соответствующим клиническим рекомендациям) - хирургическое лечение для исправления оси конечностей [2,12,14,16,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: проводятся согласно соответствующим рекомендациям с учетом особенностей основного заболевания.

Нехирургические методы: физиопроцедуры (например, чрескожная электронейростимуляция при заболеваниях периферической нервной системы и др) и лечебная физкультура (лечебная физкультура при заболеваниях и травмах суставов, применение ортопедических устройств (например, ортезы).

По показаниям (согласно соответствующим клиническим рекомендациям) - хирургическое лечение синдрома карпального канала, эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава (Эндопротезирование ортопедическое тазобедренного сустава, Эндопротезирование ортопедическое тазобедренного сустава (резекция проксимального отдела бедренной кости), Эндопротезирование ортопедическое коленного сустава (резекция дистального отдела бедренной кости), Эндопротезирование ортопедическое коленного сустава), корригирующие остеотомии (Реконструкция кости. Остеотомия кости с использованием биодеградируемых материалов, Реконструкция кости. Коррегирующая остеотомия при деформации стоп, Реконструкция кости. Коррегирующая остеотомия бедра, Реконструкция кости. Коррегирующая остеотомия голени, Реконструкция кости. Остеотомия кости с использованием внутренних фиксаторов и аппаратов внешней фиксации).

• Рекомендовано при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей проведение симптоматической, антибактериальной терапии по показаниям с терапевтической целью [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: препараты назначаются согласно соответствующим рекомендациям.

• Рекомендовано у пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий [2,12,14,16]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС II [2,12,14,16]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано при лечении артериальной гипертензии у пациентов с МПС II назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями по артериальной гипертензии [2,12,14,16]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: применение лекарственных препаратов у детей off-label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии с условием подписанного информированного согласия.

• Рекомендовано пациентам с МПС II c нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта (запорами) использование диетических мероприятий, адекватной гидратации и слабительных средств [44].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано при хронической нейропатической боли назначение препаратов, воздействующих на центральные механизмы формирования хронической боли: противоэпилептических препаратов (доза подбирается индивидуально), антидепрессантов (применяются вне инструкции по решению врачебной комиссии) [45].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ.

3. 3 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов с МПС II следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

• Рекомендована пациентам с нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ операция декомпрессии нервных стволов (Невролиз и декомпрессия нерва, Рассечение спаек и декомпрессия стволов нервных сплетений), которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [2,16,23,25].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: частота рецидивов карпального туннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.

• Рекомендуется пациентам с МПС II типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или, подтверждённым повышением давления цереброспинальной жидкости более 250-300 см водного столба вентрикулоперитонеальное шунтирование [2,12,14,16,19].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга (Декомпрессия позвоночного канала микрохирургическая), что имеет решающее значение в устранении стеноза [2,12,14,16,19,20,25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50 %. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

• Рекомендуется проведение хирургического лечения при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом, при отсутствии эффекта от консервативной терапии [2,12,14,16,20,22,23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: могут проводиться: хирургическая замена тазобедренного или коленного сустава (Эндопротезирование ортопедическое тазобедренного сустава, Эндопротезирование ортопедическое тазобедренного сустава (резекция проксимального отдела бедренной кости), Эндопротезирование ортопедическое коленного сустава (резекция дистального отдела бедренной кости), Эндопротезирование ортопедическое коленного сустава), корригирующие остеотомии костей конечностей (Реконструкция кости. Остеотомия кости с использованием биодеградируемых материалов, Реконструкция кости. Коррегирующая остеотомия при деформации стоп, Реконструкция кости. Коррегирующая остеотомия бедра, Реконструкция кости. Коррегирующая остеотомия голени, Реконструкция кости. Остеотомия кости с использованием внутренних фиксаторов и аппаратов внешней фиксации).

• Рекомендовано пациентам с МПС II типа рассмотреть, при наличии показаний, проведение Аденоидэктомии (Аденоидэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) и/или Тонзилэктомии (Тонзиллэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) с целью улучшения проходимости дыхательных путей [2,46,47].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: данные вмешательства применяются у пациентов с МПС II типа, как и в общей популяции, с синдромом обструктивного ночного апное, экссудативным отитом, затруднением носового дыхания и рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей. При этом необходимо учитывать, что при МПС II типа хирургическое вмешательство требуется чаще, чем среди обычных детей. Пациентам с МПС II типа следует выбирать максимально щадящие и эффективные методики, отдавать предпочтение эндоскопическим вмешательствам [48,49,50].

• Рекомендовано пациентам с МПС II с экссудативными отитами рассмотреть постановку тимпаностомической трубки с целью предотвращения развития осложнений [2,51].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).