Другие нарушения накопления липидов (Дефицит лизосомой кислой липазы)

3. Лечение

Лечение ДЛКЛ включает как патогенетическую терапию - назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с ДЛКЛ предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врачей-гастроэнтерологов, врачей-педиатров/врачей-терапевтов, врачей-генетиков, врачей-диетологов, врачей-кардиологов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.

3.1 Патогенетическое лечение

3.1.1 Патогенетическое лечение при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)

• Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) всем пациентам с установленным диагнозом БВ с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, регресса или стабилизации фиброза печени, устранения дислипидемии, уменьшения накопления эфиров холестерина в органах и тканях [21-25].

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств– 2).

Комментарии: Препаратом для ФЗТ является Себелипаза альфа**. В 1 мл раствора содержится себелипазы альфа** 2 мг. Это рекомбинантная форма человеческой лизосомной кислой липазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре куриного яйца. ФЗТ предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных эфиров холестерина и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения себелипаза альфа** быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы.

Введение препарата осуществляется парентерально в виде внутривенных инфузий.  Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».   

Рекомендованный режим дозирования зависит от возраста. Детям до 6 месяцев рекомендуемая начальная доза составляет 1мг/кг, в последующем, в случае недостаточного эффекта после проведения, как минимум, 4 инфузий, следует рассмотреть увеличение дозы до  3 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю [Инструкция по медицинскому применению препарата себелипаза альфа**]. Дальнейшее увеличение дозы до 5 мг/кг 1 раз в неделю следует рассмотреть  в случае недостаточного ответа после проведения, как минимум, 4 дополнительных инфузий.  Последующие коррекции дозы можно проводить индивидуально в зависимости от достижения и поддержания терапевтических целей, возможно применение до 7,5 мг/кг (более высокие дозы – не изучались)[21, 43, https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1eaa9c5e-20c6-4a75-a48c-44f5271fcf4d]. 

Необходимый объем препарата медленно разводят в нужном объеме раствора натрия хлорида** согласно весу (приложение А3). Весь необходимый объем раствора должен быть введен не менее чем в течение 2 часов.

Следует обращать внимание на соблюдение интервалов между инфузиями и недопустимость перерывов в терапии, т.к. нарушение режима лечения сопровождается потенциальным риском ухудшения состояния пациента и прогрессирования симптомов БВ.

Необходим мониторинг основных параметров течения заболевания: оценка окружности средней части плеча, определение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы в крови, исследование уровня ферритина в крови, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза), стойкая или ухудшающаяся органомегалия, частые интеркуррентные инфекции и стойкое ухудшение других симптомов (например, со стороны желудочно-кишечного тракта)[https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1eaa9c5e-20c6-4a75-a48c-44f5271fcf4d]..

• Рекомендовано пациентам с БВ проведение медикаментозной премедикации антигистаминными средствами системного действия и/или нестероидными противовоспалительными и противоревматическими препаратами/препаратами группы другие анальгетики и антипиретики согласно инструкции по применению лекарственных препаратов при появлении побочных реакций с последующей инфузией себелипазы альфа** [21-25, 47, 48].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у пациентов с БВ, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящие во время инфузии или в течение дня после проведения инфузии. При появлении побочных реакций вовремя/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным рекомендациям.

3.1.2 Патогенетическое лечение при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ), в возрасте старше 6 месяцев

• Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) пациентам с установленным диагнозом БНЭХ с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, регресса или стабилизации фиброза печени, устранения дислипидемии, уменьшения накопления эфиров холестерина в органах и тканях [21-25].

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств– 2).

Комментарии: Препаратом для ФЗТ является себелипаза альфа**. В 1 мл раствора содержится себелипазы альфа** 2 мг. Это рекомбинантная форма человеческой лизосомной кислой липазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре куриного яйца. ФЗТ предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных эфиров холестерина и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения себелипаза альфа** быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы.

Введение препарата осуществляется парентерально в виде внутривенных инфузий. Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».  

Детям старше 6 месяцев и взрослым препарат вводят из расчета 1 мг/кг каждые 2 недели. Разрешено увеличение дозы до 3 мг/кг 1 раз в 2 недели исходя из клинического ответа. Необходимый объем препарата медленно разводят в нужном объеме раствора натрия хлорида** согласно весу (приложение А3). Весь необходимый объем раствора следует вводить приблизительно в течение 2 часов. При хорошей переносимости препарата пациентом, может быть рассмотрен переход на проведение инфузии в течении 1 часа. В случае повышения дозы длительность инфузии может быть увеличена.

Следует обращать внимание на соблюдение интервалов между инфузиями и недопустимость перерывов в терапии, т.к. нарушение режима лечения сопровождается потенциальным риском ухудшения состояния пациента и прогрессирования симптомов БНЭХ.

Необходим мониторинг основных параметров течения заболевания.

При обследовании сиблингов (братьев и сестер пробанда) могут быть выявлены дети с ДЛКЛ, не имеющие клинических проявлений. Такие пациенты нуждаются в обследовании и наблюдении, начинать их лечение необходимо при появлении первых клинических или лабораторных симптомов болезни.

