Более века поисков
Более века медицина пытается найти способ остановить болезнь Альцгеймера, впервые описанную в 1906 году. Долгое время лечение позволяло лишь облегчать симптомы, а попытки изменить течение заболевания раз за разом терпели неудачу. В 2023–2024 годах в США полное одобрение получили леканемаб и донанемаб — препараты, способные замедлять ухудшение на ранних стадиях, но не излечивать болезнь. Поэтому поиск новых подходов продолжается — и история Димебона стала одной из неожиданных глав этого поиска.
От аллергии до сделки с Pfizer
Димебон — совсем не новая молекула. Минздрав СССР разрешил его медицинское применение ещё 23 ноября 1983 года как противогистаминное средство. Таблетки 10 мг применялись при поллинозе, крапивнице, отёке Квинке и других аллергических заболеваниях. В конце 1990-х — начале 2000-х у старого антигистамина обнаружили нейропротективные свойства и начали исследовать его при болезни Альцгеймера. И сначала результаты выглядели почти сенсационно. В российское исследование II фазы включили 183 пациента с лёгкой и умеренной болезнью Альцгеймера. Они получали Димебон по 20 мг три раза в сутки. В опубликованной в The Lancet в 2008 году работе препарат статистически значимо превосходил плацебо по когнитивной шкале ADAS-cog, а улучшения отмечались также по повседневной активности, поведению и общей клинической оценке. Результаты оказались настолько привлекательными, что в сентябре 2008 года Pfizer заключила с Medivation глобальное соглашение по разработке Димебона. Medivation получила $225 млн авансом и могла получить ещё до $500 млн за достижение этапов разработки и регистрации — не считая коммерческих платежей и роялти. А затем всё развалилось.
Почему остановили разработку
В 2010 году появились результаты международного исследования III фазы CONNECTION с 598 пациентами. Оно должно было подтвердить российские результаты, но Димебон не достиг ни одной первичной или вторичной конечной точки эффективности. По когнитивным функциям и общей клинической оценке препарат не отличался от плацебо. Разработчики ещё попытались спасти программу. В исследовании CONCERT Димебон добавляли к донепезилу у пациентов с лёгкой и умеренной болезнью Альцгеймера. Но в январе 2012 года и оно провалилось: статистически значимого преимущества ни по ADAS-cog, ни по способности пациентов выполнять повседневные действия не получили. После этого Pfizer и Medivation объявили о прекращении разработки Димебона по всем показаниям. Казалось, история закончилась.
Новая гипотеза: дело в кристаллической форме
И вот здесь появляется новая глава. Британская Bigespas Ltd, созданная в 2020 году специально для проекта по болезни Альцгеймера, занялась не новой молекулой, а новой кристаллической формой того же латрепирдина. Компания получила патент на форму дигидрохлорида латрепирдина DMB-I. Почему это вообще может иметь значение? Одна и та же молекула способна существовать в разных кристаллических формах — полиморфах. Они имеют одинаковый химический состав, но различное расположение молекул в кристалле. Из-за этого могут отличаться растворимость, скорость растворения, стабильность и, как следствие, биодоступность препарата. Патент Bigespas как раз описывает новую безводную кристаллическую форму латрепирдина DMB-I с отличающимися физико-химическими свойствами. В 2023 году группа исследователей с участием Bigespas опубликовала эксперименты на животных: разные полиморфы латрепирдина действительно различались по концентрации препарата в крови и головном мозге и по влиянию на когнитивные показатели. Отсюда разработчики выдвинули довольно смелую гипотезу: противоречие между блестящим первым российским исследованием и последующими международными провалами могло быть связано с тем, что в старых исследованиях не контролировали полиморфную форму латрепирдина. Это пока именно гипотеза разработчиков, а не установленное объяснение неудач Pfizer и Medivation. Но проверить её теперь решили клинически.
Новые результаты II фазы
В 2023–2025 годах в России провели новое рандомизированное исследование II фазы DMB-I при лёгкой и умеренной деменции вследствие болезни Альцгеймера. Его результаты были опубликованы в мае 2026 года в Scientific Reports. Все 135 пациентов, включая группу плацебо, получали фоновую терапию мемантином 20 мг/сутки. К ней добавляли DMB-I 30 или 60 мг/сутки либо плацебо. Таким образом, результаты этой II фазы относятся к добавлению DMB-I к мемантину, а не к эффективности монотерапии DMB-I. По данным авторов, 60 мг DMB-I в сутки обеспечивали статистически значимое улучшение по основной конечной точке ADAS-cog через 26 недель, а обе исследовавшиеся дозы превосходили плацебо по нескольким дополнительным показателям на одинаковой фоновой терапии мемантином. Частота нежелательных явлений существенно не различалась между группами. Для дальнейшей разработки выбрали дозу 60 мг/сутки — те же 20 мг три раза в день, которые использовались в исторической программе Димебона. Здесь нужна важная оговорка: исследование финансировала Bigespas, а первый автор публикации связан с компанией. Поэтому наиболее убедительной проверкой гипотезы станет не сама эта II фаза, а воспроизводимость результата в большом подтверждающем исследовании.
Возвращение в III фазу
В сентябре 2025 года Минздрав России разрешил исследование DMBN_ALZH-2025-III препарата DMB-I/Димебон. Это многоцентровая рандомизированная двойная слепая III фаза у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера. Российский реестр первоначально предусматривал 562 пациента; в актуальной международной записи ClinicalTrials.gov программа указана с плановым набором около 450 пациентов и завершением в 2027 году. Дизайн особенно интересен тем, что исследователи проверяют препарат не только сам по себе. На первом 26-недельном этапе предусмотрены группы DMB-I + мемантин, плацебо + мемантин и монотерапия DMB-I. Затем исследование продолжается ещё 26 недель, чтобы оценить более длительное применение. Основной вопрос — снова изменение когнитивных функций по ADAS-cog. То есть спустя примерно 15 лет после первого провала III фазы латрепирдин возвращается практически туда же, где его история однажды закончилась.
Что покажет новый эксперимент
У этой программы необычная интрига. Если новая III фаза окажется отрицательной, Димебон, вероятно, окончательно подтвердит репутацию препарата, чей впечатляющий ранний результат так и не удалось воспроизвести. Если же DMB-I покажет убедительный эффект, возникнет гораздо более интересный вопрос: действительно ли одна из самых известных неудач в разработке препарата от болезни Альцгеймера могла хотя бы частично объясняться тем, какой именно кристалл действующего вещества находился в таблетке? И тогда история Димебона окажется не просто историей повторного использования старой советской молекулы. Это будет редкий случай, когда через полтора десятилетия после закрытия многомиллионной международной программы разработчики вернулись к той же молекуле, изменили не её химическую формулу, а физическую форму вещества — и решили заново провести решающий эксперимент на людях.