Препарат, который уже однажды провалился
Зиботентан — далеко не новая молекула.
Больше десяти лет назад AstraZeneca пыталась использовать его при кастрационно-резистентном раке предстательной железы.
Логика выглядела разумно: зиботентан блокирует рецептор эндотелина A, а эта сигнальная система считалась важной для роста опухоли и костных метастазов.
Но большая III фаза не показала статистически значимого выигрыша по общей выживаемости.
Другое исследование пришлось остановить досрочно из-за отсутствия ожидаемого эффекта.
После этого разработку зиботентана как онкологического препарата фактически прекратили.
Казалось бы, история закончилась.
Но оказалось, что та же мишень интересна совсем в другой болезни.
При чём здесь почки
Эндотелин-1 — один из самых мощных сосудосуживающих сигналов организма.
При хронической болезни почек его активность повышается и связана не только с тонусом сосудов, но и с воспалением, фиброзом и повреждением клубочков.
Блокада рецептора эндотелина A может уменьшать потерю белка с мочой и потенциально замедлять прогрессирование болезни.
Проблема в том, что у этого подхода есть неприятная цена.
Препараты класса способны задерживать натрий и воду.
У пациента появляются отёки, растёт масса тела, а у людей с уже повреждёнными почками повышается риск сердечной недостаточности.
Именно этим зиботентан когда-то уже прославился: в онкологических исследованиях периферические отёки были одним из самых частых нежелательных явлений.
И тут понадобился дапаглифлозин
Дапаглифлозин уже доказал способность замедлять прогрессирование хронической болезни почек и снижать сердечно-сосудистый риск.
Кроме того, ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение натрия и воды.
Отсюда появилась довольно красивая идея.
Зиботентан добавить к уже эффективной почечной терапии, чтобы сильнее подавить протеинурию.
А дапаглифлозин использовать не только как самостоятельный нефропротектор, но и как способ частично компенсировать склонность зиботентана задерживать жидкость.
То есть это комбинация, где второй препарат нужен одновременно:
для дополнительной эффективности;
и для борьбы с главным ограничением первого.
Доклинические эксперименты действительно показали, что дапаглифлозин уменьшает вызванную зиботентаном задержку жидкости.
На пациентах идея тоже сработала
В исследовании ZENITH-CKD комбинацию проверили у людей с хронической болезнью почек и выраженной альбуминурией.
Добавление зиботентана к дапаглифлозину снижало отношение альбумин/креатинин в моче сильнее, чем один дапаглифлозин.
Для дозы 1,5 мг дополнительное снижение составляло примерно треть относительно дапаглифлозина без зиботентана.
То есть по лабораторному показателю комбинация выглядела лучше.
Но одновременно подтвердилось и слабое место молекулы.
Чем больше зиботентана — тем больше жидкости
В анализе ZENITH-CKD задержка жидкости зависела от дозы.
Она отмечалась:
у 9% пациентов на низкой дозе зиботентана с дапаглифлозином;
у 18% — на более высокой комбинации;
примерно у 8% на одном дапаглифлозине.
А при высокой дозе зиботентана без дапаглифлозина частота доходила до 42%.
То есть идея о «взаимной компенсации» работает не идеально.
Дапаглифлозин действительно уменьшает проблему.
Но не отменяет её.
И именно поэтому разработчики делают ставку на низкую дозу зиботентана.
Теперь нужно доказать не уменьшение белка в моче, а сохранение почек
Снижение протеинурии — важный сигнал.
Но пациенту нужен не красивый анализ мочи.
Ему важно дольше сохранить функцию почек и не дойти до диализа.
Именно это проверяет нынешняя крупная III фаза ZENITH High Proteinuria.
В неё включили 1833 пациента из 30 стран с хронической болезнью почек и выраженной протеинурией.
Главная конечная точка — изменение скорости клубочковой фильтрации за 24 месяца.
Также исследователи отслеживают переход в терминальную почечную недостаточность, существенное падение функции почек и почечную смерть.
Результаты ожидаются в 2027 году.
AstraZeneca уже относит комбинацию зиботентан/дапаглифлозин к своей программе III фазы при ХБП с высокой протеинурией.
А российское исследование где здесь
В России комбинация проходит как отдельное РКИ 63-07.02.2025.
Изучаются таблетки:
0,25 мг зиботентана + 10 мг дапаглифлозина;
0,75 мг + 10 мг.
Целевая группа — пациенты с хронической болезнью почек и высокой протеинурией.
То есть российская программа встроена в более широкую международную попытку сделать из старой молекулы новый нефрологический препарат.
Провал в одной болезни не делает препарат бесполезным
История зиботентана хорошо показывает, что молекула сама по себе не бывает «противораковой» или «почечной».
Она воздействует на определённый биологический механизм.
В раке простаты воздействие на этот механизм не дало ожидаемого выигрыша по выживаемости.
В хронической болезни почек тот же самый эндотелиновый путь оказался гораздо более привлекательной мишенью.
Причём слабое место препарата тоже никуда не исчезло.
Зиботентан всё так же задерживает жидкость.
Просто теперь рядом с ним поставили дапаглифлозин — препарат, который сам защищает почки и одновременно способен смягчить этот недостаток.
И теперь главный вопрос совсем не в том, снизится ли белок в моче.
Это мы уже видели.
Вопрос в другом:
сможет ли неудавшийся онкологический препарат в новой комбинации реально отсрочить потерю функции почек и диализ.