Существует старое медицинское присловье: если простуду не лечить, она пройдет за семь дней, а если лечить — всего за неделю. Шутка живет десятилетиями именно потому, что применительно к большинству средств от ОРВИ проверить ее не так просто: симптомы заболевания проходят самостоятельно, а прямого сравнения препарата с плацебо может вообще не быть. Неожиданно довольно чистый эксперимент поставила сама «Валента Фарм».
В проходящей сейчас II фазе компания сравнивает сразу пять вариантов терапии: три версии Ингавирина Форте — 90+5, 90+10 и 90+20 мг, обычный Ингавирин 90 мг и плацебо. По протоколу NCT07420985 все активные препараты, включая обычный Ингавирин, назначают дважды в сутки в течение пяти дней. Поэтому 90 мг — содержание исходного компонента в одной капсуле, а его суточная доза в исследовании составляет 180 мг; суточные дозы XC9 в трёх группах комбинации составляют 10, 20 и 40 мг соответственно.
Исследование рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое; планируется включить 300 взрослых пациентов с лабораторно подтвержденным гриппом или другой ОРВИ. Первичная конечная точка тоже выбрана без особых ухищрений: время от первой дозы препарата до устойчивого разрешения всего комплекса симптомов. Исследователи считают часы до нормализации температуры и исчезновения насморка, заложенности носа, боли и першения в горле, кашля, слабости, головной боли и миалгии.
Улучшение должно сохраняться не менее суток без применения НПВП или деконгестантов. Поэтому результаты исследования будут интересны сразу в двух плоскостях. Первая — очевидная: три дозы Ингавирина Форте позволят выбрать наиболее перспективный вариант для дальнейшей разработки. Вторая значительно любопытнее: наличие одновременно обычного Ингавирина и плацебо позволит увидеть, насколько разойдутся кривые выздоровления этих двух групп.
Для II фазы это еще не окончательный ответ на вопрос о клинической эффективности препарата, но сигнал будет трудно не заметить. Сам Ингавирин Форте при этом вовсе не является «Ингавирином покрепче». Основного действующего вещества в капсуле остается 90 мг. Отличие заключается во втором компоненте — N,N'-бис-[2-(1,3-диазоциклопента-2,4-диен-4-ил)этил]диамиде малоновой кислоты, который в ClinicalTrials.gov раскрыт под коротким кодом XC9.
В исследовании I фазы комбинацию 90+20 мг уже сравнивают с обычным Ингавирином 90 мг по безопасности и фармакокинетике. XC9 — не вспомогательное вещество и не банальный симптоматический компонент. Это отдельная оригинальная разработка, история которой началась задолго до проекта Ингавирин Форте. Для молекулы разработан промышленный способ синтеза, позволяющий получать субстанцию чистотой более 99%, а впоследствии «Валента-Интеллект» защитила отдельную кристаллическую форму этого вещества.
Наиболее наглядно замысел новой комбинации раскрыт в свежем патенте на Ингавирин Форте. Второму компоненту отводится прежде всего противовоспалительная и симптоматическая роль. В доклинике комбинацию сравнивали как с каждым веществом по отдельности, так и с контролем. На модели LPS-индуцированного острого поражения легких у крыс комбинация сильнее отдельных компонентов снижала концентрации провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-1β.
В другом эксперименте у морских свинок кашель вызывали ингаляцией лимонной кислоты: обычный компонент Ингавирина уменьшал число кашлевых толчков примерно на 11%, а комбинация — примерно на 40%. Еще в одном исследовании на кроликах добавление XC9 заметно увеличивало среднее время пребывания действующего вещества Ингавирина в организме. Это патентные доклинические данные, а не доказательство клинического превосходства, но они хорошо объясняют, зачем вообще потребовался второй компонент.
Получается довольно стройная идея: сохранить привычный Ингавирин 90 мг, добавить к нему отдельную противовоспалительную молекулу и попытаться сделать препарат, который не только воздействует на вирусную инфекцию в рамках заявленной концепции Ингавирина, но и быстрее уменьшает самочувственно важные симптомы — прежде всего кашель и воспалительные проявления. И вот здесь название «Форте» становится особенно занятным.
Согласно руководству ЕАЭС по выбору торговых наименований, спецификаторы в названии допустимы, однако торговое наименование не должно вводить в заблуждение относительно состава или свойств препарата. Отдельного требования, что Forte обязательно означает повышенную дозу исходного действующего вещества, нет. В Ингавирине Форте содержание исходного компонента в одной капсуле действительно не выросло — «усиление» должно обеспечиваться именно XC9.
Но пока это только гипотеза разработки. Именно II фаза должна показать, появляется ли у комбинации клинический сигнал сверх обычного Ингавирина и какая доза второго компонента выглядит наиболее перспективной. И здесь разработчики сделали себе довольно смелый контроль: рядом стоит не только старый препарат, но и плацебо. Поэтому особенно интересно, каким будет дизайн III фазы. Если после выбора дозы «Валента» сохранит одновременно обычный Ингавирин и плацебо уже в подтверждающем исследовании, старая шутка про простуду, которая без лечения проходит за семь дней, а с лечением — за неделю, получит весьма прямую экспериментальную проверку.
А заодно станет понятно, насколько громко в действительности играет новая версия бренда — Forte или все-таки Piano. Отдельная интрига — пройдет ли само торговое наименование «Ингавирин Форте» регуляторную экспертизу. Руководство ЕАЭС по выбору торговых наименований допускает использование спецификаторов, но одновременно требует, чтобы название не вводило в заблуждение относительно терапевтических или фармацевтических свойств и состава препарата и не носило рекламного характера.
В новой комбинации содержание исходного действующего вещества Ингавирина в одной капсуле не увеличивается и остается 90 мг — отличие создается добавлением второго активного компонента. Посчитает ли экспертная комиссия слово «Форте» корректным спецификатором новой комбинации или увидит в нем намек на неподтвержденное преимущество препарата, станет известно уже при регистрации.