Рак мочевого пузыря

3. Лечение

Выбор метода лечения уротелиального рака, прежде всего, определяется наличием метастазов, глубиной инвазии первичной опухоли, степенью ее дифференцировки и сопутствующей CIS. Важными факторами, влияющими на лечебную тактику, являются локализация и количество опухолевых очагов. При индивидуальном выборе метода лечения больных уротелиальным раком также принимаются во внимание функциональная сохранность пораженного участка мочевыводящих путей, коморбидный фон и ожидаемая продолжительность жизни.

Клинически уротелиальный рак можно разделить на 3 категории, которые принципиально различаются по прогнозу, видам и целями лечения. К первой категории относятся немышечно-инвазивные опухоли, лечение которых направлено на радикальное удаление новообразования, снижение риска рецидива и предотвращение опухолевой прогрессии в мышечно-инвазивный уротелиальный рак.

Вторая группа включает мышечно-инвазивные уротелиальные карциномы. Целью их лечения является радикальное удаление опухоли, снижение риска метастазирования и поддержание качества жизни за счет сохранения пораженного органа. Органосохраняющее лечение возможно только в случаях, когда это не приведет к снижению выживаемости. В зависимости от индивидуального риска диссеминации мышечно-инвазивного уротелиального рака принимается решение о необходимости назначения системной противоопухолевой терапии.

К третьей группе уротелиальных раков относятся неоперабельные местно-распространенные и диссеминированные формы заболевания. Целью лечения этой категории больных является увеличение продолжительности и сохранение качества жизни за счет последовательного применения противоопухолевых препаратов различного механизма действия и их комбинаций.

3.1 Лечение немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря Tis-T1N0M0

Стандартным подходом к лечению немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) является трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря с последующей внутрипузырной терапией, режим которой определяется индивидуально. Альтернатива – ранняя радикальная цистэктомия (РЦЭ). Алгоритм лечения пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (Tis-T1N0M0) представлен на рис.1 Приложения Б1.

3.1.1 Трансуретральная резекция

• Рекомендуется с лечебно-диагностической целью пациентам с НМИРМП выполнять ТУР мочевого пузыря с опухолью [89, 90, 91, 92, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 122, 123, 124, 125].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: ТУР мочевого пузыря включает бимануальную пальпацию мочевого пузыря под наркозом, осмотр уретры и мочевого пузыря, резекцию опухоли en block или фракционно (экзофитная часть опухоли, подлежащая стенка мочевого пузыря и края области резекции). Показана биопсия всех участков измененного уротелия. Биопсия нормальной слизистой (рандомная биопсия) по схеме - треугольник Льето, купол мочевого пузыря, правая, левая, передняя и задняя стенки мочевого пузыря - требуется:

• при положительных результатах цитологического исследования мочи и отсутствии визуализируемой при цистоскопии опухоли;

• при опухолях HG/G3 в анамнезе;

• при непапиллярных опухолях мочевого пузыря [99, 100, 101, 102, 103, 104].

Биопсия простатического уретры у мужчин выполняется из аномальных областей и из преколликулярной области между 5 и 7 часами условного циферблата:

• при опухоли шейки мочевого пузыря;

• при CIS;

• при положительных результатах цитологического исследования мочи и отсутствии опухоли, виузализируемой при цистоскопии в мочевом пузыре;

• при изменениях простатического отдела уретры [101, 102].

Контроль качества ТУР мочевого пузыря в режиме узкоспектрального изображения или флуоресцентный контроль с фотосенсибилизирующим средством аминолевулиновой кислотой снижают количество неудаленных опухолей [89, 90, 92]. Во время ТУР мочевого пузыря следует стремиться избегать коагуляции тканей для улучшения условий выполнения патогистологического исследования.

Протокол операции должен отражать локализацию, вид, размер, количество опухоли, этапы процедуры, степень и полноту резекции.

Полученные препараты направляются морфологу в отдельно маркированных контейнерах.

Трансуретральная коагуляция (ТУК)/ лазерная вапоризация небольших папиллярных опухолей может использоваться только у пациентов с опухолями TaG1/LG в анамнезе [122, 123, 124, 125].

Наиболее распространенными осложнениями ТУР МП являются:

• кровотечения (интраоперационные и послеоперационные), иногда требующие открытого хирургического вмешательства;

• перфорация стенки мочевого пузыря (внутрибрюшинная перфорация требует лапаротомии или лапароскопии, дренирования брюшной полости, ушивания дефекта стенки мочевого пузыря) [122, 123, 124, 125].

• Рекомендуется через 2-6 недель после первичной ТУР мочевого пузыря выполнять повторную ТУР мочевого пузыря пациентам с НМИРМП в следующих случаях:

• после неполного удаления всех опухолей при первичной ТУР мочевого пузыря;

• при сомнении в полном удалении всех опухолей при первичной ТУР мочевого пузыря;

• при отсутствии мышцы детрузора в препарате, полученном при первичной ТУР мочевого пузыря, за исключением папиллярной уротелиальной карциномы TaLG без CIS;

• при уротелиальной карциноме Т1 в препарате, полученном при первичной ТУР мочевого пузыря;

• при уротелиальной карциноме HG (G3) в препарате, полученном при первичной ТУР мочевого пузыря;

• при CIS [117, 118, 119, 120, 121].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: повторная ТУР мочевого пузыря позволяет выявить резидуальные опухоли и мышечно-инвазивные опухоли, расцененные как НМИРМП при первичной ТУР мочевого пузыря. Повторная ТУР позволяет увеличить безрецидивную выживаемость пациентов [117, 118, 119, 120, 121].

3.1.2 Тактика ведения пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после трансуретральной резекции

Для снижения риска рецидива и опухолевой прогрессии немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря используется адъювантная внутрипузырная терапия. Показания и режимы к внутрипузырной терапии определяются в зависимости от стадии заболевания, градации опухоли и группы риска.

3.1.2.1 Однократная немедленная внутрипузырная инстилляция химиопрепарата

• Рекомендуется с целью снижения риска местного рецидива однократное внутрипузырное введение противоопухолевого препарата (доксорубицина** 30–40 мг в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида** или #гемцитабина** 2000 мг в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида** или митомицина** в дозе 40 мг в 40 мл 0,9 % раствора натрия хлорида**; время экспозиции для всех препаратов – 1 час) в течение 24 часов (оптимально — в течение 6 часов) после ТУР мочевого пузыря пациентам с первичными и рецидивными папиллярными опухолями, визуально соответствующие картине уротелиального НМИРМП (Приложение А3.2.1) [210, 211, 212, 213, 214, 215, 216].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: немедленная внутрипузырная ХТ снижает частоту рецидивов в отдельных подгруппах пациентов. Систематический обзор и метаанализ 13 рандомизированных исследований продемонстрировали снижение риска рецидива на 35 % (ОР 0,65; 95 % ДИ, 0,58–0,74; P < 0,001) и снижение частоты рецидивов за 5 лет с 58,8 % до 44,8 % при выполнении ТУР с немедленной внутрипузырной ХТ по сравнению с ТУР. Инстилляция не уменьшала частоту рецидивов у пациентов, ранее имевших рецидивы с частотой более одного рака в год, или с суммой баллов по шкале рецидивов EORTC ≥ 5. Немедленная инстилляция химиопрепарата также не увеличивала время до прогрессирования и смерти от рака мочевого пузыря [210].

3.1.2.2 Адъювантная внутрипузырная терапия

• Рекомендуется для определения тактики ведения пациентов с НМИРМП после ТУР мочевого пузыря оценивать группу риска (таблица 2) [349].

Таблица 2. Стратификация больных немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря по группам риска.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется проводить динамическое наблюдение за пациентами с НМИРМП группы низкого риска после ТУР мочевого пузыря. Назначение адъювантной внутрипузырной терапии не требуется [279, 280, 281].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: у пациентов группы низкого риска при наблюдении в течение 5 лет частота местных рецидивов составляет 37 %, частота опухолевой прогрессии с развитием мышечно-инвазвиного рака мочевого пузыря (МИРМП) - 1,7 %, 10-летняя смертность от прогрессирования - 4,3 %. Наблюдение после лечения направлено на раннюю диагностику рецидива [279, 280, 281].

• Рекомендуется пациентам с НМИРМП групп промежуточного и высокого риска проведение адъювантной внутрипузырной терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** после ТУР мочевого пузыря (Приложение А3.2.1) [199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 217, 218].

  • Первые инстилляции проводятся через 3–4 нед. после ТУР мочевого пузыря.

  • 100 мг вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** разводятся в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида** и вводятся через уретральный катетер в мочевой пузырь; при неудовлетворительной переносимости доза для однократного введения может быть снижена до 50 мг.

  • Экспозиция препарата в мочевом пузыре — 2 часа.

  • Всем пациентам проводится индукционный курс лечения, включающий 6 еженедельных инстилляций, с последующим переходом на поддерживающую терапию при отсутствии местного рецидива папиллярной опухоли HG (G3) или персистирующей CIS при первом контроле эффекта.

  • Пациентам группы промежуточного риска поддерживающая терапия проводится в режиме: ежемесячно в течение 12 мес. или 3 еженедельных введения препарата на 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36-м месяцах ИЛИ ежемесячно в течение 36 мес.

  • Пациентам группы высокого риска рецидива поддерживающая терапия проводится в режиме: 3 еженедельных введения препарата на 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36-м месяцах ИЛИ ежемесячно в течение 36 мес.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов группы промежуточного риска 5-летняя частота рецидивов и опухолевой прогрессии составляют 65 % и 8 %, соответственно; 10-летняя летальность от рака мочевого пузыря - 12,8 %. У пациентов группы высокого риска данные показатели достигают 84 %, 55 % и 36,1 %, соответственно. В нескольких метаанализах продемонстрировано, что БЦЖ-терапия после ТУР мочевого пузыря превосходит только ТУР или ТУР с адъювантной внутрипузырной ХТ в отношении частоты рецидивов опухолей Ta и T1 высокой степени злокачественности [217, 218], а также уменьшает риск опухолевой прогрессии [202, 205].

• Не рекомендуется проведение внутрипузырной терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** в следующих случаях: 

  o Активная форма туберкулеза.

  o Перенесенный туберкулез.

  o Положительный тест на латентную туберкулезную инфекцию (внутрикожная проба с туберкулином и/или аллергеном туберкулезным рекомбинантным для диагностики туберкулезной инфекции и/или гамма-интерфероновый тест на туберкулезную инфекцию).

  o Врожденный или приобретенный иммунодефицит в результате сопутствующих заболеваний (например, синдром приобретенного иммунодефицита, лейкемия, лимфома), лечения онкологических заболеваний (например, терапии цитостатиками, проведения лучевой терапии) или проведения иммуносупрессивной терапии (например, глюкокортикостероидами).

  o Клинически значимые анатомические изменения мочевого пузыря и/или нарушения мочеиспускания, не позволяющие проводить БЦЖ-терапию в запланированном режиме (например, малая емкость мочевого пузыря) и/или не позволяющие полностью эвакуировать препарат из мочевого пузыря (наличие остаточной мочи).

  o Облучение мочевого пузыря в анамнезе.

  o Беременность и период грудного вскармливания [199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 209, 217, 218].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: частота БЦЖ-инфекций после БЦЖ-терапии составляет 1 %. Использование живой ослабленной вакцины у пациентов с туберкулезной инфекцией и/или иммунодефицитом любой этиологии сопряжено с повышением риска развития БЦЖ-инфекции или прогрессирования туберкулезной инфекции. У беременных и кормящих женщин безопасность вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** не изучена [199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 209, 217, 218].

• Не рекомендуется выполнение внутрипузырной инстилляции вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** в следующих случаях [204, 205]:

  o в течение первых 2 недель после ТУР мочевого пузыря;

  o пациентам с макрогематурией;

  o после травматичной катетеризации;

  o пациентам с наличием симптомов инфекции мочевого пузыря;

  o пациентам с выраженной дизурией.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: наличие лейкоцитурии или асимптоматической бактериурии не является противопоказанием для проведения БЦЖ-терапии, в этих случаях нет необходимости в проведении антибиотикопрофилактики [204, 205].  

