Лёгочная гипертензия у детей

3. Лечение

Основными целями терапии ЛГ, вне зависимости от её этиологии, являются [27]:

1) уменьшение, облегчение симптомов заболевания;

2) улучшение качества жизни больных;

3) сдерживание прогрессирования заболевания;

4) улучшение выживаемости.

Важнейшие изменения в терапии ЛАГ, произошедшие за последние годы в результате появления новой генерации специфических препаратов, привели к улучшению клинической симптоматики, функциональных и гемодинамических показателей, замедлению прогрессирование заболевания, улучшению прогноза в этой сложной группе пациентов.

В нашей стране терапевтическая практика располагает 8 лекарственными средствами, зарегистрированными для лечения ЛАГ у взрослых пациентов. Исходя из механизма действия, препараты относятся к трём фармакологическим группам и могут применяться перорально и ингаляционно. В ближайшем будущем ожидается появление новых групп ЛАГ-специфических лекарственных препаратов. Однако появляющиеся новые методики медикаментозного лечения для взрослых пациентов с ЛАГ недостаточно хорошо изучены у детей. Кроме того, многофакторный характер ЛАГ у детей существенно затрудняет выбор возможных средств лечения и не приемлет необдуманного назначения любых имеющихся в наличии ЛАГ-специфических препаратов. Алгоритм лечебной тактики ЛАГ у детей представляет собой комплексную стратегию, включающую оценку тяжести и прогноза заболевания в каждом конкретном случае, оценку эффективности различных лекарственных средств и их взаимодействия при возможных комбинациях, а также лекарственное взаимодействие с сопутствующими препаратами (рис. 2) [6, 8, 22, 27, 340]. С относительно недавнего времени в клиническую практику вошли новые хирургические и интервенционные методы паллиативного лечения детей с тяжелой ЛАГ, включающие атриосептостомию (АС) и анастомоз Поттса, позволяющие снизить избыточное давления в правом желудочке, уменьшить компрессию, улучшить релаксацию левого желудочка и увеличить системный выброс.

Выбор тактики лечения ЛГ у детей обусловлен тяжестью заболевания и ограниченным спектром препаратов, разрешенных к применению в детском возрасте. Основные цели терапии ЛГ у детей, как правило, зависят от реальной клинической ситуации, но среди них выделяют базовые стратегические задачи, требующие решения в конкретной ситуации [6, 8, 27, 318-319]:

1) подавление патологической вазоконстрикции;

2) сдерживание прогрессирования пролиферативного ремоделирования легочных сосудов;

3) поддержание функции правого желудочка;

4) коррекция гипоксемии;

5) профилактика и лечение тромбозов;

6) лечение основного заболевания при ассоциированных формах.

Достижение глобальных целей терапии ЛГ у конкретного пациента требует, как правило, комбинации тактических решений и включает:

1) общие рекомендации по коррекции образа жизни, методам физической и психологической реабилитации, предупреждению беременности, вакцинации;

2) поддерживающую медикаментозную терапию ЛГ (коррекцию гипоксемии, ацидоза, обезболивание, седацию, антикоагулянты, диуретики, сердечные гликозиды, инотропные препараты; меры, направленные на коррекцию ассоциированного заболевания);

3) специфическую терапию ЛГ, включая медикаментозную вазодилатирующую, антипролиферативную терапию;

4) хирургическое лечение.

Основная стратегия современной терапии легочной гипертензии у детей и взрослых с ЛГ – достижение и поддержание профиля низкого риска, используя регулярную многофакторную стратификацию факторов риска, включая клинические, функциональные, лабораторные, гемодинамические характеристики, для своевременного назначения адекватной состоянию пациента терапии [8, 315-318].

3.1. Общие рекомендации для больных с легочной гипертензией

Для всех больных c ЛГ актуальны общие рекомендации, соблюдение которых позволяет уменьшить риск возможного ухудшения течения заболевания:

• Рекомендуется наблюдение детей с ЛГ в специализированных центрах для определения персонифицированной программы мониторинга и своевременной коррекции терапии [6, 8, 10, 12, 187, 196, 219].

УДД 3 УУР А

• Рекомендуется всем детям с ЛГ ограничение интенсивности физических нагрузок, исключение соревновательных видов спорта [6, 8, 321].

УДД 2 УУР А

Комментарий: легкие физические упражнения могут быть полезны, но их следует выполнять только после консультации врача и всестороннего обследования, включающего нагрузочные тесты.

• Рекомендуется детям с ЛГ низкого риска лёгкие, до умеренных аэробные физические нагрузки под контролем самочувствия [6, 8, 27, 321, 322].

УДД 2 УУР А

Комментарий: пациентам следует позволить самостоятельно ограничивать свою активность по мере необходимости, но при этом избегать напряжённых и изометрических упражнений, дегидратации, а также физических нагрузок на средней (1500–2500 м) или большой (> 2500 м) высоте.

• Детям с ЛГ не рекомендованы силовые виды спорта, анаэробные и изометрические нагрузки [6, 8, 27, 321, 322].

УДД 2 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛГ устранение провоцирующих факторов (болевого синдрома, возбуждения, ацидоза, алкалоза, гиповолемии, гипертермии, гиперкоагуляции, анемии, аритмии, инфекций и др. для избегания дестабилизации состояния и возможной провокации легочного криза [6, 8, 10, 12, 22, 187, 196, 323, 325]. 

УДД 5 УУР C

Комментарий: беспокойные пациенты с ЛГ, дети с гипервозбудимостью при болевом синдроме могут нуждаться в дополнительной седации.

• Рекомендовано детям с ЛГ, которым планируются оперативные вмешательства под седацией или общей анестезией, наблюдение кардиоанестезиолога или кардиореаниматолога с учётом анестезиологического риска [8, 22, 323, 325].

УДД 5 УУР C

• Рекомендовано детям с ЛГ проведение плановой вакцинации (включая вакцинацию против пневмококковой инфекции и гриппа), а пациентам до 2 лет с ЛГ – проведение иммунизации против РС-инфекции при отсутствии противопоказаний, во избежание ухудшения состояния вследствие управляемых инфекций [8, 22, 325, 326].

УДД 5 УУР C

Комментарий: в случае возникновения респираторных заболеваний терапия должна быть достаточно активной с целью минимизировать или предупредить повышение реактивности легочных сосудов вследствие вентиляционно-перфузионных нарушений и/или гипоксемии. Активная жаропонижающая терапия в случае лихорадки должна предупредить развитие метаболических нарушений. Любое инфекционное заболевание должно рассматриваться как фактор риска легочного гипертензивного криза, специфическая терапия на этом фоне должна быть максимальной.

• Рекомендована своевременная консультация девочек подростков, больных ЛГ, о вероятных рисках, ассоциирующихся с беременностью и родами, а также о возможности безопасной контрацепции [327].

УДД 5 УУР C

• Рекомендовано детям с ЛГ путешествовать авиатранспортом только в стабильном и компенсированном состоянии [8, 13, 22].