• Рекомендовано пациентам с БНЭХ проведение медикаментозной премедикации антигистаминными средствами системного действия и/или нестероидными противовоспалительными и противоревматическими препаратами/препаратами группы другие анальгетики и антипиретики согласно инструкции по применению лекарственных препаратов при появлении побочных аллергических реакций с последующей инфузией себелипазы альфа** [21-25, 47, 48].  .  

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у пациентов с БНЭХ, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакции гиперчувствительности аллергического типа), происходящие во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций во время/ после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным рекомендациям.

3. 2 Симптоматическое лечение

Включает назначение диеты с ограниченным содержанием жиров, лечение сопутствующей патологии.

3.2.1 Симптоматическое лечение при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)

• Рекомендовано пациентам с БВ назначение витаминов в связи с недостаточным их усвоением из пищи, обусловленным нарушением кишечного всасывания у части пациентов с БВ с целью восполнения их дефицита [15].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5)

Комментарии: для диагностики гиповитаминоза и рассмотрения вопроса о необходимости назначения терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога и/или врача-гастроэнтеролога и/или врача-диетолога.

• Рекомендовано пациентам с БВ и надпочечниковой недостаточностью проведение заместительной терапии препаратами группы кортикостероиды системного действия (минералокортикоиды и/или глюкокортикоиды) согласно соответствующим рекомендациям с целью коррекции надпочечниковой недостаточности [15].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5)

3.2.2 Симптоматическое лечение при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ)

•  Рекомендован рацион питания со сниженным содержанием жира пациентам с БНЭХ с целью коррекции дислипидемии [2,15].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5)

Комментарии: В РФ приняты методические рекомендации МР 2.3.1.2432-08 Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Допускается ограничение в рационе жиров до 30% от энергетической ценности суточного рациона. Доли насыщенных, моно- и полинасыщенных жиров должны быть равными. Максимально допустимое количество холестерина - 300 мг/сут, возможно его снижение до 200 мг/сут. Уровень белка должен соответствовать физиологической норме потребления в зависимости от возраста с увеличением доли растительных белков. Рекомендуемое соотношение растительных и животных белков соответствует 1:1. Из животных белков следует отдавать предпочтение рыбе. Необходимо ограничение легкоусвояемых углеводов и увеличение сложных углеводов и растительной клетчатки. В целом, доля углеводов должна составлять 50-60% от энергетической ценности рациона. Из них 7-10% - на долю легкоусвояемых.

• Рекомендовано пациентам с БНЭХ назначение витаминов в связи с недостаточным их усвоением, обусловленным нарушением кишечного всасывания, с целью коррекции их дефицита [15].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств– 5)

Комментарии: для диагностики гиповитаминоза и рассмотрения вопроса о необходимости назначения терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога и/или врача-гастроэнтеролога и/или врача-диетолога.

3.3 Хирургическое лечение

3.3.1 Хирургическое лечение при инфантильной форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)

• Рекомендуется пациентам с БВ на стадии декомпенсированного цирроза печени, при невозможности или неэффективности проведения патогенетической терапии рассмотреть вопрос о проведении трансплантации печени [15].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Трансплантация печени также ассоциирована с высоким риском осложнений и не оказывает влияния на системные проявления заболевания. Трансплантация печени не останавливает прогрессию БВ и поражение других органов-мишеней. Кроме того, нельзя исключить риск повреждения трансплантированной печени, так как уровень ЛКЛ по-прежнему остается низким.

• Не рекомендовано ациентам с БВ проведение ТГСК в качестве первой линии терапии [44].

Уровень убедительности рекомендации C, уровень достоверности доказательств– 5

Комментарий: Небольшое число клинических случаев, доступных для анализа, не позволяет сделать однозначного вывода об эффективности и безопасности данной терапии. Кроме того, процедура ТГСК ассоциирована с высоким риском развития осложнений, таких, например, как отторжение трансплантата, реакция «трансплантат против хозяина» и другие постоперационные осложнения. В связи с этим ТГСК не рекомендована как рутинная терапевтическая опция для пациентов с БВ [33 - 36].

3.2.2 Хирургическое лечение при болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ), с дебютом в возрасте старше 6 месяцев

• Рекомендуется пациентам с БНЭХ на стадии декомпенсированного цирроза печени, при невозможности или неэффективности проведения патогенетической терапии рассмотреть вопрос о проведении трансплантации печени [15, 29, 38].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Трансплантация печени также ассоциирована с высоким риском осложнений и не оказывает влияния на системные проявления заболевания. Трансплантация печени не останавливает прогрессию БНЭХ и поражение других органов-мишеней. Кроме того, нельзя исключить риск повреждения трансплантированной печени, так как уровень ЛКЛ по-прежнему остается низким. [30 – 32, 38].

3.4 Паллиативная помощь

Паллиативная помощь пациентам с ДЛКЛ оказывается на основании соответствующих нормативных документов (см. Приложение А3).