Другие нарушения накопления липидов (Дефицит лизосомной кислой липазы)

3. Лечение

Лечение ДЛКЛ включает как патогенетическую терапию – назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с ДЛКЛ предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врачей-гастроэнтерологов, врачей-педиатров/врачей-терапевтов, врачей-генетиков, врачей-диетологов, врачей-кардиологов/детских кардиологов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.

3.1 Патогенетическое лечение

3.1.1 Патогенетическое лечение при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)

• Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) препаратом Себелипаза альфа** всем пациентам с установленным диагнозом БВ с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, регресса или стабилизации фиброза печени, устранения дислипидемии, уменьшения накопления эфиров холестерина в органах и тканях [21-25].

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: препаратом для ФЗТ является Себелипаза альфа**. В 1 мл раствора содержится себелипазы альфа** 2 мг. Это рекомбинантная форма человеческой лизосомной кислой липазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре куриного яйца. ФЗТ предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных эфиров холестерина и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения себелипаза альфа** быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы.

Введение препарата осуществляется парентерально в виде внутривенных инфузий. Введение осуществляется через периферический венозный катетер (Катетер инфузионный для периферических сосудов) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».

Введение препарата согласно инструкции по применению.

• Рекомендовано пациентам с БВ проведение медикаментозной премедикации антигистаминными средствами системного действия и/или нестероидными противовоспалительными и противоревматическими препаратами/препаратами группы другие анальгетики и антипиретики согласно инструкции по применению лекарственных препаратов при появлении побочных реакций с последующей инфузией себелипазы альфа** [21-25,47,48].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: у пациентов с БВ, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящие во время инфузии или в течение дня после проведения инфузии. При появлении побочных реакций вовремя/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным рекомендациям.

3.1.2 Патогенетическое лечение при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ), в возрасте старше 6 месяцев

• Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) препаратом себелипаза альфа** пациентам с установленным диагнозом БНЭХ с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, регресса или стабилизации фиброза печени, устранения дислипидемии, уменьшения накопления эфиров холестерина в органах и тканях [21-25].

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Препаратом для ФЗТ является себелипаза альфа**. В 1 мл раствора содержится себелипазы альфа** 2 мг. Это рекомбинантная форма человеческой лизосомной кислой липазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре куриного яйца. ФЗТ предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных эфиров холестерина и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения себелипаза альфа** быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Введение препарата согласно инструкции по применению.

• Рекомендовано при выраженной гиперхолестеринемии на фоне ФЗТ пациентам с БНЭХ назначение #эзетимиба (C10AX09) в дозировке 10 мг/сут с целью снижения уровня холестерина [50,53,54,61]

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: ввиду редкости БНЭХ контролируемые исследования отсутствуют. Решение о назначении требует индивидуального подхода и обсуждения с пациентом.

• Рекомендовано пациентам с БНЭХ проведение медикаментозной премедикации антигистаминными средствами системного действия и/или нестероидными противовоспалительными и противоревматическими препаратами/препаратами группы другие анальгетики и антипиретики согласно инструкции по применению лекарственных препаратов при появлении побочных аллергических реакций с последующей инфузией себелипазы альфа** [21-25,47,48].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: у пациентов с БНЭХ, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакции гиперчувствительности аллергического типа), происходящие во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций во время/ после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным рекомендациям.

3.2 Симптоматическое лечение

Включает назначение диеты с ограниченным содержанием жиров, лечение сопутствующей патологии.

3.2.1 Симптоматическое лечение при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)

• Рекомендовано пациентам с БВ назначение витаминов в связи с недостаточным их усвоением из пищи, обусловленным нарушением кишечного всасывания у части пациентов с БВ с целью восполнения их дефицита [15]. Для диагностики гиповитаминоза и рассмотрения вопроса о необходимости назначения терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога и/или врача-гастроэнтеролога и/или врача-диетолога первичные и повторные.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано пациентам с БВ и надпочечниковой недостаточностью проведение заместительной терапии препаратами группы кортикостероиды системного действия (минералокортикоиды и/или глюкокортикоиды) согласно соответствуюшим клиническим рекомендациям с целью коррекции надпочечниковой недостаточности [15].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: согласно клиническим рекомендациям «Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность» (возрастная категория: дети; ID 1056_1; https://cr.minzdrav.gov.ru/) и «Первичная надпочечниковая недостаточность» (возрастная категория: взрослые; ID 524_3; https://cr.minzdrav.gov.ru/).

• Рекомендован рацион питания со сниженным содержанием жира пациентам с БВ с целью коррекции дислипидемии [2,15,50].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: При ДЛКЛ необходима низкожировая диета. Подходы к диетотерапии при рассматриваемых формах ДЛКЛ разнятся.

БВ у младенцев часто сопровождается повреждением кишечника из-за накопления липидов вдоль собственной пластинки слизистой оболочки, что приводит к мальабсорбции и выраженной задержке роста. В результате повреждения кишечника у большинства младенцев развивается непереносимость белка. В этом случае детям необходимо назначить элементную смесь. В связи с наличием мальабсорбции. потерей белка, его потребление должно составлять 4 г/кг/день в виде свободных аминокислот. При прогрессировании заболевания, формировании печеночной недостаточности необходим индивидуальный подход к дозированию белка в рационе пациента с БВ под контролем показателей аммония. В качестве углеводов можно использовать полимеры глюкозы, их количество следует постепенно увеличивать до 20% от общей потребности в энергии или в зависимости от переносимости. В низкожировой диете у детей с БВ должно быть обеспечено рекомендуемое потребление незаменимых жирных кислот и длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, а для обеспечения энергией следует использовать среднецепочечные триглицериды (до 1 г/кг/день) [50]. Назначение масла МСТ будет будет полезным из расчета 1 мл/кг. Помимо макронутриентов, важно обеспечить адекватное поступление электролитов, витаминов (жирорастворимых и водорастворимых) и жидкости, подобранной с учетом возраста и потребностей конкретного пациента. В этом случае можно использовать поливитаминные, минеральные и микроэлементные препараты. Количество жидкости, ионов и витаминов необходимо корригировать в соответствии с потребностями пациента [50]. При нарастании органомегалии следует рассмотреть вопрос о питании через зонд с введением медленным введением смеси. 

3.2.2 Симптоматическое лечение при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ)

• Рекомендован рацион питания со сниженным содержанием жира пациентам с БНЭХ с целью коррекции дислипидемии [2,15].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5).

Комментарии: В РФ приняты методические рекомендации МР 2.3.1.0253-21Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. При БНЭХ допускается ограничение в рационе жиров до 30% от энергетической ценности суточного рациона. Доли насыщенных, моно- и полинасыщенных жиров должны быть равными. Максимально допустимое количество холестерина – 300 мг/сут, возможно его снижение до 200 мг/сут. Уровень белка должен соответствовать физиологической норме потребления в зависимости от возраста с увеличением доли растительных белков. Рекомендуемое соотношение растительных и животных белков соответствует 1:1. Из животных белков следует отдавать предпочтение рыбе. Необходимо ограничение легкоусвояемых углеводов и увеличение сложных углеводов и растительной клетчатки. В целом, доля углеводов должна составлять 50-60% от энергетической ценности рациона. Из них 7-10% – на долю легкоусвояемых.

• Рекомендовано пациентам с БНЭХ назначение витаминов (A11BA: поливитамины) в связи с недостаточным их усвоением, обусловленным нарушением кишечного всасывания, с целью коррекции их дефицита (услуги врачей перечислены в комментарии) [15]. Для диагностики гиповитаминоза и рассмотрения вопроса о необходимости назначения терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога и/или врача-гастроэнтеролога и/или врача-диетолога первичные и повторные.

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.3 Хирургическое лечение

3.3.1 Хирургическое лечение при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)

• Рекомендуется пациентам с БВ на стадии декомпенсированного цирроза печени, при невозможности или неэффективности проведения патогенетической терапии (прогрессирование заболевания) рассмотреть вопрос о проведении трансплантации печени [15].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Трансплантация печени также ассоциирована с высоким риском осложнений и не оказывает влияния на системные проявления заболевания. Трансплантация печени не останавливает прогрессию БВ и поражение других органов-мишеней. Кроме того, нельзя исключить риск повреждения трансплантированной печени, так как уровень ЛКЛ по-прежнему остается низким.

• Не рекомендовано пациентам с БВ проведение ТГСК в качестве первой линии терапии [44].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Небольшое число клинических случаев, доступных для анализа, не позволяет сделать однозначного вывода об эффективности и безопасности данной терапии. Кроме того, процедура ТГСК ассоциирована с высоким риском развития осложнений, таких, например, как отторжение трансплантата, реакция «трансплантат против хозяина» и другие постоперационные осложнения. В связи с этим ТГСК не рекомендована как рутинная терапевтическая опция для пациентов с БВ [33-36].

3.2.2 Хирургическое лечение при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ), с дебютом в возрасте старше 6 месяцев

• Рекомендуется пациентам с БНЭХ на стадии декомпенсированного цирроза печени, при невозможности или неэффективности проведения патогенетической терапии (прогрессирование заболевания) рассмотреть вопрос о проведении трансплантации печени [15,29,38].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Трансплантация печени также ассоциирована с высоким риском осложнений и не оказывает влияния на системные проявления заболевания. Трансплантация печени не останавливает прогрессию БНЭХ и поражение других органов-мишеней. Кроме того, нельзя исключить риск повреждения трансплантированной печени, так как уровень ЛКЛ по-прежнему остается низким [30-32,38].

3.4 Паллиативная помощь

Паллиативная помощь пациентам с ДЛКЛ оказывается на основании соответствующих нормативных документов (см. Приложение А3).

3.5 Иное лечение

• Рекомендуется у отдельных пациентов с заболеваниями печени, включая БВ или БНЭХ, по решению лечащего врача в сложных случаях для решения вопроса о тактике обследования и лечения рассмотреть применение телемедицинских технологий [58].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)