• Не рекомендуется продолжение внутрипузырной инстилляции вакцины для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** при наличии любого из признаков неэффективности данного вида лечения:

  • Появление мышечно-инвазивной карциномы.

  • БЦЖ-рефрактерность:

  o выявление опухоли T1HG к 3-му месяцу лечения;

  o выявление опухоли TaHG к 3-му месяцу лечения и/или 6-му месяцу после реиндукции или 1 курса поддерживающей терапии;

  o выявление CIS (без папиллярной опухоли) к 3-му месяцу лечения и сохранение ее к 6 месяцу после реиндукции или 1 курса поддерживающей терапии. При выявлении CIS на 3-м месяце лечения дополнительное введение БЦЖ может обеспечить полный ответ (ПО) более чем в 50 % случаев;

  o появление опухоли HG в процессе поддерживающей терапии БЦЖ.

  • БЦЖ-рецидивирующая опухоль: рецидив опухоли HG после завершения БЦЖ терапии независимо от первоначального ответа.

  • Опухоль, не ответившая на БЦЖ: БЦЖ-рефрактерность или рецидив T1–Ta / HG в течение 6 месяцев после завершения лечения БЦЖ или развитие CIS в течение 12 месяцев после завершения адекватной терапии БЦЖ.

  • Непереносимость БЦЖ [199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 209, 217, 218].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется тщательный мониторинг состояния, диагностический поиск и коррекция нежелательных явлений, потенциально связанных с лечением пациентов с НМИРМП групп промежуточного и высокого риска, получающих адъювантную внутрипузырную терапию вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** после ТУР мочевого пузыря [209].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: алгоритм действий при развитии местных осложнений представлен в таблице 3 [209].

Таблица 3. Алгоритм действий при развитии местных осложнений терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ**.

Алгоритм действий при развитии системных осложнений представлен в таблице 4 [209].

Таблица 4. Алгоритм действий при развитии системных осложнений терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ**.

• Рекомендуется пациентам с НМИРМП групп промежуточного и высокого риска с противопоказаниями или отказом от адъювантной внутрипузырной терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ** после ТУР мочевого пузыря назначение индукционной адъювантной внутрипузырной ХТ одним из препаратов: 

  o #Гемцитабин** 2000 мг в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида** [501, 502];

  o Доксорубицин** 30–40 мг в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида** [216];

  o Митомицин 40 мг в 50 мл раствора 0,9 % раствора натрия хлорида** [340].

Время экспозиции для всех препаратов – 1 час; проводится 6 еженедельных циклов (Приложение А3.2.1) [212, 213, 214, 215, 216, 217, 240].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: в нескольких РКИ и метаанализах продемонстрировано, что индукционная внутрипузырная ХТ снижает риск местных рецидивов НМИРМП по сравнению с наблюдением после ТУР мочевого пузыря. Поддерживающая внутрипузырная ХТ не имеет доказанной эффективности и не рекомендована к использованию. Проведение более 2 курсов индукционной ХТ нецелесообразно [211, 212, 213, 214, 215, 216].

При отсутствии противопоказаний или отказа от БЦЖ-терапии предпочтение должно отдаваться БЦЖ-терапии, обеспечивающей клинические преимущества по сравнению с ХТ [202, 204, 217, 218].

3.1.3 Радикальная цистэктомия

Клиническим преимуществом РЦЭ при НМИРМП являются высокие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости, достигающей 80 %. Недостатки метода включают операционные осложнения, утрату органа и связанное с этим ухудшение качества жизни [137, 138, 139, 140, 143, 144, 145, 146].

При НМИРМП выделяют раннюю радикальную цистэктомию (РЦЭ), выполняемую сразу после установления диагноза, и отсроченную РЦЭ, которая производится при наличии признаков неэффективности ТУР мочевого пузыря с адъювантной терапией. Систематический обзор литературы, основанный на 9-ти ретроспективных и 1-м проспективном нерандомизированном КИ показал преимущества ранней РЦЭ в отношении снижения частоты категории pN+ и увеличения СВ [341].

• Рекомендуется выполнение ранней РЦЭ пациентам с НМИРМП группы высочайшего риска [341].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: при отказе пациента от ранней РЦЭ пациентам группы высочайшего риска показана ТУР мочевого пузыря и адъювантная БЦЖ-терапия в течение 36 мес. [127, 128].

3.1.4 Тактика ведения пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря и любыми признаками неэффективности БЦЖ-терапии кроме опухолевой прогрессии

В данном разделе приведены рекомендации по лечению пациентов с любыми признаками неэффективности БЦЖ, кроме развития опухолевой прогрессии (рефрактерность, рецидив, отсутствие ответа и непереносимость БЦЖ-терапии). Лечение пациентов с опухолевой прогрессией в МИРМП и/или диссеминацией опухолевого процесса проводится согласно рекомендациям, приведенным в разделах 3.2 и 3.3.

Методом выбора для лечения НМИРМП у пациентов с признаками неэффективности БЦЖ-терапии является РЦЭ [127, 128, 341]. Альтернатива РЦЭ – продолжение БЦЖ-терапии при БЦЖ-рефрактерной CIS [127, 128], системная иммунотерапия пембролизумабом [320, 344, 345], внутрипузырная моно- и полихимиотерапия. В некоторых исследованиях продемонстрирована многообещающая эффективность фотодинамической терапии с фотосенсибилизурующим средством (аминолевулиновая кислота) [271], дистанционной лучевой терапии и тримодальной терапии (ТУР мочевого пузыря с последующей химиолучевой терапией) [346].

• Рекомендуется выполнение отсроченной РЦЭ пациентам с НМИРМП с признаками неэффективности адъювантной БЦЖ-терапии после ТУР мочевого пузыря. РЦЭ является методом выбора в лечении данной категории пациентов [127, 341, 342].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: отсрочка выполнения РЦЭ может привести к снижению показателей выживаемости [143, 144, 145, 146, 341, 342].

• Рекомендуется пациентам с персистирующей CIS после завершения индукционного курса адъювантной терапии вакциной для лечения рака мочевого пузыря БЦЖ**, имеющим противопоказания к РЦЭ или отказавшимся от нее, продолжение адъювантной БЦЖ-терапии до 6 месяцев, начиная от старта внутрипузырных инстилляций [343].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: проведение поддерживающей БЦЖ-терапии позволяет добиться полного ответа у 50 % пациентов с CIS, персистирующей к 3-му месяцу адъювантного лечения [343].

• Рекомендуется проведение иммунотерапии пембролизумабом** 200 мг 1 раз в 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель в/в капельно в течение 24 месяцев или до прогрессирования пациентам с неэффективностью БЦЖ при CIS мочевого пузыря с или без папиллярных опухолей мочевого пузыря, имеющим противопоказания или отказавшимся от РЦЭ [320, 336, 344].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется проведение иммунотерапии #пембролизумабом** 200 мг 1 раз в 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель в/в капельно в течение 24 месяцев или до прогрессирования пациентам с неэффективностью БЦЖ при папиллярных опухолях мочевого пузыря Ta-T1HG без CIS, имеющим противопоказания или отказавшимся от РЦЭ [320, 336, 344].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при медиане наблюдения 36,4 месяца пембролизумаб** при БЦЖ-резистентной CIS с или без папиллярной опухоли обеспечивает частота ПО 39 % при медиане его длительности 16,2 месяца [320]. При БЦЖ-рефрактерной уротелиальной папиллярной карциноме Ta-T1HG пембролизумаб** обеспечивает медиану выживаемости без уротелиального рака HG 7,7 месяца, без любого уротелиального рака – 6,0 месяцев, без увеличения градации, стадии или смерти – 44,5 месяца, без инвазии – 46,2 месяца, 1-летнюю общую выживаемость (ОВ) - 96,2 % [344]. Профиль безопасности иммунотерапии удовлетворительный, частота тяжелых нежелательных явлений – 13-14 % [320, 344].

• Рекомендуется пациентам с НМИРМП и признаками неэффективности БЦЖ, имеющим противопоказания к РЦЭ и иммунотерапии пембролизумабом или отказавшимся от них, проведение внутрипузырной полихимиотерапии по схеме:

  o #гемцитабин** 1000 мг в 50 мл физиологического раствора, вводить внутрипузырно, время экспозиции – 90 мин., опорожнить мочевой пузырь;

  o #доцетаксел** 40 мг в 50 мл физиологического раствора, вводить внутрипузырно тотчас после эвакуации р-ра гемцитабина, время экспозиции – 90 мин. 

Инстилляции выполнять еженедельно, в течение 6 недель, далее - ежемесячно в течение 2 лет [347, 348].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при использовании внутрипузырной полихимиотерапии #гемцитабином** и #доцетакселом** у пациентов с НМИРМП и признаками неэффективности БЦЖ при медиане наблюдения 9 месяцев рецидив зарегистрирован в 27 % случаев, РЦЭ потребовалась в 6,7 % наблюдений. Однолетняя выживаемость без уротелиальной карциномы составила 73 %, 1-летняя выживаемость без уротелиальной карциномы HG - 79 %, 1-летняя выживаемость без опухолевой прогрессии - 95 %. Частота нежелательных явлений (НЯ) - 45 %, включая НЯ 3-4 степеней тяжести в 8,7 % случаев [348].

3.2 Лечение операбельного мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря T2-T4aN0-1M0

Стандартный подход к лечению МИРМП T2-T4aN0-1M0 — РЦЭ с периоперационной системной противоопухолевой терапией [358]. В качестве периоперационной терапии доказана эффективность таких подходов, как неоадъювантная иммунохимиотерапия (ИХТ) с адъювантной иммунотерапией [350], неоадъювантная цисплатин-содержащая ХТ [354, 355] с или без адъювантной иммунотерапии (ИТ) [302], адъювантная цисплатин-содержащая ХТ [357].

Периоперационная ИХТ (неоадъювантная терапия в режиме дурвалумаб** + GC (гемцитабин** с цисплатином**) c последующей РЦЭ и адъювантная монотерапия дурвалумабом**) увеличивает ОВ по сравнению с неоадъювантной ХТ в режиме GC у пациентов МИРМП [350].

Неоадъювантная ХТ в режиме ddMVAC (метотрексат**, винбластин**, доксорубицин**, #цисплатин** с уплотненной дозой и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором) обеспечивает преимущество ОВ по сравнению с неоадъювантной ХТ в режиме GC, но связана с большей частотой тяжелых НЯ [354]. Режимы, основанные на карбоплатине**, не увеличивают ОВ, но связаны с развитием НЯ [355].

Адъювантная ИТ ниволумабом** обеспечивала преимущество выживаемости по сравнению с наблюдением после РЦЭ у пациентов с высоким риском рецидива, при этом наибольший клинический выигрыш получали пациенты с гиперэкспрессией PD-L1 [302].

Адъювантная полихимиотерапия, основанная на цисплатине**, обеспечивает небольшое увеличение ОВ по сравнению с наблюдением за пациентами, подвергнутыми РЦЭ без неоадъювантной ХТ [357]. Сравнения адъювантной ИТ и ХТ с РКИ не проводилось.

Выбор метода периоперационной терапии определяется распространенностью опухолевого процесса, наличием противопоказаний к цисплатину** и ИТ, а также предпочтениями врача и пациента.

Альтернативой РЦЭ с периоперационной терапией у тщательно отобранных пациентов с cолитарными небольшими опухолями подвижной стенки мочевого пузыря T2N0M0 является тримодальная терапия, обеспечивающая сопоставимые онкологические результаты [318].

Альтернативным методом лечения МИРМП у пациентов с множественными, массивными опухолями T2N0M0, а также уротелиальной карциномой T3a-T4aN0-N1M0 является ЛТ с или без радиомодифицирующей ХТ. ЛТ у данной категории пациентов уступает РЦЭ в отношении ОВ [33].

У пациентов с противопоказаниями или отказом от радикального локального лечения используется самостоятельная системная противоопухолевая терапия согласно рекомендациям, приведенным в разделе 3.3.

Алгоритмы лечения пациентов с резектабельным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря T2-4aN0-N1M0 представлены на рис.2 и рис.3 Приложения Б1.

3.2.1 РЦЭ с периоперационной терапией

3.2.1.1 Периоперационная терапия

• C целью определения тактики лечения пациентов с МИРМП Т2-T4aN0-N1M0, являющихся кандидатами для РЦЭ, рекомендуется проведение оценки состояния для выявления противопоказаний к ХТ, основанной на цисплатине**, по следующим критериям:

o статус ECOG > 1;

o скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤ 60 мл/мин./1,73 м² по формуле CDK-EP;

o снижение слуха ≥ 2 степени;

o периферическая нейропатия ≥ 2 степени;

o сердечная недостаточность класса III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [351].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: по мнению консенсуса экспертов по лечению рака мочевого пузыря, противопоказанием к назначению цисплатина** является наличие не менее одного из следующих критериев: соматический статус ECOG > 1; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤ 60 мл/мин./1,73 м²; снижение слуха ≥ 2 степени; периферическая нейропатия ≥ 2 степени или сердечная недостаточность класса III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [351]. Около 50 % больных уротелиальным раком имеет противопоказания к назначению ХТ на основе цисплатина** [352]. Наиболее частой причиной ограничений использования цисплатина** у данной категории больных является снижение почечной функции. Основными причинами этому служат нарушение оттока мочи из верхних мочевыводящих путей и мочевая инфекция, приводящие к развитию и прогрессированию хронической болезни почек (ХБП). Для оценки соответствия пациента критериям назначения цисплатина** необходимо рассчитать СКФ с использованием уравнения оценки СКФ у пациентов с хронической болезнью почек [353].

• Рекомендуется проведение периоперационной ИХТ пациентам с МИРМП Т2-T4aN0-N1M0, являющимся кандидатами для РЦЭ и имеющим скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 40 мл/мин./1,73 м², в режиме:

  o неоадъювантной терапии цисплатином** (70 мг/м² в/в 1-й день), гемцитабином** (1000 мг/м² в/в 1, 8-й дни), дурвалумабом** (1500 мг в/в  1-й день) каждые 3 недели, 4 курса;

  o с последующим выполнением РЦЭ;

  o и продолжением адъювантной терапии дурвалумабом** 1500 мг в/в каждые 4 недели, 8 курсов [350].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов с МИРМП T2-T4aN0-N1M0 и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 40 мл/мин./1,73 м² РЦЭ с периоперационной терапией дурвалумабом** и 4-мя циклами GC на этапе неоадъювантного лечения по сравнению с РЦЭ и неоадъювантной терапией GC обеспечивает значимое увеличение бессобытийной выживаемости, БСВ (отношение рисков (ОР) 0,68; 95 % доверительный интервал (ДИ):0,56–0,82; р < 0,001) и ОВ (ОР 0,75; 95 % ДИ: 0,59–0,93; р = 0,01). Профиль безопасности периоперационной иммунохимиотерапии приемлемый: частота связанных с лечением НЯ 3-4 степени тяжести - 40,6 %; связанных с лечением фатальных НЯ - 0,6 %. Частота выполнения РЦЭ после неоадъювантной иммунохимиотерапии - 88,0 % [350].

3.2.1.2 Неоадъювантная терапия ­

• С целью увеличения ОВ рекомендуется проведение неоадъювантной полихимиотерапии, основанной на цисплатине** пациентам с МИРМП Т2-Т4aN0-N1M0, являющимся кандидатами для РЦЭ и не имеющим противопоказания к назначению цисплатина**, в одном из следующих режимов [228, 355]:

  • Режим предпочтения - ddMVAC

  метотрексат** – 30 мг/м² в/в 1-й день;

  винбластин** – 3 мг/м² в/в 2-й день;

  доксорубицин** – 30 мг/м² в/в 2-й день; 

  #цисплатин** – 70 мг/м² 2-й день;

  гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ, колониестимулирующие факторы).

  Цикл каждые 14 дней, 6 циклов [226, 238, 293, 354].

  • Альтернативные режимы

  GC

  гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни; 

  цисплатин** – 70 мг/м² в/в 1-й день.

  Цикл каждый 21 день, 3-4 цикла [223, 354, 366].

  GC с разделенной дозой цисплатина** (Split GC)

  гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни; 

  цисплатин** – 35 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни.

  Цикл каждый 21 день [366, 369].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: неоадъювантная ХТ, основанная на цисплатине**, значимо снижает риск смерти на 13 % (ОР 0,87; 95 % ДИ: 0,78–0,96; p = 0,006) и обеспечивает абсолютное увеличение ОВ на 6,5 %. Смертность от комбинированной ХТ составляет 1,1 %. Монохимиотерапия и ХТ, основанная на карбоплатине**, не улучшает результаты лечения [355]. У пациентов МИРМП сТ2N0M0 неоадъювантная ХТ не приводит к значимому увеличению ОВ (ОР 0,83; 95 % ДИ: 0,69–1,01; p = 0,06) [356]. Высокая частота дискордантности категорий cT и pT не позволяют отказаться от неоадъювантной ХТ у данной категории пациентов, но при сомнениях в выборе тактики лечения эта информация может послужить доводом в пользу отказа от ХТ до РЦЭ у отдельных больных. ddMVAC продемонстрировал преимущество по сравнению с режимом GC в отношении ОВ (66 % vs. 57 %, ОР 0,71 (95 % ДИ: 0,52–0,97)) и времени до смерти от МИРМП (24 % vs. 38 %, ОР 0,55 (95 % ДИ: 0,39–0,78)) при приемлемом ухудшении профиля безопасности ХТ  [354]. Ранее применявшиеся режимы неоадъювантной ХТ MCV и MVAC в настоящее время не используются [233, 238, 339].

• Пациентам с МИРМП T2–4aN0-1M0, являющимся кандидатами для РЦЭ, не рекомендовано проведение неоадъювантной ЛТ [265, 266, 267, 268, 269, 270].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в ограниченном числе исследований и их метаанализе продемонстрировано, что предоперационная ЛТ позволяет уменьшить размеры опухоли мочевого пузыря, снизить риск местного рецидива, но не оказывает влияние на ОВ [265, 266, 267, 268, 269, 270].

3.2.1.3 Адъювантная терапия

Пациенты с МИРМП pT > T1 и/или pN > N0 имеют высокий риск рецидива и смерти от рака мочевого пузыря после РЦЭ. Для снижения риска прогрессирования заболевания проводится адъювантная терапия. С учетом результатов РКИ адъювантная ИТ предпочтительная у пациентов с экспрессией PD-L1 в опухоли ≥ 1 %, а также при наличии противопоказаний к адъювантной ХТ, включая ранее проведенную неоадъювантную ХТ и противопоказания к цисплатину**. Адъювантная ХТ предпочтительна у пациентов, ранее не получавших неоадъювантную ХТ, с экспрессией PD-L1 в опухоли < 1 % [228, 229, 230, 231, 302, 303, 357].

• Рекомендуется проведение адъювантной терапии ниволумабом** в дозе 240 мг 1 раз в 2 недели внутривенно в течение 1 года пациентам, подвергнутым РЦЭ, с МИРМП рТ2–4 и/или N1-3, при экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками ≥ 1 %, независимо от проведения неоадъювантной ХТ. Адъювантную терапию следует проводить в течение 90 дней после РЦЭ [302, 303, 304].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: по данным рандомизированного исследования III фазы CheckMate 274 (включившем 709 радикально оперированных больных уротелиальным раком группы высокого риска прогрессирования (T2-4 и/или N+)) адъювантная иммунотерапия ниволумабом** достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость, выживаемость без рецидива за пределами мочевыводящих путей, а также выживаемость без прогрессирования независимо от проведения неоадъювантной химиотерапии. статуса Наибольший выигрыш получали пациенты с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками ≥ 1 %. Адъювантная иммунотерапия ассоциирована с благоприятным профилем безопасности и не ухудшает качество жизни пациентов [302].

• Рекомендуется проведение адъювантной полихимиотерапии, основанной на цисплатине**, пациентам, подвергнутым РЦЭ, с МИРМП рТ3–4 и/или N1-3, не получавших неоадъювантную ХТ и способных перенести не менее 3 циклов ХТ. Адъювантную ХТ следует проводить в течение 90 дней после РЦЭ с использованием режимов GC, описанных в разделе 3.2.1.1.3. Проводится 3-4 курса ХТ [357].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов, не получавших неоадъювантную ХТ, проведение адъювантной ХТ, основанной на цисплатине, снижает риск смерти на 18 % (ОР 0,82; 95 % ДИ: 0,70–0,96, p =  0,02) с абсолютным приростом 5-летней ОВ на 6 %, а также увеличивает БРВ (ОР 0,71; 95 % ДИ:0,60–0,83;  p < 0,001), снижает риск локорегионарного рецидива (ОР 0,68; 95 % ДИ:0,55–0,85; p < 0,001) и метастазов (ОР 0,79; 95 % ДИ:0,65–0,95; p = 0,01) по сравнению с наблюдением [357].

• Пациентам с МИРМП pT2–4bN0-3M0R0, подвергнутым РЦЭ, не рекомендовано проведение адъювантной ЛТ [270].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: КИ, однозначно доказывающих преимущество адъювантной ЛТ после РЦЭ, нет.

• Тщательно отобранным пациентам неметастатическим МИРМП pT2–4bN0-3M0R1 с резидуальной опухолью после попытки выполнения РЦЭ рекомендовано проведение послеоперационной ЛТ с радиомодифицирующей ХТ [269, 270].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в некоторых исследованиях послеоперационная ЛТ увеличивала частоту локорегионарного контроля без улучшения показателя безметастатической, СВ и ОВ у пациентов МИРМП с pT3-4, pN+, R1 [54, 268, 269, 270].

ЛТ проводится в режиме классического фракционирования на область ложа удаленной опухоли в РОД 2 Гр до СД 50 Гр, затем локально на остаточную опухоль в РОД 2 Гр до СД 10-16 Гр (СОД за оба этапа составляет 60-66 Гр). При наличии метастатического поражения регионарных лимфатичсеких узлов на первом этапе в объем облучения включаются регионарные лимфатические узлы таза с РОД 2 Гр до СОД 50 Гр, затем - определяемые по данным КТ метастатические лимфатические узлы с РОД 2 Гр до СОД 10-16 Гр (СОД за оба этапа составляет 60-66 Гр).

В связи с изменением топографо-анатомических соотношений после удаления МП отмечают увеличение постлучевых осложнений, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта [54, 268, 269, 270].

3.2.1.4 Радикальная цистэктомия

• С целью излечения от МИРМП рекомендовано выполнение РЦЭ:

  • пациентам c МИРМП T2–4aN0-1M0, завершившим неоадъювантную терапию и не имеющим прогрессирования в виде продолженного роста первичной опухоли, не позволяющего выполнить радикальное вмешательство, и/или появления метастазов;

  • пациентам c МИРМП T2–4aN0-1M0 с противопоказаниями или отказом от неоадъювантной терапии [141, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 359].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: 5-летняя ОВ пациентов с МИРМП, подвергнутых РЦЭ, достигает 50 %, зависит от стадии заболевания и составляет при рТ2 – 63-70 %; рТ3a – 47-53 %; рТ3b – 31-33 %; рТ4 – 19-28 %; N1-3 – 11-30 % [152]. Продемонстрировано преимущество РЦЭ по сравнению с органосохраняющим лечением в отношении 5-летней ОВ (ОР 1,30; 95 % ДИ: 1,06–1,59;  P = 0,01) [358].

• С целью увеличения ОВ рекомендовано выполнение РЦЭ пациентам c МИРМП T2–4aN0-1M0 и противопоказаниями или отказом от неоадъювантной терапии в течение 90 дней после установки диагноза [150, 151, 152].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: увеличение периода ожидания РЦЭ до 3 месяцев и более приводит к значимому снижению ОВ оперированных пациентов [359, 360]. Данных, свидетельствующих о негативном влиянии ожидания РЦЭ в процессе неоадъювантного лечения и после него на ОВ, нет [145].

• Для достижения оптимальных результатов лечения рекомендовано выполнение РЦЭ в стандартном объеме, включающем удаление мочевого пузыря единым блоком с простатой и семенными пузырьками у мужчин или маткой с придатками и передней стенкой влагалища у женщин. Тазовая лимфодиссекция является обязательным этапом радикальной цистэктомии. Допустимы варианты технического выполнения РЦЭ у отобранных пациентов [143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 358].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в данном комментарии отражены допустимые варианты технического выполнения РЦЭ.