УДД 5 УУР С

3.2. Поддерживающая терапия легочной гипертензии

Поддерживающая медикаментозная терапия ЛГ включает коррекцию гипоксемии, снижение преднагрузки на правый желудочек, поддержание функции миокарда обоих желудочков, коррекцию имеющейся сердечной недостаточности для обеспечения достаточного сердечного выброса, меры, направленные на коррекцию ассоциированного заболевания.

3.2.1. Оксигенотерапия

• Рекомендована детям с ЛГ оксигенотерапия при стойком снижении насыщения кислородом артериальной крови менее 92 % или парциального давления кислорода артериальной крови менее 60 мм рт. ст. для поддержания целевого насыщения артериальной крови кислородом 93 % и более [8, 13, 22, 312, 322]. 

УДД 2 УУР А

Комментарий: использование постоянной оксигенотерапии следует рассматривать в тех случаях, когда она приводит к доказанному уменьшению степени гипоксемии и клиническому улучшению. Рекомендованная скорость введения потока 1-2 литра в минуту. Значительное увеличение скорости потока может высушить слизистые и вызвать носовое кровотечение или ринит. Отмена оксигенотерапии проводится постепенно, сначала отменяют кислород в дневное время и период бодрствования, затем в ночное время и во время сна под контролем пролонгированной пульсоксиметрии. Следует учитывать, что оксигенотерапия повышает риск легочных осложнений, таких как пневмония или даже обострение хронического заболевания легких.

• Рекомендована детям с синдромом Эйзенменгера и PaO₂ < 60 мм рт. ст. оксигенотерапия для уменьшения симптомов заболевания [8, 19, 45-47, 327].

УДД 5 УУР С

• Рекомендована детям с ЛГ оксигенотерапия при пребывании в высокогорных районах или во время авиаперелетов [8].

УДД 5 УУР С

• Рекомендована оксигенотерапия детям с ЛГ при десатурации менее 92 % на фоне интеркуррентных заболеваний, гипертермии, возбуждении, болевом синдроме, авиаперелетах и других потенциально опасных состояниях для профилактики клинического ухудшения [8, 13, 22, 312, 322]. 

УДД 2 УУР А

• Рекомендована детям с ЛГ оксигенотерапия для купирования острого легочного криза [8, 13, 20, 22, 312, 322].

УДД 2 УУР А

• Рекомендована детям с тяжёлой ЛГ, выраженной гипоксемией и тяжёлой сердечной и/или дыхательной недостаточностью процедура экстракорпоральной мембранной оксигенации при неэффективности медикаментозной терапии, для предупреждения необратимых изменений в органах и тканях [6, 8, 328, 329]. 

УДД 2 УУР А

3.2.2. Оксид азота

• Рекомендован ингаляционный оксид азота (NO) детям с персистирующей ЛГ при резком ухудшении с дестабилизацией показателей гемодинамики, при развитии легочного сосудистого криза, острой ЛГ на фоне респираторного дистресс синдрома, паренхиматозного/интерстициального заболевания легких и/или ПЛГН [4, 8, 92, 120, 122, 176, 186, 330-335].

УДД 2 УУР А

Комментарий: NO – бесцветный газ без запаха, мало растворимый в воде. Оксид азота (NO) является ключевой молекулой в биологии человеческой жизни, участвует в физиологии жизнеспособности органов и систем. Эндотелиальная его форма (еNO), секретируемая эндотелием легочных сосудов, непосредственно участвует в регуляции сосудистого тонуса, локально контролируя перфузию органов в соответствии с изменениями кровотока. Действуя как мощный вазодилататор, он играет важную защитную роль в отношении эндотелия, поддерживая сосудистый гомеостаз, подавляет избыточную пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, агрегацию тромбоцитов и связывание лейкоцитов с эндотелием. NO ограничивает окислительное фосфорилирование в митохондриях – функцию, которая может участвовать в регуляции клеточной биоэнергетики и апоптоза. NO для ингаляции – это газообразная смесь окиси азота и азота в концентрации 0,08 и 99,92 % для 800 ppm и 0,1 и 99,9 % для 1000 ppm соответственно. Ингаляции NO, проводимые в течение нескольких часов после операции, снижают соотношение легочного и системного сопротивления, а также индекс оксигенации у больных с послеоперационной легочной гипертензией, но не влияют на оксигенацию при длительной терапии. Значительных различий в ранней послеоперационной смертности или в среднем давлении в легочной артерии у пациентов, получавших терапию NO и плацебо не получено. Однако ингаляции оксида азота в настоящее время по-прежнему являются терапией первой линии при острой легочной гипертензии, в т. ч. у послеоперационных больных, но не используются в качестве метода постоянной терапии легочной гипертензии. Ингаляции NO снижают потребность в процедуре экстракорпоральной мембранной оксигенации, особенно у недоношенных детей с дыхательной недостаточностью. В 1999 г. FDA одобрило iNO для новорожденных (> 34 недель гестации) у пациентов с гипоксической дыхательной недостаточностью и ЛГ. У послеоперационных больных терапию начинают с малых (3-10 ppm) доз. У больных с тяжёлой ЛГ ингаляции NO начинаю со стартовых доз 20 ppm. При отсутствии эффекта дозу увеличивают до 40 ppm. Если эффект не наступает в течение 30 минут, терапию ингаляционным NO прекращают. Использование высоких доз NO у недоношенных детей может привести к развитию метгемоглобинемии, что потребует быстрой отмены препарата.

3.2.3. Антикоагулянты и дезагреганты

• Рекомендована детям с ЛГ терапия антикоагулянтами (АТХ код B01 Антитромботические средства) при наличии признаков гиперкоагуляции, доказанных артериальных и венозных тромбозах, тромбоэмболии легочной артерии, ХТЭЛГ, состояниях, требующих длительной установки центрального венозного катетера, с низким сердечным выбросом [8, 13, 22, 336-338].

УДД 2 УУР A

Комментарий: назначение антикоагулянтов детям требует тщательного анализа анамнестических данных, оценки показателей коагуляции, функции печени для адекватного расчёта вероятных риска и пользы от антикоагулянтной терапии. Целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО) составляет 2,0-2,5 при иЛАГ и иЛАГ. При наличии признаков гиперкоагуляции, доказанных тромбозах в анамнезе целевые показатели МНО могут быть увеличены. Дальнейший режим дозирования устанавливается индивидуально под контролем MHO.

• Не рекомендовано детям с иЛАГ рутинное назначение терапии непрямыми антикоагулянтами [191, 337, 338].

УДД 2 УУР A

Комментарий: нет РКИ в поддержку использования антикоагулянтов при иЛАГ. Отсутствуют доказательства улучшения выживаемости пациентов. Напротив, у детей с умеренной и тяжёлой легочной гипертензией существует риск геморрагических осложнений, ассоциированных со вторичным угнетением фактора Виллебранда, тромбоципатиями.

• Не рекомендовано детям с наследственной геморрагической телеангиэктазией, портопульмональной гипертензией и ЛАГ-ВИЧ применение антикоагулянтов [8, 54, 55].

УДД 3 УУР С

3.2.4. Препараты железа

• Рекомендована детям с ЛГ коррекция дефицита железа и терапия анемий (Код АТХ - B03AC Парентеральные препараты трехвалентного железа) для предупреждения прогрессирования заболевания [191-195].

УДД 3 УУР А

3.2.5. Антагонисты рецепторов альдостерона и диуретики

• Рекомендована детям с ЛГ и клиническими признаками правожелудочковой недостаточности и/или перегрузкой объёмом ПЖ назначение терапии диуретиками [8, 13, 22, 339, 340].

УДД 3 УУР В

Комментарий: рекомендовано тщательное титрование доз препаратов под контролем уровня электролитов, мочевины в сыворотке крови, креатинина и состояния диуреза во избежание электролитных нарушений, резкого падения сердечного выброса и снижения системного артериального давления.

• Рекомендована детям с ЛГ терапия антогонистами рецепторов минералокортикоидов (Код АТХ - C03D Калийсберегающие диуретики) для снижения преднагрузки, улучшения диастолической функции правого и левого желудочков [8, 13, 22, 339-343].

УДД 2 УУР А

3.2.6. Сердечные гликозиды и другие сердечно-сосудистые препараты

• Не рекомендовано рутинное применение сердечных гликозидов детям с ЛГ и изолированной правожелудочковой недостаточности [6, 8, 13, 22, 344].

УДД 4 УУР С

Комментарий: хотя применение сердечных гликозидов может оказывать благоприятное гемодинамическое действие при острой правожелудочковой недостаточности, вторичной по отношению к ЛГ, его роль в хроническом ведении этих пациентов противоречива. Применение #Дигоксина** при лечении легочной артериальной гипертензии у детей ограничено. Результаты исследований противоречивы. Некоторые исследования показывают увеличение сердечного выброса, но другие не находят положительного влияния на выживаемость. В ретроспективной нерандомизированной когорте лечение #Дигоксином** было связано с большей смертностью от всех причин и госпитализациями по поводу ХСН [345].

• Не рекомендовано детям с ЛГ применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II с ЛГ при изолированной правожелудочковой недостаточности из-за риска значительного снижения сердечного выброса и усугубления системной гипотонии [6, 8, 13, 22, 346, 347].

УДД 4 УУР С

• Рекомендована детям с ЛГ 2-й группы стандартная терапия левожелудочковой или бивентрикулярной сердечной недостаточности с применением β-блокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II, препаратов наперстянки, диуретиков и антагонистов рецептов альдостерона для лечения основного заболевания [108, 178, 347].

УДД 2 УУР А

• Рекомендовано использование тонической поддержки адрено- и допаминомиметиками (Код АТХ - C01CA Адренергические и дофаминергические средства) при прогрессировании или декомпенсации правожелудочковой недостаточности у больных ЛГ [6, 8, 13, 22, 346-348].

УДД 2 УУР А

3.3. Вазодилатирующая терапия легочной артериальной гипертензии

Назначение ЛАГ-специфических, патогенетически обоснованных препаратов с доказанным вазодилатирующим и антипролиферативным действием играет ключевую роль в терапии ЛАГ. Своевременность назначения и адекватность тяжести специфической терапии ЛАГ определяет прогноз заболевания. Решение о назначении ЛАГ-терапии принимаются с учетом комбинации факторов:

1. наличие критериев прекапиллярной ЛГ,

2. результаты теста на вазореактивность,

3. результаты многофакторной стратификации риска.

• Рекомендовано детям с ЛГ до начала лечения проведение многофакторной стратификации риска, включающей комбинацию клинических, гемодинамических и функциональных характеристик больного для определения критериев, соответствующих низкому, промежуточному или высокому риску неблагоприятных событий, включая летальность для выбора метода и объёма терапии (табл. 18) [5, 7, 8, 12, 180-182, 244, 249, 257-260, 266, 274, 313-319].

УДД 3 УУР А

3.3.1. Неспецифическая вазодилатирующая терапия ЛАГ

Блокаторы кальциевых каналов

• Рекомендована детям старше 1 года с изолированной ЛАГ, резидуальной ЛАГ после радикальной бивентрикулярной коррекции ВПС и с ЛАГ при малых/сопутствующих дефектах монотерапия блокаторами кальциевых каналов (БКК) при соблюдении следующих критериев [8, 9, 13, 22, 45, 83, 84, 349, 350]:

  1. тест на вазореактивность положительный;

  2. сердечный индекс более 2,1 л/мин./м²;

  3. SaО₂ венозной крови более 63 %;

  4. давление в правом предсердии менее 10 мм рт. ст.;

  5. критерии низкого риска ЛАГ.

УДД 5 УУР C

• Блокаторы кальциевых каналов не рекомендованы детям с ЛАГ при следующих условиях [8, 9, 13, 22, 45, 83-84, 349, 350]:

1) возраст пациента до 1 года;

2) отрицательный тест на вазореактивность;

3) пациентам не проводился тест на вазореактивность;

4) пациентам с правожелудочковой недостаточностью вне зависимости от ответа на вазореактивный тест;

5) пациентам с ЛАГ высокого риска вне зависимости от ответа на вазореактивный тест.

УДД 5 УУР С

• Рекомендуется детям с ЛАГ, получающим терапию БКК, оценивать эффективность терапии каждые 3-4 месяца на основании данных чрезвенозной катетеризации  сердца с обязательным проведением теста на вазореактивность для своевременной коррекции терапии [8, 13, 83-84, 349].

УДД 5 УУР C

• Не рекомендовано детям с ЛАГ, получающим терапию БКК, её продолжение в случае её клинической не эффективности [8, 13, 83-84].

УДД 5 УУР C

Комментарий: использование БКК у пациентов, не отвечающих на лечение, может вызвать серьёзные побочные эффекты, такие как гипотония, снижение сатурации кислорода и нарушение функции правого желудочка.

• Не рекомендовано детям с ЛАГ, получающим терапию БКК, её продолжение при отрицательном тесте на вазореактивность при повторной катетеризации сердца [8, 22, 83-84, 349, 350].

УДД 5 УУР C

• Монотерапия БКК не рекомендована детям с синдромом Эйзенменгера и ВПС со значимым системно-легочным сбросом [8, 45, 349, 350].

УДД 5 УУР C

3.3.2. Специфическая вазодилатирующая терапия ЛАГ

Современная ЛАГ-специфическая терапия направленно воздействует на три основных звена патогенеза ЛАГ, включая путь эндотелина, путь оксида азота/циклического гуанозинмонофосфата и путь простациклина. В основе каждого патогенетического пути лежит эндотелиальная дисфункция, вызывающая нарушение существующего в норме равновесия между продукцией вазодилятирующих и вазоконстриктивных молекул, которое приводит к формированию стойкой, патологической вазоконстрикции [21].

ЛАГ-специфическая терапия включает пять групп препаратов, воздействующих на три основных пути патогенеза ЛАГ:

1) путь эндотелина: блокаторы рецепторов эндотелина-1 (бозентан**, #Амбризентан**, #Мацитентан**);

2) путь NO и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ): ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (#Силденафил, #Тадалафил) и стимулятор растворимой гуанилатциклазы #Риоцигуат**;

3) путь простациклина: синтетический аналог эндогенного простациклина #Илопрост и агонист рецепторов простациклина #Селексипаг** [6, 8, 21, 27-30].

• Рекомендовано назначение специфической терапии детям с верифицированным диагнозом ЛАГ при наличии одного и более условий [8, 13, 22, 85, 351-353]:

  1. отрицательный тест на вазореактивность;

  2. отсутствие ответа или неустойчивый ответ на ранее проводимую терапию БКК;

  3. наличие противопоказаний к назначению БКК.

УДД 3 УУР А

• Рекомендована монотерапия специфическими вазодилятаторами детям с верифицированной ЛАГ при минимальном риске, отсутствии эффекта на терапию блокаторами кальциевых каналов или отрицательном тесте на вазореактивность [8, 13, 22, 85, 351-353].

УДД 3 УУР А

Комментарий: препаратами выбора для таких больных может быть антагонист рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (иФД5) или агонист рецепторов простациклина (АРП).

• Рекомендована стартовая двойная терапия специфическими вазодилятаторами детям с ЛАГ низкого риска и отрицательным тестом на вазореактивность для облегчения симптомов заболевания и улучшения выживаемости [8, 11, 13, 22, 85, 351-354].

УДД 3 УУР А

Комментарий: комбинированную терапию следует начинать с комбинации АРЭ и иФДЭ5. Альтернативными комбинациями могут быть сочетание АРП с любым из АРЭ или иФДЭ-5. При неэффективности комбинации рекомендуется рассмотреть возможность смены одного препарата на другой в рамках одного класса ЛАГ-специфических препаратов.

• Рекомендуется детям с ЛАГ, соответствующим критериям промежуточного риска, стартовая или последовательная двойная, или тройная терапия, включая АРЭ, иФДЭ5 и АРП для снижения выраженности симптомов, улучшения прогноза и достижения критериев низкого риска [8, 11, 13, 22, 85, 187, 351-354].

УДД 3 УУР А

• Рекомендуется детям с ЛАГ высокого риска незамедлительное начало тройной комбинированной ЛАГ терапии с применением простаноидов: ингаляционный #Илопрост в сочетании с пероральными препаратами групп АРЭ и иФДЭ5 для уменьшения выраженности симптомов, улучшения прогноза и достижения критериев низкого риска [8, 13, 22, 187, 339, 340, 364–368].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано пациентам с ЛГ продолжать подобранную терапию с регулярной переоценкой многофакторной стратификации риска каждые 3-6 месяцев (табл. 18) для своевременного выявления возможного ухудшения, эскалации терапии и улучшения выживаемости [8, 13, 22, 187, 339, 340, 364-368].

УДД 3 УУР А

Комментарий: в случае, если статус низкого риска не достигается при плановых последующих оценках, требуется дальнейшая эскалация лечения. Достижение критериев промежуточного риска не является достаточным.

Бозентан**

Бозентан** (Код ATX – С02КХ01) является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов со степенью селективности 20:1 к рецепторам эндотелина ET_A и ET_B и продолжительностью блокады рецепторов (t½) ~1 минута. Бозентан** подавляет синтез самого мощного из известных вазоконстрикторов эндотелина-1 (ЭТ), блокируя его основные эффекты, оказывает вазодилятирующее действие, подавляет клеточную пролиферацию, сдерживая ремоделирование миокарда, а также проявляет противовоспалительную активность. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном** приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии [354]. Препарат является одновременно первым из группы АРЭ и первым пероральным ЛАГ-специфическим препаратом, достоверно улучшившим симптомы у детей и взрослых с ЛАГ. На протяжении двух десятилетий препарат занимал центральное место в терапии детей и взрослых с ЛАГ. Началу применения бозентана** в клинической практике у взрослых предшествовала целая серия клинических, контролируемых и неконтролируемых испытаний. Основные пять исследований: преклиническое пилотное, а также рандомизированные контролируемые клинические исследования BREATHE-1 и 2, EARLY, затем BREATHE-5, анализировавшие данные около 500 взрослых больных с идиопатической, наследственной и ассоциированной с ВПС ЛАГ, показали улучшение функциональных и гемодинамических показателей, увеличение времени до клинического ухудшения на фоне терапии бозентаном** в течение 12-24 недель [355-358]. Улучшение выживаемости и снижение риска прогрессирования заболевания на фоне приёма бозентана** было выявлено и у больных ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями [355, 359].

Исследования бозентана**, предшествовавшие регистрации показаний у детей, значительно менее многочисленны из-за трудностей и ограничений в проведении фармакологических испытаний в детском возрасте. Первое открытое рандомизированное, но неконтролируемое изучение фармакокинетики, эффективности и безопасности применения бозентана** у 19 детей с идиопатической ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с ВПС в возрасте 3-15 лет (BREATHE-3, 2003 г.), получавших бозентан** в форме нерастворимой таблетки в оболочке в дозе 2 мг/кг веса, показало улучшение показателей гемодинамики в обеих группах [360]. В неконтролируемое исследование фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности диспергируемой формы бозентана** у детей FUTURE-1, 2 и 3 были включены суммарно 100 детей в возрасте от 1 до 12 лет для получения бозентана в дозе 2 мг/кг веса тела 2 раза в день, 2 мг/кг веса тела 3 раза в день и 4 мг/кг веса тела 2 раза в день. Наблюдения показали хорошую переносимость, улучшение параметров гемодинамики, стабилизацию или улучшение ФК больных. Выживаемость на 1-ом и 2-м году составили 98 % и 94 % соответственно [361-364]. При длительном применении бозентана** у детей в условиях реальной клинической практики получены противоречивый данные. Так в двухцентровое исследование в 2010 г. [365] были включены 86 детей (37 мальчики, 49 девочки) в возрасте 11 ± 5 лет с иЛАГ, нЛАГ, ЛАГ-ВПС и ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани. За время наблюдения 40 % пациентов потребовалось добавление простаноидов, 13 % умерли. Расчётная 2-летняя выживаемость составила 91 %. При проспективном наблюдении через 4 года у 54 % пациентов отмечено прогрессирование заболевание. Четырёхлетняя выживаемость составила уже 82 %. Основными факторами риска прогрессирования заболевания и смертности являлись высокий функциональный класс и показатели легочного сосудистого сопротивления. Имеется достаточная доказательная база применения бозентана** у детей с ЛАГ при ВПС  [356, 357].

В двух контролируемых исследованиях бозентана у новорожденных показана хорошая переносимость препарата и отсутствие серьёзных угрожающих событий [366, 367]. В одном из них выявлено достоверное увеличение индекса оксигенации, снижение времени механической вентиляции легких, показана хорошая переносимость препарата, отсутствовали нежелательные явления. При этом не выявлено различий по уровню смертности по сравнению с плацебо. Как у взрослых больных, так и у детей с ЛАГ улучшение выживаемости и снижение риска прогрессирования заболевания у детей с ЛАГ на фоне приёма бозентана** доказано только в составе комбинированной терапии с аналогами эндогенного простациклина [367].

На фоне приёма бозентана** возможны нежелательные явлениями: боли в животе, конечностях, тошнота, рвота, головные боли, усталость, покраснение, отёк и заложенность носа. Наиболее значимые побочные эффекты: увеличение уровня трансаминаз, отёки и анемия. Из всех побочных эффектов потенциальная гепатотоксичность бозентана** является наиболее значимой. Эффект, как правило, дозозависим и исчезает после отмены препарата. Несмотря на то, что в педиатрических исследованиях показано, что риски гепатотоксичности бозентана** у детей выражены гораздо меньше, ежемесячное определение активности АЛТ и АСТ в крови рекомендовано [370, 372]. Требуется соблюдать осторожность при одновременном применении бозентана** с индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A4.

• Рекомендуется назначение бозентана**  детям с ЛАГ в возрасте от 3 месяцев и старше с минимальным риском в качестве монотерапии; при низком, промежуточном или высоком риске – только в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [6, 8, 12, 13, 22, 27, 354, 360-367].

УДД 2 УУР В

Комментарий: при применении педиатрической диспергируемой формы бозентана** у детей с ЛАГ в возрасте 1 года и старше рекомендуется применять начальную и поддерживающую дозу 4 мг/кг массы тела в сутки в 2 приёма  утром и вечером. Максимальная доза 250 мг в сутки. Оценка эффективности препарата должна осуществляться не ранее, чем через 4 недели приёма препарата в постоянной поддерживающей дозе. С целью своевременного выявления нежелательных воздействий рекомендовано ежемесячное определение активности АЛТ и АСТ в крови у детей, получающих терапию бозентаном**.

• Рекомендовано детям с ЛАГ при отсутствии эффективности монотерапии бозентаном**, прогрессировании заболевания и наличии показаний к эскалации ЛАГ терапии с применением иФДЭ-5, принимая во внимание фармакодинамические эффекты бозентана** при комбинированной терапии, рекомендовано обсудить смену бозентана** на другой АРЭ [368-372].

УДД 2 УУР В

Комментарий: комбинированная терапия бозентана** и иФДЭ5 не показала дополнительных преимуществ в переносимости физических нагрузок, параметров систолической функции миокарда и частоты нежелательных явлений [367-372]. При оценке фармакодинамики выявлено снижении концентрации #Силденафила и #Тадалафила на 62 и 43 % соответственно в плазме крови при комбинированной терапии с бозентаном**, при этом концентрация самого бозентана** увеличивалась до 50 % путём индукции изофермента цитохрома Р450 3А4, что увеличивало риски его гепатотоксических эффектов [370].

• Рекомендован ежемесячный контроль активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, уровней гемоглобина и гематокрита в крови детям с ЛАГ на фоне терапии бозентаном** из-за потенциального риска осложнений [372, 373].

УУР 2, УДД А

#Амбризентан**

#Амбризентан** (код АТХ – C02KX02) – селективный антагонист эндотелина с селективностью к ETа и ETb рецепторам 100:1. Международное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы с участием 383 взрослых пациентов с ЛАГ (ARIES) показало хорошую переносимость, улучшение клинической симптоматики и функциональных показателей, увеличение времени наступления ухудшения на фоне терапии #Амбризентаном** [374]. Препарат показал хорошую переносимость и низкий уровень гепатотоксичнсти. С 2011 года препарат зарегистрирован в России для применения у взрослых больных с ЛАГ II-III функционального класса. #Амбризентан** – единственный из АРЭ, для которого в показания включено совместное назначение с #Тадалафилом для снижения риска проводимой терапии. Рандомизированное, двойное слепое исследование комбинированной терапии #Амбризентана** и #Тадалафила (AMBITION) показало значительное (до 63 %) снижение риска госпитализаций вследствие прогрессирования тяжести ЛАГ и смертности, улучшения прогноза по сравнению с монотерапией [375].

В небольшом ретроспективном исследовании с участием 38 детей с ЛАГ в возрасте от 2 до 18 лет (средний 10,1 ± 4,1), получавших #Амбризентан** в течение 3 месяцев в качестве дополнительной терапии или переведенных на терапию #Амбризентаном** с терапии бозентаном**, показано снижение среднего давления в легочной артерии, улучшение функционального класса по ВОЗ в 31 % случаев. Повышения уровней печеночных ферментов не наблюдалось, летальные исходы не зарегистрированы [376].

Рандомизированное не контролируемое исследование безопасности и эффективности (II фазы) двух доз #Амбризентана** для лечения легочной артериальной гипертензии у 41 пациента в возрасте от 8 до 18 лет показало, что препарат переносился хорошо; профиль безопасности был идентичен таковому для взрослых [377].  Вопреки результатам исследования у взрослых с ЛАГ, получавшим #Амбризентан**, не было зарегистрировано клинически значимых изменений гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов, изменения уровня печеночных ферментов ни в одной из групп. Однако набор в исследование был отложен из-за результатов доклинических испытаний, показавших случаи уменьшения массы головного мозга у молодых крыс, получавших очень высокие дозы #Амбризентана** 20 мг/кг в сутки. Несмотря на то, что дозы, применяемые у детей, были кратно меньше, набор в исследование ограничили пациентами старше 8 лет. Результаты исследования показали, что в целом эффективность препарата была аналогична данным, полученным у взрослых, однако степень снижение уровня NT-proBNP и улучшения ФК к 24-й неделе исследования было немного ниже, чем в исследовании #Амбризентана** у взрослых [378].

В недавнем ретроспективном исследовании безопасность и переносимость комбинированной терапии #Амбризентаном** и #Тадалафилом при лечении легочной артериальной гипертензии у 43 детей старше 4 лет показано, что терапия хорошо переносилась с приёмлемым профилем безопасности, ассоциировалась с улучшением переносимости физической нагрузки и гемодинамики у детей, которые ранее не получали лечения или получали монотерапию препаратами для лечения легочной гипертензии до начала применения #Амбризентана** и #Тадалафила [379]. 

• #Амбризентан** может быть рекомендован в качестве монотерапии детям старше 8 лет с ЛАГ, соответствующей критериям минимального риска при положительном остром тесте на вазореактивность и отсутствии эффекта от терапии антагонистами кальция; у детей с ЛАГ, соответствующей критериям низкого, промежуточного и высокого риска – в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [375-379]. 

УДД 2 УУР В

Комментарий: стартовая доза #Амбризентана 2,5 мг на приём однократно в сутки, поддерживающая доза от 5 до 10 мг на приём однократно в сутки [376-379].

• Рекомендован детям с ЛАГ ежемесячный контроль активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, уровней гемоглобина и гематокрита в крови на фоне приёма терапии #Амбризентаном** для своевременного выявления потенциальных нежелательных явлений [372, 373].   

УУР 2, УДД А

#Мацитентан**

#Мацитентан** (код АТХ – C02KX04) антагонист эндотелиновых рецепторов третьего поколения, разработан на основе молекулы бозентана** путём изменения структуры с целью повышения эффективности и безопасности с селективностью к ETа и ETb 50:1 [380]. Препарат обладает в 20-4000 раз большей липофильностью по сравнению с АРЭ первых поколений, в связи с чем лучше проникает в окружающие ткани. Медленная адсорбция #Мацитентана** и медленное высвобождение активного метаболита ACT-132577, в сочетании с его лучшей пенетрантностью к тканям, обосновали применение более низкой дозы препарата и меньшую кратность применения – 1 раз в сутки – по сравнению с другими АРЭ. Помимо лучшей способности проникать в окружающие ткани основным отличием #Мацитентана** от предыдущих АРЭ является его способность оказывать в 15-20 более продолжительную и выраженную блокаду рецепторов ET_A и ET_B, что приводит к большей клинической эффективности препарата по сравнению с АРЭ ранних генераций [381]. Вызывая длительную блокаду рецепторов эндотелина-1 способствует подавлению вазоконстрикции и препятствует пролиферации гладкомышечных клеток. В изучение профиля безопасности и эффективности #Мацитентана** при длительной терапии ЛАГ в двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании III фазы у пациентов с симптомной ЛАГ (SERAPHIN – Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome) были вовлечены 151 центр из 39 стран мира. Итоговую когорту сформировали 742 пациента старше 12 лет, с идиопатической, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ, после коррекции ВПС, ассоциированной с приёмом препаратов или токсином [381]. Пациенты были рандомизированы в равном соотношении в группы для получения 3 мг или 10 мг #Мацитентана** в сутки, или плацебо в течение 100 недель. Регрессионный анализ показал значительное, до 45 %, снижения количества угрожающих событий, включая появление показаний к терапии внутривенными или подкожными простаноидами, АС или трансплантации легких в группе пациентов, принимавших 10 мг #Мацитентана** по сравнению с плацебо. Смертность составила соответственно 14,0 % и 17,6 % в группе, получавшей препарат и плацебо. Прием #Мацитентана** в дозе 10 мг значительно улучшал показатели сердечно-легочной гемодинамики, включая среднее давление в легочной артерии, показатель легочно-сосудистого сопротивления, сердечный индекс и уровень натрийуретического пептида по сравнению с плацебо. Улучшение гемодинамических характеристик сопровождалось повышением переносимости физических нагрузок и улучшало качество жизни пациентов. #Мацитентан** улучшал функциональные показатели, влиял на долгосрочные исходы, снижал прогрессирование заболевания и смертность вне зависимости от ранее проводимой терапии. Признаков токсического действия на печень не наблюдалось, однако, у 4,3 % пациентов, получавших 10 мг #Мацитентана**, было обнаружено снижение гемоглобина до уровня ≤ 8 г/дл. В отличие от бозентана**, #Мацитентан**, по-видимому, не приводит к снижению уровня #Силденафила в плазме, хотя данных, полученных в специальных исследованиях недостаточно.

В исследование SERAPHIN вошли 12 подростков в возрасте от 12 до 17 лет. Учитывая недостаточное количество респондентов, исследователи не смогли сделать вывод об эффективности применения #Мацитентана** у детей с ЛАГ. При этом показана его хорошая переносимость и профиль безопасности, аналогичный взрослым пациентам.

Многоцентровое двойное, слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы  (MAESTRO) для оценки эффективности и безопасности #Мацитентана** у пациентов с синдромом Эйзенменгера в возрасте ≥ 12 лет показало неоднозначные результаты [382]. С одной стороны, через 16 недель терапии не получено достоверных различий по динамике функционального класса, шкале Борга, уровню сатурации. Произошло парадоксальное увеличение продолжительности дистанции при тесте с 6 минутной ходьбой в группе плацебо. С другой стороны, к моменту завершения исследования в группе пациентов, получавших #Мацитентан**, произошло достоверное и значимое снижение уровня NT-proBNP, снижение индекса легочного сосудистого сопротивления по сравнению с плацебо. При этом исследование показало хорошую переносимость препарата, благоприятный профиль безопасности и переносимости по сравнению с другими АРЭ.   

С 2016 г. по настоящее время проводится первое открытое международное  многоцентровое рандомизированное исследование 3 фаз (TOMORROW), направленное на оценку эффективности, безопасности и фармакокинетики #Мацитентана** по сравнению со стандартами лечения в замедлении прогрессирования заболевания у детей с ЛАГ. В исследование планируется привлечь детей в возрасте от 1 месяца до 17 лет.

Значительные успехи и благоприятный профиль безопасности применения #Мацитентана** у взрослых, принимая во внимание недостаточную эффективность или побочные эффекты разрешенной терапии ЛАГ у детей, воодушевили педиатров и детских кардиологов для начала применения этого препарата в клинической практике off-label до получения данных контролируемого испытания #Мацитентана** у детей, в т. ч. у детей грудного возраста [384-388]. Препарат показал хорошую переносимость, улучшение клинической симптоматики, функциональных и гемодинамических показателей.

Профиль безопасности #Мацитентана** аналогичен бозентану**, однако риски их развития значительно меньше.  Наиболее частые нежелательные явления: головная боль, назофарингит, анемия, отеки.

• #Мацитентан** рекомендован в качестве монотерапии детям с ЛАГ, соответствующей критериям минимального риска при положительном остром тесте на вазореактивность и отсутствие эффекта от терапии антагонистами кальция (код АТХ- С08 Блокаторы кальциевых каналов); у детей с ЛАГ, соответствующей критериям низкого, промежуточного и высокого риска – в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [384-388].

УДД 3 УУР В

Комментарий: стартовая доза варьирует от 1 до 7,5 мг в зависимости от возраста, с постепенным увеличением ежедневно с шагом 1 мг до достижения максимальной дозы 5-10 мг однократно в сутки под контролем самочувствия и показателей гемодинамики (табл. 19) [389]. C осторожностью применять при одновременном назначении с индукторами и ингибиторами CYP3A4.

Таблица 19. Рекомендуемые дозы #Мацитентана** у детей [387-388]

• Рекомендован детям с ЛАГ ежемесячный контроль активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, уровней гемоглобина и гематокрита в крови на фоне приёма терапии #Мацитентаном** для своевременного выявления потенциальных нежелательных явлений  [372, 373].

УДД 2 УУР A

#Силденафил

#Силденафил (код АТХ – G04BE03) – пероральный селективный ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, фармакологический эффект которого связан с повышением внутриклеточной концентрации цГМФ и повышением активности эндогенного оксида азота [389]. Увеличение концентрации этого нуклеотида оказывает релаксирующее и антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки сосудов. Препарат увеличивает насыщение гемоглобина кислородом венозной и артериальной крови, улучшают показатели легочной гемодинамики и функциональные возможности больных ЛАГ. В многочисленных, в т. ч. рандомизированных, клинических исследованиях с участием взрослых пациентов показаны улучшение функциональных и гемодинамических показателей у пациентов с ЛАГ на фоне терапии #Силденафилом [82, 389, 390].

В первом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пероральной формы #Силденафила у детей (STARTS-1) в 2011 году обследованы 235 детей с иЛАГ или ЛАГ, ассоциированной с ВПС в возрасте от 1 года до 17 лет и весом более 8 кг [391]. Дети были рандомизированы на 3 группы: получавшие низкую дозу (10 мг), среднюю дозу (10-40 мг) или высокую дозу (20-80 мг) #Силденафила или плацебо перорально 3 раза в сутки на протяжении 16 недель. В результате исследования получено улучшение пикового потребления кислорода, функциональных показателей, снижение среднего давления в легочной артерии у пациентов, получавших средние и высокие дозы #силденафила по сравнению с плацебо. Низкие дозы оказались неэффективны. Последующее наблюдение в исследовании STARTS-2 этих же пациентов через 3 года после начала лечения показали, что смертность у этих пациентов составила 9 % (5 из 55), 14 % (10 из 74), и 20 % (20 из 100) в группах, получавших низкие, средние и высокие дозы, соответственно [392]. При этом риск смертности был значительно выше у старших пациентов с иЛАГ, имевших исходно более высокие показатели давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления. Случаев смертности не отмечено у пациентов с весом < 20 кг и пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВПС.

В 2011 году #Силденафил получил одобрение Европейского медицинского агентства для применения у детей в возрасте старше 1 года. В связи с более высокой смертностью в группе терапии высокими дозами #Силденафила в 2013 году Европейское медицинское агентство выпустило предупреждение не использовать лекарственное средство в более высоких дозах. FDA в 2013 году даже выпустило предупреждение против длительного использования #Силденафила у детей в возрасте 1-17 лет с ЛАГ, которое в 2014 году было уточнено (для применения #Силденафила у детей «противопоказания отсутствуют»). #Силденафил при внутривенном применении может быть эффективен у детей с ПЛГН и в послеоперационном периоде после хирургического вмешательства по поводу ВПС [393].

Несколько систематических обзоров и метаанализов показали значительное снижение смертности у педиатрических пациентов с ЛГ на фоне терапии #Силденафилом [393-395]. Было доказано, что препарат не только эффективен в снижении среднего и систолического давления в ЛА, но и в сокращении времени вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии.

• #Силденафил рекомендован детям с ЛАГ с минимальным риском в качестве монотерапии; при низком, промежуточном или высоком риске – только в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [8, 12, 33, 390-393]. 

УДД 2, УУР B

Комментарий: начальная доза: 0,3-0,5 мг/кг на приём 4 раза в сутки у детей до 1 года и 3 раза в сутки у детей старше 1 года перорально. Поддерживающая доза: 0,5-1 мг/кг на приём 4 раза в сутки у детей до 1 года и 3 раза в сутки у детей старше 1 года перорально.

Для детей от 8 до 20 кг рекомендована поддерживающая доза #Силденафила 10 мг на приём 3 раза в сутки перорально. Для детей более 20 кг рекомендована поддерживающая доза #силденафила 20 мг на приём 3 раза в сутки перорально [8, 391-392]. Возможные побочные эффекты включают: гиперемию, возбудимость, гипотонию, нарушения зрения и слуха у недоношенных детей, приапизм. Поскольку #Силденафил в основном метаболизируется ферментами цитохрома P450 (CYP) печени, следует избегать одновременного применения #Силденафила с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол или рифампин. При одновременном назначении #Силденафила и бозентана** следует учитывать, что бозентан** снижает максимальную концентрацию (C_max) #Силденафила** в плазме крови на 55,4 %, тогда как сам #Силденафил увеличивает C_max бозентана** на 42,0 % [396]. Клинический эффект этого взаимодействия до конца неясен, однако вероятность гепатотоксического эффекта бозентана** увеличивается, что требует пристального мониторинга функции печени. Параллельное увеличение дозы #Силденафила у детей не рассматривается.

#Тадалафил

#Тадалафил (код АТХ – G04BE08) – иФД5 нового поколения, показавший идентичный #Силденафилу профиль эффективности и безопасности, но имеющий преимущества в виде однократного приёма [394]. В международном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы III эффективности и безопасности #тадалафила у 34 детей в возрасте от 6 до 18 лет с ЛАГ, получавших ранее терапию АРЭ (бозентан** или #Мацитентан**) показана тенденция к улучшению гемодинамических, функциональных и лабораторных показателей черед 24 недели приёма [395]. При одновременном приёме #Тадалафила и бозентана**, концентрация последнего в сыворотке крови пациентов увеличивалась, при этом концентрация #Тадалафила снижалась [396]. В исследованиях, проводивших переход от #Силденафила к #Тадалафилу, показано снижение среднего давления в легочной артерии, что может свидетельствовать о лучшей эффективности #Тадалафила [397, 398]. В ретроспективном, не контролируемом  наблюдении 42 новорожденных и детей раннего возраст с ЛГ, ассоциированной с БЛД, было показано, что приём #Тадалафила в дозе 1 мг на кг веса в сутки per os однократно хорошо переносится и коррелирует с улучшением давления в легочной артерии [399].

• #Тадалафил рекомендован детям с ЛАГ старше 2 лет с минимальным риском в качестве монотерапии; при низком, промежуточном или высоком риске – только в составе комбинированной терапии для улучшения гемодинамических, функциональных показателей и удержания или достижения критериев низкого риска [394-398]. 

УДД 2 УУР B

Комментарий: доза #Тадалафила у детей менее  25 кг – 1 мг на кг веса в сутки per os однократно, при весе ребенка от 25 до 40 кг – 20 мг #Тадалафила один раз в сутки. При весе ребенка более 40 кг назначается доза аналогичная дозе у взрослых 40 мг однократна в сутки [8, 394-398]. При применении препарата в указанных дозировках значимых нежелательных явлений в контролируемых испытаниях не выявлено. #Тадалафил может быть рекомендован детям с ЛГ, ассоциированной с БЛД, для улучшения показателей легочной гемодинамики [399].

#Риоцигуат** (код АТХ – C02KX05) – пероральный стимулятор растворимой гуанилатциклазы, одобренный для лечения ЛАГ  и хронической тромбоэмболической ЛГ у взрослых в РФ [400-402].  #Риоцигуат** обладает двойным механизмом действия: действуя в синергии с эндогенным NO, препарат напрямую стимулирует растворимую гуанилатциклазу (рГЦ) независимо от NO, тем самым увеличивая образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [29]. Растворимая гуанилатциклаза экспрессируются в гладкомышечных клетках сосудов легких, тромбоцитах, кардиомиоцитах и ​​других типах клеток. Связанная с NO, рГЦ катализирует превращение гуанозинтрифосфата в цГМФ, тем самым способствуя расширению сосудов и подавляя пролиферацию гладких мышц, рекрутирование лейкоцитов, воспаление, фиброз, агрегацию тромбоцитов и, возможно, ремоделирование легочных сосудов. В рандомизированном контролируем исследовании фазы III PATENT-1 (443 пациента с симптоматической ЛАГ) получено достоверное улучшение функциональных и гемодинамических показателей в группе получавших #Риоцигуат** по сравнению с плацебо [400]. Было показано, что #Риоцигуат** в индивидуально подобранной дозе до 2,5 мг три раза в день значительно улучшает переносимость физических нагрузок, снижает ЛСС и функцию правого желудочка, концентрацию NT-proBNP в сыворотке, улучшает ФК, время до клинического ухудшения, снижает оценку одышки по шкале Борга по сравнению с плацебо у взрослых с ЛАГ как в подгруппе монотерапии, так и в комбинации с другими ЛАГ-препаратами. Данные изменения были устойчивы при оценке отдалённых исходов у этих пациентов по данным открытого рандомизированного долгосрочного расширенного исследования PATENT-2 [401].

По результатам открытого рандомизированного долгосрочного расширенного исследования CHEST-2 отдаленных исходов у 237 пациентов, получавших #Риоцигуат** по поводу ХТЭЛГ, 2-летняя общая выживаемость составила 93 % (95 % ДИ 89-96), а клиническая выживаемость без ухудшения – 82 % (95 % ДИ 77-87) [402]. ФК ВОЗ на исходном уровне и при последующем наблюдении не показал значимой связи с общей выживаемостью, но был связан с клинической выживаемостью без ухудшения. #Риоцигуат** хорошо переносился большинством пациентов, новых сигналов безопасности выявлено не было. Серьёзные нежелательные явления наблюдались у 129 (54 %) из 237 пациентов, и 14 (6 %) пациентов прекратили терапию #Риоцигуатом** из-за нежелательных явлений [416]. Возможные побочные эффекты включают системную артериальную гипотензию, головную боль, головокружения, диспепсию. Противопоказано одновременное применение с ингибиторами ФДЭ-5 (#Силденафилом, #Тадалафилом).

Первый опыт применение #Риоцигуата** у 4-летнего ребенка с тяжёлой супрасистемной иЛАГ опубликовано в 2018 году [403]. Безопасность, переносимость и фармакокинетика #Риоцигуата** для перорального применения у детей с ЛАГ оценивалась в многоцентровом одногрупповом 24-недельном открытом исследовании фазы III PATENT-CHILD (NCT02562235). 24 пациента с ЛАГ ФК I–III ВОЗ в возрасте 6-17 лет, уже получавших терапию АРЭ и/или аналогами простациклина, получили #Риоцигуат** в дозе 0,5-2,5 мг три раза в день в зависимости от массы тела. Первичными точками были безопасность, переносимость и фармакокинетика препарата.. Нежелательные явления (НЯ), в основном лёгкие или умеренные, были зарегистрированы у 20 пациентов (83 %). У четырёх пациентов (17 %) наблюдалось серьёзное НЯ; все проблемы разрешились к концу исследования, а два (8 %) были расценены как связанные с приёмом исследуемого препарата. Концентрации #Риоцигуата** в плазме у педиатрических пациентов соответствовали концентрациям, опубликованным у взрослых пациентов. Через 24 недели применения исследование показало увеличение среднего ± SD дистанции Т6МХ на  23 ± 69 м (n = 19), а среднее снижение NT-proBNP составило – 66 ± 585 пг/мл (n = 14). Никаких изменений в ВОЗ-ФК не произошло. У двух пациентов наблюдалось клиническое ухудшение состояния при госпитализации по поводу правожелудочковой сердечной недостаточности. Данные свидетельствуют о приемлемом профиле безопасности с потенциальными сигналами эффективности.

Опубликован первый опыт применения #Риоцигуата** у 2 младенцев с тяжёлой ЛАГ, при невозможности отлучиться от терапии ингаляционным NO в течении нескольких недель. Замена #Силденафила на #Риоцигуат** хорошо переносилась и позволила успешно отказаться от  терапии NO [405] . 

• #Риоцигуат** может быть рекомендован детям с ЛАГ старше 6 лет в составе комбинированной двойной или тройной терапии при неэффективности иФД5 [8, 403-405].

УДД 2 УУР B  

Комментарий: рекомендованные дозы риоцигуата для применения  у детей в возрасте 6–17 лет с ЛГ ФК I–III   0,5–2,5 мг три раза в день в зависимости от массы тела [403].

Ингаляционный #Илопрост (код ATX – BO1AC11) – единственный зарегистрированный на территории РФ для применения у пациентов с ЛАГ синтетический аналог эндогенного простациклина. Основными эффектами #Илопроста являются расширение легочных сосудов и, вероятно, противовоспалительный и сдерживающий ремоделирование эффекты, которые обычно не сопровождаются существенным влиянием на системное артериальное давление [330]. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании AIR монотерапии терапии #Илопростом у взрослых с ЛАГ показано увеличение дистанции Т6МХ и улучшении ФК (ВОЗ) без ухудшения или смерти по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [406]. В многоцентровом, контролируемом исследовании STEP 67 пациентов с ЛАГ, получающих терапию бозентаном**, были рандомизированы для применения ингаляционного #илопроста или плацебо. Были отмечены значительные улучшения дистанции Т6МХ, ФК (ВОЗ), времени до клинического ухудшения и гемодинамическим параметрам. Комбинированная терапия оказалась безопасной и хорошо переносимой [407] в проспективном исследовании краткосрочных и долгосрочных эффектов ингаляционной терапии #Илопростом у 22 детей с иЛАГ и ЛАГ-ВПС, в т. ч. при переходе от внутривенной терапии простаноидами, показано устойчивое функциональное улучшение у некоторых детей с ЛАГ, хотя иногда ингаляционный #Илопрост вызывал бронхоконстрикцию [408]. Через 6 месяцев ФК улучшился у 35 %, снизился у 15 % и остался неизменным у 50 % пациентов. 36 % прекратили приём #Илопроста из-за снижения реактивности дыхательных путей, клинического ухудшения или смерти. Острое введение ингаляционного #Илопроста снижало срДЛА, эквивалентное ответу на ингаляцию оксида азота с кислородом. Острая ингаляция #Илопроста снижала объём форсированного выдоха за 1 с и средний объём форсированного выдоха на 5 % и 10 % соответственно, что соответствует острой бронхоконстрикции. Побочные эффекты и несоблюдение режима лечения из-за частоты ингаляций могут ограничивать хроническое лечение детей.

Основная сфера применения ингаляционного #Илопроста  у детей – терапия острой легочной гипертензии и легочных кризов, в т. ч. в качестве альтернативы оксиду азота, а также применение в качестве агента при остром тесте на вазореактивность [409, 410]. При анализе острого эффекта ингаляционного #Илопроста у 100 детей с ЛАГ-ВПС отмечено снижение срДЛА, увеличение Qp/Qs без изменения сердечного индекса, значительное снижение ЛСС [409].

Для хронического применения используется для терапии ЛАГ у детей только в составе комбинированной, как правило, тройной ЛАГ-терапии в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5. Ретроспективный анализ показателей 20 детей с иