Когда хорошее лекарство перестаёт работать
Хронический лимфоцитарный лейкоз — один из примеров того, насколько сильно таргетная терапия изменила онкологию.
Раньше значительная часть пациентов получала химиотерапию.
Затем появились ингибиторы BTK — ибрутиниб, акалабрутиниб, занубрутиниб и другие препараты, которые блокируют один из важнейших сигналов выживания злокачественной B-клетки.
У многих пациентов болезнь благодаря этому удаётся контролировать годами.
Но есть проблема.
Раковая клетка эволюционирует.
Под давлением терапии появляются клоны, которые научились обходить заблокированный участок сигнального пути.
И тогда препарат, который несколько лет прекрасно работал, постепенно перестаёт сдерживать болезнь.
Что такое BTK — без биохимического экзамена
B-клетка получает сигналы от своего рецептора на поверхности.
В норме эта система помогает иммунной клетке понять, когда ей нужно активироваться и выживать.
В клетке ХЛЛ тот же механизм оказывается постоянно включённым и помогает опухоли существовать.
BTK — один из ключевых посредников этой цепочки.
Если его заблокировать, клетка теряет значительную часть сигнала на выживание.
Именно поэтому ингибиторы BTK стали настолько эффективными при ХЛЛ.
Но если представить сигнальную систему как дорогу, BTK — не единственный маршрут.
Когда основной путь перекрывают, опухоль может найти объезд.
Один из таких объездов называется LYN
LYN находится выше по цепочке и тоже участвует в передаче сигнала от B-клеточного рецептора.
Бирелентиниб, он же DZD8586, создавали именно с учётом проблемы лекарственной устойчивости.
Он должен блокировать не только BTK, но и LYN.
То есть идея препарата выглядит примерно так:
если опухоль научилась обходить перекрытый BTK, перекрыть ещё и одну из дорог, через которые сигнал способен продолжать идти.
Разработчик называет DZD8586 нековалентным двойным ингибитором LYN/BTK.
Зачем нужен ещё один BTK-препарат
На рынке уже есть и препараты второго поколения, и нековалентный ингибитор пиртобрутиниб.
Поэтому самого факта «мы сделали ещё один BTK-ингибитор» недостаточно.
Целевая группа бирелентиниба значительно интереснее.
Это пациенты, у которых заболевание уже вернулось или прогрессировало после предыдущего лечения.
Многие из них получали:
ковалентные ингибиторы BTK;
ингибиторы BCL-2, например венетоклакс;
нековалентные BTK-препараты;
а некоторые даже экспериментальные BTK-деградеры.
То есть речь идёт не о первой таблетке после постановки диагноза.
Это попытка найти ещё одну рабочую дверь после того, как несколько предыдущих уже закрылись.
Первые результаты выглядят серьёзно
В ранней программе бирелентиниба участвовали тяжело предлеченные пациенты с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ и лимфомой из малых лимфоцитов.
На рекомендуемой для III фазы дозе 50 мг один раз в сутки в обновлённом анализе объективный ответ наблюдался примерно у 84,2% пациентов.
Ответы отмечались и после предшествующей терапии BTK-ингибиторами, BCL-2-ингибиторами и BTK-деградерами, а также у пациентов с мутациями BTK, связанными с устойчивостью.
Это впечатляющий сигнал.
Но пока именно сигнал.
Ранние исследования небольшие, пациенты отбираются тщательнее, а прямого сравнения со стандартным лечением ещё не было.
Для этого и нужна III фаза.
Теперь препарат сравнивают не с плацебо
Российское исследование входит в глобальную III фазу TAI-SHAN6.
Планируется около 250 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов.
Бирелентиниб 50 мг один раз в день сравнивают с терапией по выбору исследователя.
Контрольными вариантами могут быть:
бендамустин + ритуксимаб;
или иделалисиб + ритуксимаб.
Главная конечная точка — сколько времени пациент проживёт без прогрессирования заболевания.
Это уже намного более жёсткий экзамен, чем ранняя фаза.
Теперь нужно показать не просто уменьшение лимфоузлов или количества опухолевых клеток.
Нужно доказать, что болезнь действительно дольше остаётся под контролем, чем при доступной альтернативной терапии.
А что насчёт пиртобрутиниба
Именно здесь планка особенно высока.
Пиртобрутиниб — тоже нековалентный ингибитор BTK — уже получил регуляторное одобрение для пациентов с ХЛЛ после предшествующего ковалентного BTK-ингибитора.
То есть сама ниша «лечить после провала первого BTK-препарата» уже не пустая.
Кроме того, появляются BTK-деградеры и другие способы атаковать тот же сигнальный путь.
Бирелентинибу придётся доказывать, зачем в этой всё более тесной области нужна ещё одна молекула.
Его главный аргумент — как раз двойная блокада LYN/BTK.
Если она действительно помогает обходить несколько механизмов устойчивости сразу, это может дать препарату собственное место.
Но III фаза должна показать уже клиническое преимущество, а не только красивую молекулярную логику.
Есть ещё одна необычная особенность
DZD8586 хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер.
В ранних исследованиях концентрации свободного препарата в спинномозговой жидкости были близки к концентрациям в плазме.
Для обычного ХЛЛ это не обязательно главное преимущество.
Но такая фармакология потенциально интересна для B-клеточных лимфом с поражением центральной нервной системы — отдельное направление разработки бирелентиниба.
То есть компания пытается сделать препарат не только для одного диагноза, а для более широкой группы B-клеточных опухолей, зависящих от этого сигнального пути.
Кому бирелентиниб может быть нужен больше всего
Самая понятная потенциальная группа — пациент, который уже прошёл через одну или несколько современных таргетных терапий.
Например:
BTK-ингибитор сначала работал, а затем заболевание стало прогрессировать;
после этого использовали BCL-2-терапию;
болезнь снова вернулась;
и выбор следующей линии становится всё уже.
Именно у таких пациентов каждое новое работающее звено особенно важно.
Не потому, что бирелентиниб обязательно окажется «лучшим BTK-ингибитором».
А потому, что рак после нескольких линий терапии уже совсем не тот, каким был в момент постановки диагноза.
Он успел отобрать наиболее устойчивые клетки.
Закрыть запасной выход ещё не значит победить
Двойная мишень звучит логично:
BTK заблокирован — перекроем ещё LYN.
Но опухолевая биология редко заканчивается двумя белками.
Клетка способна активировать другие сигнальные пути, приобретать новые мутации и снова становиться устойчивой.
Поэтому настоящий вопрос III фазы значительно проще красивого механизма:
будет ли пациент жить без прогрессирования дольше.
Если да — двойная блокада действительно решила клиническую проблему.
Если нет — окажется, что очередной умный способ перекрыть сигнальную сеть выглядел убедительнее в лаборатории, чем в реальной болезни.
Именно поэтому за бирелентинибом сейчас интересно следить.
Он уже прошёл этап, когда нужно было доказать наличие противоопухолевой активности.
Теперь начинается более трудная часть:
показать, что способность блокировать два пути действительно даёт пациенту то, чего не дают уже существующие лекарства.