1) Хирургический доступ

Лапароскопические и лапароскопические робот-ассистированные РЦЭ технически выполнимы. Периоперационные преимущества, предоставляемые эндоскопическим доступом по сравнению с лапаротомным, включают снижение объема кровопотери, уменьшение показаний к гемотрансфузии, снижение частоты осложнений и сокращение сроков госпитализации [173, 174, 175, 176]. В ретроспективном КИ, сравнивавшем открытую РЦЭ, лапароскопическую РЦЭ и робот-ассистированную РЦЭ (n 607) не выявлено различий ОВ (p = 0,216 и p = 0,961) и безрецидивной выживаемости (БРВ) (p = 0,826 и p = 0,462) между группами [361]. Однако доказательная база, свидетельствующая об онкологической безопасносности выполнения эндоскопической РЦЭ, особенно, у пациентов с опухолью, выходящей за пределы мочевого пузыря и имеющих метастазы в лимфоузлах, отсутствует.

2) Тазовая лимфаденэктомия

Стандартный объем тазовой лимфаденэктомии (ТЛАЭ) включает запирательные, внутренние и наружные подвздошные лимфоузлы с обеих сторон. В РКИ LEA AUO AB 25/02 (n 401) проводилось сравнение стандартной ТЛАЭ и расширенной ТЛАЭ до уровня устья нижней брыжеечной артерии. Первичной конечной точкой исследования являлась БРВ, ко вторичным точкам относились ОВ и специфическая выживаемость (СВ). При медиане наблюдения 58 месяцев расширенная ТЛАЭ не продемонстрировала превосходства над стандартной ТЛАЭ по БРВ (5-летняя БРВ: 68 % против 60 %; ОР 0,80; 95 % ДИ: 0,56-1,14; p = 0,2) и ОВ (5-летняя ОВ: 57 % против 51 %; ОР 0,84; 95 % ДИ: 0,64-1,12; p = 0,2), однако значимо увеличивала СВ (5-летняя СВ: 76 % против 65 %; ОР 0,65; 95 % ДИ: 0,43-0,96; p = 0,031), что имеет клиническое значение [362]. Таким образом, формально негативное РКИ не дает однозначного подтверждения необходимости ограничить объем ТЛАЭ во всех случаях. Объем ТЛАЭ остается на усмотрение хирурга, и не может быть меньше стандартного.

3) Сохранение функционально значимых зон

Существуют технические возможности улучшить качество жизни отобранных пациентов путем сохранения функционально-значимых зон на резекционном этапе. Разработаны методики сохранных РЦЭ у мужчин: а) органосохраняющей РЦЭ (сохранение простаты, семенных пузырьков, семявыносящих протоков, сосудисто-нервных пучков); б) капсуло-сохраняющая РЦЭ (сохранение капсулы простаты, семенных пузырьков, семявыносящих протоков, сосудисто-нервных пучков); в) РЦЭ с сохранением семенных пузырьков, семявыносящих протоков, сосудисто-нервных пучков; г) нерво-сберегающая РЦЭ (сохранение сосудисто-нервных пучков). Разработаны методики сохранных РЦЭ у женщин: а) полная генитосохранная РЦЭ; б) РЦЭ с сохранением влагалища; в) нерво-сберегающая РЦЭ.

По данным метаанализа 19 КИ (1886 мужчин и 305 женщин), сохранение функционально-значимых зон на резекционном этапе улучшает функциональные результаты, включая дневное, ночное удержание мочи и эректильную функцию у мужчин [363].

Сохранение функционально-значимых зон на резекционном этапе не повышает риск местного рецидива и метастазов [363]. Для достижения оптимальных онкологических результатов необходима адекватная селекция больных, не имеющих опухолевого поражения в непосредственной близости от сохраняемых анатомических структур. Четкие критерии селекции пациентов не разработаны, что требует с большой осторожностью подходить к выбору сохранных методик РЦЭ.

4) Удаление уретры

Показания к уретрэктомии окончательно не определены. В настоящее время удаление мочеиспускательного канала считается необходимым при поражении шейки мочевого пузыря у женщин и простатического отдела уретры у мужчин.

• С целью обеспечения оптимального баланса безопасности, функциональных результатов и качества жизни рекомендован индивидуальный выбор метода деривации мочи после РЦЭ [143, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 292, 358].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: разработан ряд методов отведения мочи после радикальной цистэктомии, включая уретероутанеостомию, илеальный кондуит, отведение мочи в ректосигмоидный отдел толстой кишки, а также формирование удерживающих резервуаров, открывающихся на кожу сухой стомой, и ортотопических артифициальных мочевых пузырей. Для создания резервуаров используются детубуляризованные отделы желудочно—кишечного тракта (желудок, сегмент подвздошной кишки, илеоцекальный отдел кишечника, ободочная кишка). Терминальный отдел подвздошной кишки и ободочная кишка являются оптимальным пластическим материалом, подходящим для отведения мочи.

1) Уретерокутанеостомия

Преимущества: низкая травматичность, малая продолжительность, возможность выполнения не зависит от объема резекции тканей.

Недостатки: высокая частота поздних послеоперационных осложнений, связанных с риском стеноза стом, персистенцией мочевой инфекции, развития тяжелой хронической болезни почек; необходимость использования мочеприемников.

Категория пациентов: пациенты с высоким риском периоперационной смерти (оперированные в расширенном объеме, по экстренным показаниям в связи с кровотечением, с тяжелым коморбидным фоном и т.п.) [179, 180].

2) Гетеротопический кондуит с формированием влажной стомы

Преимущества: малая протяженность резецируемого сегмента кишки, малая продолжительность, возможность выполнения не зависит от объема резекции тканей.

Недостатки: высокая частота поздних послеоперационных осложнений, связанных с риском стеноза стомы, анастомозов мочеточников с изолированным сегментом желудочно-кишечного тракта, персистенцией мочевой инфекции; необходимость использования мочеприемников.

Категория пациентов: все пациенты, включая больных старческого возраста, с нарушениями мелкой моторики, без мотивации, с почечной и печеночной дисфункцией [181, 182, 183, 184].

3) Гетеротопический илеокондуит с формированием сухой стомы, требующей аутокатетеризации

Преимущества: малая протяженность резецируемого сегмента кишки, возможность выполнения не зависит от объема резекции тканей.

Недостатки: увеличение продолжительности пластического этапа операции, необходимость самокатетризации, риск стеноза стомы, анастомозов мочеточников с изолированным сегментом желудочно-кишечного тракта, персистенцией мочевой инфекции; риск дилатации стомы и недержания мочи с необходимостью использования мочеприемников.

Категория пациентов: невозможность ортотопической пластики (опухоль, стриктура уретры), удовлетворительная почечная (CКФ > 35-40 мл/мин./1,73 м²) и печеночная функция, сохранная мелкая моторика верхних конечностей, ментальная функция и мотивация, позволяющие выполнять аутокатетеризацию резервуара [188, 189].

4) Отведение мочи в непрерывный кишечник

Преимущества: контролируемое выделение мочи, возможность выполнения не зависит от объема резекции тканей.

Недостатки: риск стеноза анастомозов мочеточников с сегментом желудочно-кишечного тракта, крайне высокий риск персистенции мочевой инфекции, развития тяжелой хронической болезни почек, риск недержания содержимого резервуара с необходимостью использования прокладок.

Категория пациентов: невозможность ортотопической пластики (опухоль, стриктура уретры), удовлетворительная почечная (CКФ > 35-40 мл/мин./1,73 м²) и печеночная функция, мотивация [188, 189, 190].

5) Ортотопический резервуар, удерживающий мочу

Преимущества: сохранение самостоятельного мочеиспускания, отсутствие стомы.

Недостатки: увеличение продолжительности пластического этапа операции, риск стеноза анастомозов мочеточников с изолированным сегментом желудочно-кишечного тракта, персистенцией мочевой инфекции; риск недержания мочи с необходимостью использования прокладок.

Категория пациентов: отсутствие опухоли уретры и шейки мочевого пузыря у женщин, удовлетворительная почечная (CКФ > 35-40 мл/мин./1,73 м²) и печеночная функция, мотивация [147, 190, 191, 192, 193, 194].

Метод деривации мочи не влияет на онкологические результаты РЦЭ. Систематический обзор 27 исследований (n 3754), использовавших опросники FACT и SF-36, не выявил разницы качества жизни (p = 0,31), различий ментального (p = 0,35) и социального здоровья (p = 0,81) при формировании удерживающих и неудерживающих резервуаров, продемонстрировал лучшее физическое самочувствие при формировании влажных стом (p = 0,002), при лучшем эмоциональном фоне и удовлетворенности видом тела при формировании удерживающих резервуаров [364].

• С целью снижения риска смерти и уменьшения продолжительности реконвалесценции рекомендовано выполнять РЦЭ в специализированных клинических центрах, тщательно мониторировать состояние пациентов, подвергнутых РЦЭ и проводить своевременную адекватную коррекцию развившихся осложнений [143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 177, 178, 292, 358].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: периоперационная смертность составляет 1,2–3,2 % через 30 дней и 2,3–8,0 % через 90 дней после радикальной цистэктомии [145, 146, 157, 191]. Ранние осложнения (в течение трех месяцев после операции) регистрируются у 58 % пациентов. Наиболее распространенные ранние осложнения - лимфорея (0-3 %), кишечная непроходимость (1-5 %), желудочно-кишечные кровотечения (1,5-2 %); поздние – эректильная дисфункция у мужчин (30-85 %), лимфоцеле (0,1-2,6 %) и грыжи передней брюшной стенки (1,5-5,0 %) случаев. Частота отсроченных осложнений зависит от метода отведения мочи [146]. Непосредственные результаты хирургического лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря лучше в стационарах, выполняющих не менее 10 радикальных цистэктомий в год [365].

• Рекомендовано пациентам c МИРМП T2–4aN0-1M0, завершившим неоадъювантную терапию, не имеющим прогрессирования опухолевого процесса, с появившимися противопоказаниями или отказом от РЦЭ проведение дистанционной ЛТ по радикальной программе с радиомодифицирующей ХТ [380, 381, 382, 383].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: в одном РКИ III фазы, КИ II фазы и некоторых ретроспективных исследованиях ЛТ после неоадъювантной ХТ у пациентов с МИРМП продемонстрировала удовлетворительную эффективность и приемлемый профиль безопасности [381, 382, 383]. Анализ базы данных SEER выявил преимущества ОВ пациентов с местно-распространенным МИРМП и метастазами в тазовых лимфоузлах, получавших ХТ с последующей консолидирующей ЛТ по сравнению с только ХТ [380].

• Рекомендовано пациентам c МИРМП T2–4aN0-1M0, завершившим неоадъювантную терапию и имеющим прогрессирование опухолевого процесса, проведение последующей системной лекарственной терапии [257].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: принципы системной лекарственной терапии приведены в разделе 3.3.

3.2.1.5 Тактика ведения пациентов с МИРМП и прогрессированием после РЦЭ с или без периоперационной терапии

• Рекомендовано пациентам с МИРМП и прогрессированием опухолевого процесса после РЦЭ с или без периоперационной терапии проведение системной лекарственной терапии [233, 238, 257].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: принципы системной лекарственной терапии приведены в разделе 3.3.

3.2.2 Лучевая терапия

Трехмодальная терапия

• С целью излечения и сохранения мочевого пузыря рекомендовано проведение трехмодальной терапии (ТМТ), включающей полную ТУР мочевого пузыря с последующим проведением лучевой терапии (ЛТ) по радикальной программе и радиомодифицирующей ХТ, тщательно отобранным пациентам с МИРМП, соответствующим следующим критериям:

  • Т2a–bN0M0 без CIS;

  •  солитарная опухоль подвижной стенки мочевого пузыря < 3 см;

  • отсутствие гидронефроза, обусловленного опухолью;

  • сохранные объем и функция мочевого пузыря до лечения;

  • отсутствие протяженной стриктуры уретры [31, 32, 33, 34, 195].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: при наблюдении в течение < 10 лет ТМТ обеспечивает ОВ, сопоставимую с РЦЭ, при наблюдении в течение ≥ 10 лет РЦЭ – значимо уступает РЦЭ (р < 0,0001) [34]. Адекватная селекция кандидатов для ТМТ в соответствии с перечисленными выше критериями - фактор благоприятного прогноза ОВ, СВ, БРВ и отсутствия показаний к спасительной РЦЭ [34, 195]. Сочетание ТУР с ЛТ направлено на достижение полного локального контроля, радиосенсибилизирующая ХТ - на усиление эффекта ЛТ и элиминацию микрометастазов [31, 32, 33, 34, 195]. Существуют 2 методики ТМТ: 1) непрерывная (максимальная ТУР мочевого пузыря с последующей ЛТ в полном объеме на фоне радиомодифицирующей ХТ; контрольная цистоскопия с биопсий мочевого пузыря выполняется после завершения всего курса лечения); 2) расщепленная (максимальная ТУР мочевого пузыря с последующей ЛТ до суммарной дозы 40 Гр на фоне радиомодифицирующей ХТ; контрольная цистоскопия с биопсий мочевого пузыря; консолидирующая ХЛТ до полного запланированного объема у пациентов с полным ответом (Т0) или почти полным ответом (Тis-Ta) на лечение). Допустимо использование обеих методик ТМТ, прямое сравнение которых не проводилось [197].

• С целью достижения оптимальных результатов на первом этапе ТМТ пациентам с МИРМП T2N0M0, соответствующим критериям селекции для ТМТ, рекомендовано выполнение полного удаления всей опухоли мочевого пузыря при ТУР [31, 32, 33, 34, 195].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: полная ТУР мочевого пузыря – фактор благоприятного прогноза полного ответа на ТМТ [31, 34, 194], а также ОВ и СВ [195].

• С целью улучшения профиля безопасности ТМТ пациентам с МИРМП T2N0M0, соответствующим критериям селекции для ТМТ, не рекомендовано проведение неоадъювантной ХТ [382].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: проведение 2 циклов НХТ в режиме MCV (метотрексат, цисплатин, винбластин) не улучшало результатов ЛТ при МИРМП [382].

• С целью достижения оптимальных результатов ТМТ пациентам с МИРМП T2N0M0, соответствующим критериям селекции для ТМТ, рекомендовано проведение дистанционной ЛТ в режиме классического фракционирования на область мочевого пузыря в разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр до СОД 60 Гр, на опухоль мочевого пузыря в РОД 2 Гр до СОД 64-66 Гр [36].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: проведение ЛТ в полной запланированной дозе по сравнению с незавершенным курсом ЛТ связано со значительным увеличением ОВ и СВ [36].

Использование современных технологий ЛТ под контролем визуализации (IGRT-Image Guide Radiation Therapy) и ЛТ с модуляцией интенсивности в статическим и ротационных вариантах (IMRT – Intensity Modulated Radiation Therapy/VMAT - Volume Modulated Arc Therapy) позволяет уменьшить частоту возникновения и степень тяжести лучевых осложнений [37].

Возможно проведение умеренного гипофракционирования ЛТ на область мочевого пузыря и/или опухоли мочевого пузыря с РД 2,75 Гр до СД 55 Гр [259, 264, 321].

Проведение профилактического облучения регионарных лимфатических узлов таза позволяет увеличить ОВ и СВ пациентов МИРМП T2-4aN0-1NM0, однако роль ЛТ на зоны регионарного метастазирования у кандидатов для ТМТ с РМП Т2N0M0 не изучена [38].

• С целью достижения оптимальных результатов ТМТ пациентам с МИРМП T2N0M0, соответствующим критериям селекции для ТМТ, рекомендовано проведение радиомодифицирующей ХТ в течение курса дистанционной ЛТ с использованием следующих режимов [39, 40, 41, 42, 43, 44, 314, 315, 316, 323]:

  · #цисплатин** 100 мг/м² в/в 1-й, 15-й, 29-й дни [314];

  · #цисплатин** 40 мг/м² в/в еженедельно 6 введений [315];

  · #гемцитабин** 27 мг/м² в/в 1-й и 4-й дни каждой недели (интервал не менее 72 часов) [316];

  · #цисплатин** 15 мг/м² в/в 1–3-й, 8–10-й и 15–17-й дни + фторурацил** 400 мг/м² в/в 1–3-й, 8–10-й и 15–17-й дни [323].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: у пациентов с МИРМП ХЛТ по сравнению с ЛТ обеспечивала преимущество выживаемости с локорегионарным контролем, выживаемости без инвазивного уротелиального рака и ОВ. В процессе лечения частота НЯ 3-4 степеней несколько выше у пациентов, получающих ХЛТ, по сравнению с ЛТ (36,0 % vs. 27,5 %, P = 0,07). В процессе наблюдения после завершения лечения частота тяжелых НЯ ХЛТ и ЛТ сопоставима (8,3 % vs. 15,7 %, P = 0,07) [39]. Продемонстрировано преимущество радиомодификации с включением цисплатина** по сравнению с другими режимами в отношении СВ и ОВ [36]. Гемцитабин** не уступает цисплатину** с фторурацилом** в отношении 3-летней частоты метастазирования при лучшем профиле безопасности гемцитабина** [44].

• Рекомендовано проводить оценку эффекта ТМТ у пациентов МИРМП с использованием исследования мочи для выявления клеток опухоли, цистоскопии, биопсии мочевого пузыря с гистологическим исследованием биоптата [30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: оценка эффекта ТМТ производится после завершения непрерывной ТМТ или после индукционной ЛТ до СОД 40 Гр с радиомодифицирующей ХТ при использовании расщепленного курса лечения.

Критериями полного ответа на ТМТ являются негативные результаты исследования мочи для выявления клеток опухоли, цистоскопии и отсутствие резидуальной опухоли при исследовании биоптата мочевого пузыря. Частота ПО завершенной ТМТ составляет ≈70 % [30-37, 42-44].

Пациенты с полным ответом на ТМТ являются кандидатами для динамического наблюдения, с неполным ответом – для спасительной РЦЭ. При почти полном ответе на индукционный курс ТМТ (Tis-Ta) проводится консолидационный курс лечения, после чего производится окончательная оценка эффекта [323].

Пятилетняя ОВ пациентов после ТМТ составляет 49-63 %.

Частота сохранения мочевого пузыря после ТМТ достигает 47-67 %. Микроцистис, требующий выполнения РЦЭ, развивается у 0–2 % пациентов [41, 42, 43, 44]. Нормальная функция мочевого пузыря, по данным уродинамических исследований после ТМТ – 75 % [46], удовлетворенность функцией мочевого пузыря после ТМТ – 79 % [346].

Поздняя мочеполовая токсичность 3 степени реализуется у 5,7 %, гастроинтестинальная токсичность 3 степени – у 5,7 %, сексуальная дисфункция – у 8-38 % пациентов [45, 346].

3.2.2.2 Химиолучевая терапия

• Рекомендуется проведение дистанционной ЛТ c радиомодифицирующей ХТ пациентам с МИРМП Т2-T4aN0-N1M0, имеющим противопоказания или отказавшимся от РЦЭ [260, 264, 315, 331].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: прямого сравнения ЛТ и РЦЭ при МИРМП не проводилось. При непрямом сравнении ЛТ уступает РЦЭ в отношении ОВ. Пятилетняя выживаемость пациентов с МИРМП, подвергнутых ЛТ, составляет 21-30 %, РЦЭ – 36-47 % [47, 48], относительный риск смерти от всех причин с использованием стандартных многофакторных корректировок находится в диапазоне 1,4–1,5 [49, 50].

• С целью достижения оптимальных результатов дистанционной ЛТ c радиомодифицирующей ХТ пациентам с МИРМП Т2-T4aN0-N1M0 рекомендовано проведение дистанционной ЛТ в режиме классического фракционирования:

  • на область мочевого пузыря в РОД 2 Гр до СОД 60 Гр;

  • на опухоль мочевого пузыря в РОД 2 Гр до СОД 64-66 Гр;

  • при отсутствии радиологически определяемых метастазов в регионарных лимфоузлах - на зоны регионарного метастазирования в РОД 2 Гр до СОД 44-50 Гр;

  • при наличии радиологически определяемых метастазов в регионарных лимфоузлах - на зоны регионарного метастазирования в РОД 2 Гр до СОД 44-50 Гр с дополнительной эскалацией дозы на метастатически пораженные лимфатические узлы до СД 60-66 Гр [36, 260, 264, 315, 331].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: проведение ЛТ в полной запланированной дозе по сравнению с незавершенным курсом ЛТ связано со значительным увеличением ОВ и СВ [36].

Использование современных технологий ЛТ под контролем визуализации (IGRT-Image Guide Radiation Therapy) и ЛТ с модуляцией интенсивности в статическом и ротационных вариантах (IMRT – Intensity Modulated Radiation Therapy/VMAT - Volume Modulated Arc Therapy) позволяет уменьшить частоту возникновения и степень тяжести лучевых осложнений [37].

Возможно проведение умеренного гипофракционирования ЛТ на область мочевого пузыря и/или опухоли мочевого пузыря с РД 2,75 Гр до СД 55 Гр [259, 264, 321].

Проведение профилактического облучения регионарных лимфатических узлов таза позволяет увеличить ОВ и СВ пациентов МИРМП T2-4aN0-1NM0, однако роль ЛТ на зоны регионарного метастазирования у кандидатов для ТМТ с РМП Т2N0M0 не изучена [38].

• С целью достижения оптимальных результатов химиолучевой терапии пациентам с МИРМП Т2-T4aN0-N1M0 рекомендовано проведение радиомодифицирующей ХТ в течение курса дистанционной ЛТ с использованием следующих режимов [39, 40, 41, 42, 43, 44, 315, 316, 323].

  • #цисплатин** 100 мг/м² в/в 1-й, 15-й, 29-й дни [314];

  • #цисплатин** 40 мг/м² в/в еженедельно 6 введений [315];

  • #гемцитабин** 27 мг/м² в/в 1-й и 4-й дни каждой недели (интервал не менее 72 часов) [316];

  • #цисплатин** 15 мг/м² в/в 1–3-й, 8–10-й и 15–17-й дни + фторурацил** 400 мг/м² в/в 1–3-й, 8–10-й и 15–17-й дни [323].

Режимы радиомодифицирующей ХТ приведены в Приложении А3.2.3.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: у пациентов с МИРМП ХЛТ по сравнению с ЛТ обеспечивала преимущество выживаемости с локорегионарным контролем, выживаемости без инвазивного уротелиального рака и ОВ. ХЛТ увеличивает частоту НЯ 3-4 степеней во время лечения (36,0 % vs. 27,5 %, P = 0,07), но не в процессе наблюдения за пролеченными пациентами (8,3 % vs. 15,7 %, P = 0,07) [39].

Алгоритм лечения пациентов с нерезектабельным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (T4b и/или N2-3 и M0) представлен на рис.4 Приложения Б1.

3.2.2.3 Тактика ведения пациентов с прогрессированием после лучевой терапии

• Рекомендовано пациентам с МИРМП с неполным эффектом или резектабельным рецидивом опухоли в мочевом пузыре или непереносимыми локальными НЯ после ЛТ по радикальной программе (персистирующая некупируемая гематурия, микроцистис) выполнение спасительной цистэктомии в соответствии с принципами, отраженными в рекомендациях раздела 3.2.1.2 [317, 358].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при медиане наблюдения 61,1 месяца у пациентов с МИРМП, подвергнутых ЛТ, частота неполного эффекта составляет 15,5 %, частота мышечно-инвазивных местных рецидивов - 28,7 %. При этом частота выполнения спасительной цистэктомии намного ниже (19,2 %). Спасительная цистэктомия – технически сложное вмешательство, связанное с высоким операционным риском. Частота осложнений спасительной цистэктомии достигает 67-72 %, 30-дневная смертность - 0–8,8 %. Объединенные показатели 5- и 10-летней БРВ после спасительной цистэктомии составляет 54,3 % и 45,6 %, соответственно [358].

• Рекомендовано пациентам с МИРМП с продолженным ростом или нерезектабельным рецидивом опухоли в мочевом пузыре и/или появлением метастазов после ЛТ по радикальной программе с или без радиомодифицирующей терапии проведение системной лекарственной терапии в соответствии с рекомендациями из раздела 3.3 [233, 238].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: принципы системной лекарственной терапии приведены в разделе 3.3.

3.3 Лечение неоперабельного местно-распространенного рака мочевого пузыря (T4bN0-3M0 и/или Ta-4bN2-N3M0) и диссеминированного рака мочевого пузыря

Стандартным подходом к лечению неоперабельного местно-распространенного рака мочевого пузыря (T4bN0-3M0 и/или Ta-4bN2-N3M0) и диссеминированного рака мочевого пузыря является назначение системной противоопухолевой лекарственной терапии.

Для самостоятельного лекарственного лечения уротелиального рака применяется ХТ, ИТ, ИХТ, терапия конъюгатами антитело-противоопухолевый препарат и таргетная терапия. Режимы лекарственной терапии, применяемые при раке мочевого пузыря, приведены в Приложении Б2.

Локальное лечение распространенного РМП не является стандартом, но может применяться у тщательно отобранных пациентов.

Алгоритм лечения распространенного рака мочевого пузыря представлен на рис.5 Приложения Б1.

3.3.1 Локальное лечение

• Рекомендовано пациентам c неоперабельным местно-распространенным МИРМП T4bN0-3M0 и/или T1-T4N2-N3M0 проведение индукционной системной противоопухолевой терапии¹ и консолидирующего локального хирургического² или лучевого лечения³ при достижении полного или почти полного ответа на индукционную терапию, создающего условия для эрадикации опухоли [51, 52, 53, 380].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: прямого сравнения системной лекарственной терапии и индукционной терапии с локальной консолидацией эффекта при неоперабельном МИРМП T4b и/или N2-N3 не проводилось. У пациентов МИРМП с метастазами в регионарных лимфоузлах ХЛТ (n 395) обеспечивает преимущество ОВ по сравнению с ХТ (n 1388) [380]. При МИРМП T2-4aN0-2M0 ХТ до ЛТ увеличивает СВ и ОВ [53]. У пациентов с МИРМП N1-3 ХТ с РЦЭ увеличивает ОВ по сравнению с ХТ [51]. Наилучшие результаты локальной консолидации эффекта достигаются у пациентов с неоперабельным МИРМП, достигших полного ответа на индукционную ХТ [52].

• Рекомендовано пациентам с метастатическим РМП T2–4aN0-3M1 и симптомами первичной опухоли, включая персистирующую гематурию и боль, некупируемые другими методами, проведение паллиативной дистанционной лучевой терапии на область мочевого пузыря [329, 330, 385].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: возможные режимы фракционирования гемостатической лучевой терапии: РОД 7 Гр до СОД 21 Гр; РОД 3,5 Гр до СОД 35 Гр; РОД 6 Гр до СОД 30 Гр; однофракционное облучение в еженедельной РОД 8 Гр или РОД 6 Гр до СОД 36 Гр [386].

• Рекомендуется локальное хирургическое или лучевое лечение солитарных метастазов тщательно отобранным больным РМП [55, 378, 384, 385].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: данных, подтверждающих роль метастазэктомии у пациентов с распространенным онкологическим процессом, нет. Тем не менее, в исследовании, включавшем больных РМП и верхних мочевых путей, продемонстрировано, что удаление метастатических очагов может быть безопасным и онкологически обоснованным у строго отобранных пациентов с предполагаемой большой продолжительностью жизни [378]. Аналогичные данные продемонстрированы в нескольких КИ при использовании ЛТ [55, 384, 385]. В отсутствие данных рандомизированных исследований целесообразность метастазэктомии должна оцениваться на индивидуальной основе.

• С целью улучшения качества жизни рекомендуется проведение паллиативной лучевой терапии пациентам с РМП для купирования или уменьшения интенсивности симптомов метастазов [322].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: режим фракционирования определяется конкретной клинической ситуацией. Допустима реализация режимов экстремального гипофракционирования, применяющихся при IG-IMRT (SBRT) и предусматривающих подведение РОД ≥ 7 Гр за несколько фракций, для достижения лучшего анальгезирующего эффекта [322]. Данный режим радиотерапии возможен только в специализированных центрах, обладающих соответствующим уровнем технического оснащения, подготовленным персоналом и клиническим опытом выполнения данной технологии.

3.3.2 Режимы системной противоопухолевой лекарственной терапии, применяемые при неоперабельном МИРМП и метастатическом РМП

• С целью увеличения выживаемости пациентов с неоперабельным МИРМП и метастатическим РМП рекомендовано проводить системную противоопухолевую лекарственную терапию с использованием следующих режимов:

Химиотерапия

· ddMVAC

метотрексат** – 30 мг/м² в/в 1-й день;

винбластин** – 3 мг/м² в/в 2-й день;

доксорубицин** – 30 мг/м² в/в 2-й день; 

#цисплатин** – 70 мг/м² 2-й день;

Г-КСФ

Цикл каждые 14 дней [293].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

· GC

гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни; 

цисплатин** – 70 мг/м² в/в 1-й день.

Цикл каждый 21 день [366].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

· GC с разделенной дозой цисплатина**

(Split GC)

гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни; 

цисплатин** – 35 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни.

Цикл каждый 21 день [366, 369].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

· GemCarbo

#гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й и 8-й дни;

карбоплатин** – AUC 4-5 1-й день.

Цикл каждый 21 день [224].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

· Винфлунин

– 320 мг/м² внутривенно в течение 20 минут, каждые 3 недели [241, 256, 257].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

· #Гемцитабин**

1000–1250 мг/м² в/в в 1, 8, 15-й дни; цикл 28 дней [257, 295, 325, 326, 327, 328, 335].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

· #Доцетаксел**

75–100 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день [257, 307, 333, 334].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

· #Паклитаксел**

80 мг/м² в 1, 8, 15-й дни; цикл 28 дней, или 175 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день [257, 306, 332].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Иммуноонкологические препараты (моноклональные антитела) и основанные на них комбинации

· Авелумаб**

– 800 мг в виде в/в инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели [301].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

· Атезолизумаб**

– 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, или 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели, или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели, или 1875 мг в виде п/к инъекции каждые 3 недели. Первую дозу атезолизумаба** необходимо вводить в течение 60 минут. При хорошей переносимости первой инфузии все последующие введения можно проводить в течение 30 минут [222, 288].   

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

· Ниволумаб**

– 3 мг/кг или 240 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, либо 480 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели. Первое введение должно быть осуществлено в течение 60 минут, при хорошей переносимости все последующие – на протяжении 30 минут [308].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

· Ниволумаб с гемцитабином и цисплатином**

ниволумаб** 360 мг, в/в, каждые 3 недели в течение 6 циклов, далее, после завершения химиотерапии, - 480 мг, в/в, каждые 4 недели, до 2 лет.

#гемцитабин** – 1000 мг/м² в/в 1-й, 8-й дни;

#цисплатин** – 70 мг/м² в/в 1-й день;

Циклы ХТ каждый 21 день, до 6 циклов [370, 376].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

· Пембролизумаб**

– 200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели, или 400 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 6 недель [289, 294, 336].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Конъюгаты

· Энфортумаб ведотин

– 1,25 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 мин, 1 раз в неделю в течение 3 недель; циклы – каждые 28 дней. Допускается редукция дозы при развитии индивидуально непереносимой токсичности 2 степени или отдельных нежелательных явлениях 3 степени тяжести, зарегистрированных во время предыдущих циклов конъюгатной терапии (1 уровень – 1 мг/кг, 2 уровень – 0,75 мг/кг, 3 уровень – 0,5 мг/кг) [372].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Таргетная терапия

· Эрдафитиниб

- 8 мг 1 раз в сутки, перорально с осмотром и контролем уровня фосфата в сыворотке крови через 14 дней; при концентрации фосфата < 9 мг/дл, отсутствии нежелательных явлений со стороны глаз и любых нежелательных явлений степени 2 и выше – эскалация дозы до 9 мг 1 раз в сутки перорально; при концентрации фосфата ≥ 9 мг/дл и/или нежелательных явлениях со стороны глаз и/или любых нежелательных явлений степени 2 и выше – приостановка терапии и возможная деэскалация дозы (1 уровень – до 6 мг/сут., 2 уровень – 5 мг/сут., 3 уровень – 4 мг/сут.) с назначением фосфат-связывающего препарата [373].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Режимы, рекомендованные для первой линии терапии, приведены в таблице 9 (Приложение А3.2.2), для второй и последующих линий терапии – в таблице 10 (Приложение А.3.2.4). 

3.3.3 Последовательность системной противоопухолевой лекарственной терапии при неоперабельном МИРМП и метастатическом РМП

Последовательность системной терапии представлена на рисунке 5 и в таблице 9 (Приложение А3.2.2),  таблице 10 (Приложение А3.2.4).

3.3.3.1 Первая линия лекарственной терапии

Выбор метода лекарственной терапии осуществляется на основании наличия противопоказаний к назначению цисплатина**, противопоказаний к назначению карбоплатина** и экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани.

Пациенты без противопоказаний к цисплатину** являются кандидатами для назначения полихимиотерапии, основанной на цисплатине** (ddMVAC, GC) [233, 238, 339] или ИХТ (ниволумаба** + 6 циклов GC) [376].

Пациентам с противопоказаниями к цисплатину**, не имеющим противопоказаний к карбоплатину**, назначается ХТ в режиме GemCarbo [240]. Не рекомендуется замена цисплатина** на карбоплатин** при отсутствии противопоказаний к цисплатину** [375]. Проводится 4 курса индукционной ХТ, основанной на препаратах платины. Проведение консолидирующих 5-6 курсов ХТ допускается у пациентов с нарастающим объективным ответом на лечение, не имеющих тяжелых НЯ, обусловленных терапией [374]. 

Пациентам, достигшим контроля над опухолью после 4 и более циклов ХТ, основанных на препаратах платины (полный, частичный ответ или стабилизация), необходимо назначение поддерживающей иммунотерапии авелумабом [301].

Пациентам с противопоказаниями к цисплатину**, но не имеющим противопоказаний к карбоплатину**, с гиперэкспрессией PD-L1 в опухоли в качестве альтернативы ХТ может назначаться ИТ (пембролизумаб**, атезолизумаб**) [243, 299].

Пациентам с противопоказаниями к препаратам платины в первой линии терапии может назначаться ИТ независимо от статуса экспрессии PD-L1 в опухоли (пембролизумаб**, атезолизумаб**) [243, 299] или монохимиотерапия (#гемцитабин**, #паклитаксел**, #доцетаксел**) [306, 307, 325, 326, 327, 328].

• C целью определения тактики лечения пациентов с распространенным РМП, являющихся кандидатами для системной противоопухолевой терапии, рекомендуется проведение оценки состояния для выявления противопоказаний к ХТ, основанной на цисплатине**, по следующим критериям:

  o статус ECOG > 1;

  o скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤ 60 мл/мин./1,73 м² по формуле CDK-EP;

  o снижение слуха ≥ 2 степени;

  o периферическая нейропатия ≥ 2 степени;

  o сердечная недостаточность класса III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [351].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: данные критерии выработаны консенсусом экспертов по лечению рака мочевого пузыря [351].

• C целью определения тактики лечения пациентов с распространенным РМП, являющихся кандидатами для системной противоопухолевой терапии, рекомендуется проведение оценки состояния для выявления противопоказаний к ХТ, основанной на карбоплатине**, по следующим критериям:

  o статус ECOG > 2;

  o СКФ < 30 мл/мин./1,73 м² по формуле CDK-EP;

  o статус ECOG 2 и СКФ < 60 мл/мин./1,73 м² по формуле CDK-EP [351].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: данные критерии выработаны консенсусом экспертов по лечению рака мочевого пузыря [351].

• Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, не имеющим противопоказаний к назначению цисплатина**, в первой линии терапии назначать полихимиотерапию в режимах ddMVAC или GC [233, 238].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у больных уротелиальным раком IV стадии, не получавших предшествующей терапии, режимы ХТ GC и M-VAC продемонстрировали сопоставимые частоту объективного ответа, время до прогрессирования и 18-месячную общую выживаемость. Наиболее значимыми видами токсичности являлись миелотоксичность, сепсис на фоне фебрильной нейтропении и мукозит. На фоне ХТ в режиме GC чаще отмечались тяжелая анемия и тромбоцитопения; на фоне терапии в режиме M-VAC - тяжелая, фебрильная нейтропения, а также тяжелые мукозиты [233].

Режим ddMVAC с поддерживающей терапией Г-КСФ по сравнению со стандартным MVAC увеличивал частоту объективного ответа, однако не приводил к значимому увеличению медианы общей выживаемости. У пациентов, получавших dd-MVAC c Г-КСФ, наблюдалась меньшая общая токсичность [238].

Применение ранее использовавшихся режимов MCV и MVAC [233, 238, 339] нецелесообразно.

• Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, не имеющим противопоказаний к назначению цисплатина**, в первой линии терапии назначать терапию ниволумабом** в дозе 360 мг внутривенно каждые 3 недели в сочетании с химиотерапией в режиме GC (до 6 циклов) с последующей монотерапией ниволумабом** в дозе 480 мг внутривенно, каждые 4 недели, до 2 лет или прогрессирования или непереносимой токсичности [370, 376].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: при медиане наблюдения 33,6 месяца у пациентов с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным уротелиальным раком комбинация ниволумаба** с GC  по сравнению с ХТ в режиме GC обеспечивала преимущество ОВ (медиана 21,7 vs. 18,9 месяца; ОР 0,78; 95 % ДИ: 0,63-0.96), выживаемости без прогресирования, ВБП (медиана 7,9 vs. 7,6 месяца; ОР 0,72; 95 % ДИ: 0,59-0,88), частоты объективного ответа, ЧОО (57,6 % vs. 43,1 %) и частоты ПО (21,7 % vs. 11,8 %), а также длительности достигнутого ПО (37,1 vs. 13,2 месяца). Частота НЯ ≥ 3 степени на фоне ИХТ составляет 61,8 % (против 51,7 % при использовании GC) [370, 376].

Интенсификация ХТ, основанной на цисплатине**, путем введения в схему лечения ниволумаба** целесообразна у пациентов со значительной распространенностью опухолевого процесса и осложненным течением опухолевого процесса, способных перенести ИХТ и нуждающихся в реализации максимально возможного ответа на первую линию терапии.

• Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина**, проведение химиотерапии в режиме GemCarbo [224].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов с распространенным РМП и с такими противопоказаниями к цисплатину**, как СКФ < 60 мл/мин./1,73 м² и/или соматический статус ECOG 2, сравнивались две схемы, содержащие карбоплатин** (метотрексат**, карбоплатин**, винбластин** (M-CAVI) и GemCarbo. Оба режима продемонстрировали противоопухолевую активность: ЧОО составила 42 % для GemCarbo и 30 % для M-CAVI. Частота тяжелых НЯ достигла 13,6 % и 23 % в группах исследования, соответственно [224]. На основании этих данных комбинация GemCarbo стала стандартом лечения этой группы пациентов.

• Рекомендуется пациентам неоперабельным местно-распространенным или диссеминированным уротелиальным раком мочевого пузыря, достигшим контроля над опухолью (полный, частичный ответ или стабилизация опухолевого процесса) после 4-6 циклов химиотерапии, основанной на препаратах платины, проведение поддерживающей терапии авелумабом** до прогрессирования или непереносимой токсичности [301].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов с распространенным уротелиальным раком и объективным ответом или стабилизацией опухолевого процесса после 4–6 циклов химиотерапии поддерживающая ИТ авелумабом** по сравнению с наилучшей поддерживающей терапии значимо увеличивала медиану ОВ с 14,3 до 21,4 месяца (ОР: 0,69; 95 % ДИ: 0,56–0,86; p < 0,001). На фоне и после поддерживающей ИТ НЯ ≥ 3 степени тяжести наблюдались у 47 % больных, иммуно-опосредованные НЯ отмечены в 29 % случаев, достигли ≥ 3 степени тяжести у 7 % больных и включали колит, пневмонит, сыпь, повышение уровня печеночных ферментов, гипергликемию, миозит и гипотиреоз [301].

• Рекомендуется в качестве альтернативы ХТ, основанной на карбоплатине** пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению цисплатина** и гиперэкспрессию PD-L1 в опухолевой ткани, проведение иммунотерапии:

  - при гиперэкспрессии PD-L1 ≥ 10 % - монотерапии пембролизумабом** (200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель) [299, 336];

  - при гиперэкспрессии PD-L1 ≥ 5 % – монотерапии атезолизумабом** (840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, или 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели, или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели, или 1875 мг в виде п/к инъекции каждые 3 недели) [222, 243, 305, 337].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: пембролизумаб** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у пациентов, имевших противопоказания к терапии цисплатином**, обеспечивал ЧОО 24 % (у пациентов с экспрессией PD-L1 по шкале СPS ≥ 10 % - 38 %). Медиана времени до ответа равнялась 2 месяца, при медиане наблюдения 5 месяцев 83 % ответов продолжались, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенными НЯ 3-4 степени тяжести, связанными с лечением, являлись слабость (2 %), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1 %) и снижение мышечной силы (1 %) [299].

Атезолизумаб** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у пациентов, имевших противопоказания к терапии цисплатином** обеспечивал ЧОО 23 % (у пациентов с экспрессией PD-L1 по шкале IC ≥ 5 % - 28 %. При медиане наблюдения 17,2 мес. медиана длительности ответа не достигнута. НЯ, связанные с лечением, наблюдались у 66 % (3-4 степени тяжести – у 16 %) больных [243].

• Рекомендуется пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению карбоплатина** проведение иммунотерапии независимо от гиперэкспрессии PD-L1 в опухолевой ткани:

  - монотерапии пембролизумабом** (200 мг в виде в/в инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели или 400 мг 1 раз в 6 недель) [299, 336];

  - монотерапии атезолизумабом** (840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 недели, или 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 недели, или 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 недели, или 1875 мг в виде п/к инъекции каждые 3 недели) [222, 243, 305].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: пембролизумаб** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у пациентов, имевших противопоказания к терапии цисплатином**, обеспечивал ЧОО 24 % (у пациентов с экспрессией PD-L1 по шкале СPS ≥ 10 % - 38 %). Медиана времени до ответа равнялась 2 месяца, при медиане наблюдения 5 месяцев 83 % ответов продолжались, медиана длительности ответа не достигнута. Наиболее распространенными НЯ 3-4 степени тяжести, связанными с лечением, являлись слабость (2 %), повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы (1 %) и снижение мышечной силы (1 %) [299].

Атезолизумаб** в первой линии терапии распространенного уротелиального рака у пациентов, имевших противопоказания к терапии цисплатином** обеспечивал ЧОО 23 % (у пациентов с экспрессией PD-L1 по шкале IC ≥ 5 % - 28 %. При медиане наблюдения 17,2 мес. медиана длительности ответа не достигнута. НЯ, связанные с лечением, наблюдались у 66 % (3-4 степени тяжести – у 16 %) больных [243].

• Рекомендовано в качестве альтернативы ИТ пациентам с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным РМП, имеющим противопоказания к назначению карбоплатина**, проведение монохимиотерапии препаратами других фармакологических групп (#доцетаксел**, #паклитаксел**, #гемцитабин**) [306, 307, 325, 326, 327, 328, 333, 334, 335].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: данные о возможностях лекарственного противоопухолевого лечения у данной группы пациентов ограничены отдельными однорукавными исследованиями, показавшими приемлемую эффективность и безопасность монотерапии таксанами [306, 307] и гемцитабином** [325, 326, 327, 328]. Имеющейся доказательной базы недостаточно для формирования клинических рекомендаций.

3.3.3.2 Вторая и последующие линии лекарственной терапии

Стандартом второй линии терапии у пациентов с распространенным РМП, прогрессирующим на фоне или после проведения ХТ, основанной на препаратах платины, является монотерапия пембролизумабом** [257].

Менее желательная альтернатива – ИТ ниволумабом** или атезолизумабом** [245, 300, 309, 310].

При противопоказаниях к ИТ допустимо использование монохимиотерапии (винфлунин, таксаны) и реиндукция ХТ, основанной на препаратах платины у отобранных пациентов [379].

Пациентам с прогрессированием после ИТ, может быть назначен #энфортумаб ведотин [372] и, при позитивном мутационном статусе гена FGFR3, - эрдафитиниб [373]. 

При опухолях, резистентных к ХТ, основанной на препаратах платины, и ИТ, показан энфортумаб ведотин [372]. Альтернативой является реиндукция ранее эффективной ХТ, основанной на препаратах платины [379].

• Рекомендуется в качестве режима предпочтения назначение монотерапии пембролизумабом** пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины [257].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов с неоперабельным местно-распространенным и диссеминированным уротелиальным раком, прогрессирующим на фоне или в течение 12 месяцев после завершения ХТ, основанной на цисплатине**, при медиане наблюдения 18,5 месяца пембролизумаб** по сравнению с традиционной ХТ (паклитаксел**, доцетаксел** или винфлунин) значимо увеличивал медиану ОВ с 7,4 до 10,3 месяца (ОР 0,70; 95 % ДИ:0,57-0,86; p = 0,0004), ЧОО (21,1 % и 11,0 %) и ПО (7,8 % и 2,9 %, соответственно). Медиана длительности ответа на фоне терапии пембролизумабом** не достигнута, на фоне ХТ  – 4,4 месяца. Наличие экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 10) не оказывало влияния на ЧОО и показатели выживаемости. Любые НЯ на фоне ИТ зарегистрированы у 61,3 % больных ( ≥ 3 степени тяжести - 16,5 %) [257].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии ниволумабом** пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины [245, 308].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: ниволумаб** в качестве монотерапии при диссеминированном уротелиальном у пациентов, получавших не менее 1 предшествующей линии лечения, включавшего препараты платины, обеспечивал ЧОО, которая составила 24,4 % и не зависела от уровня экспрессии PD-L1. Связанные с лечением НЯ 3-4 степени тяжести развились у 22 % пациентов; наиболее частыми из них были повышение сывороточной липазы (5 %) и амилазы (4 %) [308].

Ниволумаб** во второй линии терапии резистентного к препаратам платины уротелиального рака позволил добиться объективного ответа в 19,6 % случаев при медиане времени до лечебного эффекта 1,9 мес. ЧОО нарастала по мере увеличения уровня экспрессии PD-L1 и составила 28,4 % при положительном окрашивании ≥ 5 % клеток, и 16,1 % у пациентов с экспрессией PD-L1 < 5 %. Медиана ВБП составила 2 месяца (1,87 месяца - при экспрессии PD-L1 < 1 % и 3,6 месяца - ≥ 1 %). Медиана ОВ равнялась 8,74 месяца у всех больных (5,95 месяца – при экспрессии PD-L1 < 1 % и 11,3 месяца - при экспрессии PD-L1 ≥ 1 %). НЯ 3-4 степени тяжести, связанные с лечением, имели место в 18 % наблюдений [245].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии атезолизумабом** пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины или препаратах других фармакологических групп [309, 310, 311].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: терапия атезолизумабом** у пациентов с распространенным уротелиальным раком, ранее получавших препараты платины, обеспечивала ЧОО 16 %, которая достигла 28 % при PD-L1 IC2/3 [310].

У пациентов с диссеминированным уротелиальным раком, прогрессирующим в течение или после ХТ с включением препаратов платины, атезолизумаб** и ХТ (винфлунин, паклитаксел** или доцетаксел**) обеспечивали сопоставимую ОВ (медиана - 8,6 vs. 8,0 месяца соответственно, ОР 0,85; 95 % ДИ: 0,73 – 0,99) [309].

У пациентов с резистентным распространенным уротелиальным или неуротелиальным раком мочевыводящих путей, включая больных, получавших химиотерапию, основанную не на препаратах платины, пациентов с иммунодефицитом, больных, получающих глюкокортикостероиды, пациентов, находящихся на гемодиализе, медиана ОВ составила 8,7 месяца, медиана ВБП - 2,2 месяца, ЧОО - 13 %. НЯ ≥ 3 степени зарегистрированы у 45 % пациентов, что привело к прекращению лечения из-за токсичности в 8 % случаев [311].

• Рекомендована реиндукция ХТ, основанной на препаратах платины, пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП, с прогрессированием на фоне или после проведения системной терапии, основанной не на препаратах платины, ранее достигшим контроля над опухолью на фоне ХТ, основанной на препаратах платины, завершенной ≥ 6 месяцев назад. Выбор препаратов комбинации осуществляется индивидуально, в зависимости от ранее использованных режимов терапии [379].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: в многоцентровом ретроспективном исследовании проведено сравнение последующей терапии, основанной на препаратах платины (n 135), и основанной не на препаратах платины (n 161) у пациентов с уротелиальной карциномой, прогрессирующей на фоне второй и последующих линий терапии, ранее получавших ХТ, основанную на препаратах платины (медиана времени от завершения введения препаратов платины в группах – 4,4 и 2,2 месяца, соответственно). Реиндукция ХТ, основанной на препаратах платины, значимо увеличивала ОВ (медиана 7,9 месяца vs. 5,5 месяца, соответственно; р = 0,035) и ЧОО (44,8 % vs. 27,0 %, р = 0,041) по сравнению с альтернативными режимами лекарственного лечения, включавшими, в основном, ХТ (96,7 %) [379].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии винфлунином пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП, прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины, и противопоказаниями к ИТ [256].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: винфлунин по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией при распространенном уротелиальном раке у больных с прогрессированием после проведения химиотерапии, основанной на цисплатине**, продемонстрировал преимущество ОВ (6,9 vs. 4,3 соответственно, P = 0,04), а также ЧОО (16 % vs 0 %, P = 0,0063), контроля над болезнью (41,1 % vs 24,8 %, P = 0,0024) и медианы ВБП (3,0 vs 1,5 месяца, P = 0,0012). Длительность объективного ответа на терапию винфлунином составила 7,4 месяца (95 % ДИ 4,5 – 17,0 месяца) [256].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии #паклитакселом** или #доцетакселом** пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины (режимы дозирования приведены в тезисе-рекомендации раздела 3.3.2) [306, 307, 332, 333, 334].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: у пациентов с диссеминированным уротелиальным раком, прогрессирующим в течение или после ХТ, основанной на препаратах платины, ХТ (винфлунин, паклитаксел** или доцетаксел**) не уступала иммунотерапии в отношении ОВ (медиана - 8,6 vs. 8,0 месяца соответственно, ОР 0,85; 95 % ДИ: 0,73 – 0,99) [309].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима назначение монотерапии #гемцитабином** пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения химиотерапии, основанной на препаратах платины (режимы дозирования приведены в тезисе-рекомендации раздела 3.3.2) [324, 325, 326, 327, 328].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при резистентной распространенной уротелиальной карциноме #гемцитабин** продемонстрировал частоту ответов в диапазоне от 23 % до 28 % [326, 327, 328].

• Рекомендуется назначение терапии #энфортумабом ведотином пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП, имеющим противопоказания к назначению препаратов платины, с прогрессированием на фоне или после проведения иммунотерапии ингибиторами PD-(L)1 (режим дозирования приведен в тезисе-рекомендации раздела 3.3.2) [377].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: эффективность и безопасность #энфортумаба ведотина во второй линии терапии распространенного уротелиального рака изучались в рамках многоцентрового исследования II фазы EV-201, включившего 89 пациентов с противопоказаниями к терапии цисплатином**, имевших прогрессирование заболевания после лечения ингибитором PD-(L)1. Частота объективного ответа составила 52 %, из них полных ответов – 20 % и частичных ответов – 31 %. Медиана времени до ответа равнялась 1,8 месяца, медиана длительности ответа составила 10,9 мес. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-4 степени тяжести, связанными с лечением, являлись нейтропения (9 %), кожная сыпь (8 %), усталость (7 %) [377].

• Рекомендуется монотерапия энфортумабом ведотином пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и прогрессированием после или на фоне проведения ХТ, основанной на препаратах платины, и иммунотерапии ингибиторами PD-(L)1 [372].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в РКИ III фазы EV-301 энфортумаб ведотин по сравнению с ХТ таксанами или винфлунином у пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком мочевого пузыря, ранее получавших ХТ, основанную на препаратах платины и ингибиторы PD-(L)1, продемонстрировал достоверное увеличение общей выживаемости (12,9 vs. 8,9 месяца; ОР 0,70; 95 % ДИ: 0,56-0,89, р = 0,001), выживаемости без прогрессирования (5,6 vs. 3,7 месяца; ОР 0,62; 95 % ДИ: 0,51-0,75; p < 0,001). Медиана длительности терапии энфортумабом ведотином составила 5 месяцев. Наиболее частые НЯ, связанные с лечением энфортумабом ведотином, включали алопецию (45 %), периферическую нейропатию (34 %), утомляемость (31 %), снижение аппетита (31 %), диарею (24 %), тошноту (23 %) и кожную сыпь (16 %) [372].  

• Рекомендуется проведение таргетной монотерапии эрдафитинибом пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП и мутациями гена FGFR3 с прогрессированием после или на фоне проведения иммунотерапии ингибиторами PD-(L)1 [373].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов с прогрессирующим распространенным уротелиальным раком, получавших ингибиторы PD-(L)1 и имеющих мутации гена FGFR3 с предиктивной значимостью в опухолевой ткани, эрдафитиниб по сравнению с ХТ (доцетаксел или винфлунин) продемонстрировал значимое увеличение медианы ОВ (12,1 vs. 7,8 месяца; ОР 0,64 (95 % ДИ: 0,47-0,88), p = 0,005), ВБП (5,6 vs. 2,7 месяца (ОР 0,58 (95 % ДИ: 0,44-0,78), p = 0,0002) и ЧОО (45,6 % vs. 11,5 %, р < 0,001). НЯ 3-4 степеней тяжести на фоне таргетной терапии отмечены в 45,9 % наблюдений. НЯ, представляющими интерес, на фоне терапии эрдафитинибом являлись: гиперфосфатемия (78,5 %), центральная серозная ретинопатия (17,0 %) и онихолизис (23,0 %) [373].

3.3.4 Оценка эффективности системной противоопухолевой лекарственной терапии при неоперабельном МИРМП и метастатическом РМП

Наблюдение в процессе лечения проводится с целью оценки эффективности и токсичности, включает периодический осмотр и оценку различных симптомов, лабораторных данных и результатов инструментального обследования. Оценку эффекта необходимо проводить после каждых 2–3 циклов ХТ с помощью данных общего осмотра, выяснения жалоб, цистоскопии и цитологического исследования мочи) у пациентов с неудаленным мочевым пузырем) и результатов инструментальных методов обследования, использовавшихся на этапе первоначальной диагностики. КТ органов грудной полости, КТ или МРТ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза выполняются не реже 1 раза в 3 месяца или чаще, по клиническим показаниям.

• Рекомендуется проводить оценку эффективности проводимой лекарственной терапии пациентам с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим РМП каждые 3 месяца от начала лечения. Пациентам с измеряемыми опухолевыми очагами, получающим ХТ, конъюгатную терапию или таргетную терапию, оценка эффекта производится по критериям RECIST (Приложение Г3); пациентам, получающим ингибиторы PD-1/PD-L1, − по критериям iRECIST (Приложение Г3). В случае появления клинических признаков прогрессирования заболевания возможно назначение контрольного обследования раньше намеченного срока [233, 299, 370, 371, 372, 373, 376].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: данный режим наблюдения заимствован из РКИ режимов лекарственной терапии, имеющих доказанную эффективность при РМП.

3.4 Обезболивание

Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов с РМП при наличии хронического болевого синдрома соответствуют принципам обезболивания, изложенным в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [406].

3.5 Сопроводительная терапия у пациентов с РМП

• Для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию препаратами с эметогенным побочным действием, проведение профилактики и лечения тошноты и рвоты [503, 504].

Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии: принципы диагностики, профилактики и лечения тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой лекарственной терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [407].

• Рекомендуется профилактика и лечение костных осложнений у пациентов с метастатическим поражением костей для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [505].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения костных осложнений изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [408].

• Рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, профилактика и лечение венозных тромбоэмболических осложнений для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [506-508].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [409].

• Рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, проведение профилактики и лечения фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [509-511].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений, принципы антибактериальной терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [410].

• Рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, проведение коррекции гепатотоксичности для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [512].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 3).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения гепатотоксичности изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [411].

• Рекомендуется профилактика и лечения кардиоваскулярных осложнений пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [513-516].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений при проведении противоопухолевой терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [412].

• Рекомендуется профилактика и лечение дерматологических реакций пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [517].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения кожных осложнений изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [413].

• Рекомендуется нутритивная поддержка пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для поддержания метаболических резервов организма онкологического пациента и повышения его устойчивости к лечению (хирургическому, лекарственному, лучевому). Выбор метода нутритивной поддержки определяется различными видами нарушений питания у пациента. Может быть рекомендована установка назогастральной, назоинтестинальной, чрескожной, эндоскопической, лапароскопической, лапаротомной стомы, эндоскопическое стентирование при опухолевом стенозе, паллиативная лучевая терапия [518, 519].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарии. Принципы проведения нутритивной поддержки представлены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [414]. Шкала скрининга нутритивного риска находится в Приложении Г4.

• Рекомендуется профилактика и лечение нефротоксичности пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [520-522].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения нефротоксичности представлен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [415].

• Рекомендуется профилактика и лечение иммуноопосредованных нежелательных явлений пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для предотвращения развития проявлений токсичности и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [523-526].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений изложен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [416].

• Рекомендуется профилактика и лечение мукозитов пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, для предотвращения развития нежелательных явлений и снижения степени их тяжести [527, 528].

Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения мукозитов изложен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [417].

• Для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, лечение анемии, которая возникает как симптом злокачественного новообразования и как нежелательное явление [529, 530].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 1).

Комментарии. Порядок и принципы профилактики и лечения анемии соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациях «Анемия при злокачественных новообразованиях» (ID: КР624.2, год утверждения 2024) [418] и в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [419].

• Рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую лекарственную терапию, лечение синдрома анорексии-кахексии для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [531].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики и лечения синдрома анорексии-кахексии изложен в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [420].

• Для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития при проведении цикловой противоопухолевой лекарственной терапии с включением непрерывных длительных (свыше 6 часов) инфузий противоопухолевых препаратов (фторурацила, доксорубицина и т.д.) или при неудовлетворительном состоянии периферических вен рекомендуется использование центрального венозного доступа и инфузионных помп [532].

Уровень убедительности рекомендаций − B (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарии. Выбор варианта центрального доступа определяется запланированной длительностью всего курса лечения, предпочтениями пациента, анатомическими особенностями. При длительных (свыше 3 месяцев) курсах терапии наиболее удобным является имплантация подкожной венозной порт-системы. При меньших сроках альтернативой может служить периферически имплантируемый центральный венозный катетер. Принципы использования центрального венозного доступа изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [421].

• Для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития при проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется профилактика и лечение экстравазатов противоопухолевых препаратов. При планировании противоопухолевой лекарственной терапии важен выбор сосудистого доступа для профилактики экстравазации противоопухолевых препаратов [533].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарии. Алгоритмы выбора сосудистого доступа, профилактики, диагностики и лечения эксравазации изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [422].

• С целью снижения интенсивности боли и улучшения качества жизни рекомендуется лечение хронического болевого синдрома пациентам, получающим противоопухолевую терапию [534].

Уровень убедительности рекомендаций − В (уровень достоверности доказательств − 2).

Комментарии. Алгоритмы диагностики и лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [423].

• Рекомендуется профилактика и лечение инфузионных реакций пациентам, получающим противоопухолевую терапию для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [535].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарии. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения инфузионных реакций изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [424].

• Для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития рекомендуется мониторинг и лечение реактивации/обострения хронических вирусных гепатитов пациентам, получающим противоопухолевую терапию [536].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4).

Комментарии. Принципы мониторинга и лечебной тактики у онкологических пациентов с хроническим вирусным гепатитом изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [425].

• Рекомендуется пациентам, получающим противоопухолевую терапию, профилактика и лечение неврологических осложнений для предотвращения развития НЯ и снижения степени тяжести НЯ в случае их развития [537].

Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения неврологических осложнений противоопухолевой терапии изложены в Рекомендациях Российского общества клинической онкологии [426].

¹Индукционная системная противоопухолевая терапия проводится в режимах, отраженных в рекомендациях раздела 3.3.3.1.

²Хирургическое лечение проводится в соответствии с рекомендациями раздела 3.2.1.2.

³Лучевое лечение проводится в соответствии с рекомендациями раздела 3.2.2.2.