Лютеций-177 уже перестал быть экзотикой в онкологии.
Препараты с этим радиоизотопом используются для лечения нейроэндокринных опухолей и рака предстательной железы. Принцип напоминает управляемую ракету: молекула-носитель находит нужную мишень, а прикреплённый к ней радиоизотоп облучает ткань на небольшом расстоянии.
Так работают, например, Lutathera, нацеленная на соматостатиновые рецепторы, и Pluvicto, распознающий PSMA при раке предстательной железы. Радиолигандная терапия уже доказала, что такая схема может работать клинически.
Российский «Нанолют» пытается сделать нечто заметно более необычное.
Вместо привычной мишени непосредственно на опухолевой клетке его наноантительный компонент распознаёт сразу два белка, связанных с иммунным микроокружением опухоли, — CTLA-4 и GITR. К этой конструкции присоединён лютеций-177.
В результате получается гибрид таргетного антитела и радиофармпрепарата: молекула должна накопиться там, где присутствуют нужные иммунологические мишени, и доставить туда локальное бета-излучение.
Разработку ведёт Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А. М. Гранова. Для «Нанолюта» разрешено исследование I–II фазы у пациентов с диссеминированным почечно-клеточным раком и раком мочевого пузыря.
Почему выбраны CTLA-4 и GITR
Оба рецептора тесно связаны с регуляторными Т-клетками — Treg.
В норме эти клетки помогают иммунной системе не атаковать собственные ткани. В опухоли тот же механизм способен работать против пациента: Treg накапливаются в опухолевом микроокружении и подавляют противоопухолевый иммунный ответ.
CTLA-4 давно известен как иммунная «педаль тормоза» и уже используется как мишень для чекпойнт-ингибиторов. GITR также высоко экспрессируется на активированных регуляторных Т-клетках и давно рассматривается как потенциальная иммунологическая мишень.
«Нанолют» использует эти белки иначе.
Здесь антительный компонент нужен прежде всего как адрес для радиоизотопа.
То есть вместо того чтобы только изменить работу иммунной клетки, разработчики пытаются использовать характерное микроокружение опухоли как ориентир, по которому можно доставить излучение.
Сам носитель представляет собой биспецифическую конструкцию на основе небольших фрагментов одно-доменных антител — наноантител — одновременно к GITR и CTLA-4. Для терапии к ней присоединяется 177Lu; параллельно разработана диагностическая версия с 68Ga.
Сначала посмотреть, потом облучить
И здесь появляется ещё одна интересная часть проекта.
Разработчики создают не один препарат, а так называемую тераностическую пару.
Диагностический «Наногал» с галлием-68 должен показать на ПЭТ/КТ, накапливается ли антительная конструкция в опухоли конкретного пациента.
Если накапливается — тот же принцип можно использовать уже для терапии лютецием-177.
Это особенно важно именно для «Нанолюта», потому что первые клинические наблюдения обнаружили существенную неоднородность.
При сходных опухолевых очагах и одинаковой введённой активности препарат у одних пациентов накапливался, а у других — практически нет.
То есть название опухоли само по себе может оказаться недостаточным критерием отбора.
Два пациента с формально одинаковым раком почки могут совершенно по-разному подходить для такой терапии.
И здесь тераностика превращается не в красивое дополнение, а практически в необходимое условие лечения: сначала нужно убедиться, что «мишень» действительно существует у конкретного пациента.
До клиники препарат дошёл не с пустыми руками
В доклиническом эксперименте 177Lu-DOTA-anti-CTLA4-GITR изучали на мышиной опухолевой модели.
Радиофармпрепарат накапливался в опухолевой ткани, замедлял рост опухоли и увеличивал продолжительность жизни животных. Повторное введение оказалось эффективнее однократного.
Но куда интереснее, что по «Нанолюту» уже появились и первые данные применения у людей.
В публикации специалистов центра Гранова описан опыт диагностических и терапевтических введений препарата. При активности 2,9–3,0 ГБк в части случаев становились видны крупные опухолевые очаги, тогда как при меньших активностях 500–700 МБк визуализации метастазов получить не удавалось.
Это ещё не доказательство эффективности лечения.
Но это уже принципиально важный переход: конструкция способна найти и удержаться в опухолевой ткани человека.
И сразу проявилась главная проблема
Радиофармпрепарат должен попасть в опухоль.
Но одновременно крайне желательно, чтобы он не задерживался в здоровых органах.
Для «Нанолюта» одним из ключевых органов риска оказались почки — препарат выводится преимущественно через мочевыделительную систему.
Исследователи поэтому уже экспериментируют с нефропротективным протоколом: альбумин, диуретик и последующее восполнение жидкости и электролитов ускоряли выведение препарата из почечной паренхимы и уменьшали лучевую нагрузку. Острых и отсроченных нежелательных реакций в этой небольшой группе не отмечалось.
При этом сами авторы подчёркивают, что разработка новых радиофармпрепаратов неизбежно сталкивается с проблемой облучения нетаргетных органов и что часть таких рисков проявляется только на клиническом этапе.
Это принципиальная оговорка.
Главный вопрос для «Нанолюта» — не просто способен ли он попасть в опухоль.
Нужно добиться достаточного соотношения:
много препарата в опухоли — мало в почках и других здоровых тканях.
Именно это соотношение в конечном счёте определяет терапевтическое окно радиолигандной терапии.
Чем «Нанолют» отличается от уже известных препаратов с лютецием
Pluvicto ориентируется на PSMA — хорошо определяемый маркер рака предстательной железы. Lutathera связывается с соматостатиновыми рецепторами нейроэндокринных опухолей. Перед лечением пациентов можно отбирать по наличию соответствующей мишени.
У «Нанолюта» идея сложнее.
Он пытается использовать признаки опухолевого иммунного микроокружения, которые теоретически могут встречаться при разных гистологических типах опухолей.
Если подход сработает, одна и та же молекулярная платформа потенциально окажется применима не только к одному строго определённому виду рака.
Но именно здесь находится и риск.
Микроокружение значительно неоднороднее простой формулы «эта опухоль экспрессирует конкретный рецептор». Первые данные самого центра уже показывают, что накопление препарата может резко различаться между пациентами.
Поэтому успех «Нанолюта» будет зависеть не только от самого препарата, но и от способности заранее находить пациентов, у которых его мишени действительно доступны для терапии.
Что должно показать исследование
Для такой ранней разработки сейчас важнее всего четыре вопроса.
Первый — насколько воспроизводимо «Нанолют» накапливается в опухолях почки и мочевого пузыря.
Второй — можно ли заранее отобрать подходящих пациентов с помощью диагностического аналога с галлием-68.
Третий — удастся ли подобрать активность, которая обеспечивает терапевтическую дозу опухоли без неприемлемого облучения почек и других органов.
И только четвёртый — самый важный для пациента: приводит ли лечение к уменьшению опухоли, задержке прогрессирования и в дальнейшем к выигрышу по выживаемости.
Пока говорить об этом рано.
Опубликованные данные подтверждают возможность доставки препарата в опухолевую ткань и дают первые сведения о безопасности и биораспределении, но не позволяют считать клиническую эффективность доказанной.
И именно поэтому «Нанолют» интересен.
Радиолигандная терапия сама по себе уже стала рабочей медицинской технологией. Российская разработка пытается сделать следующий шаг — использовать в качестве навигации не классический опухолевый рецептор, а иммунологический портрет её микроокружения.
Если это удастся, врачу может оказаться важнее не только знать, какая у пациента опухоль, но и сначала увидеть, куда конкретно у этого пациента способен прийти радиоактивный наноноситель.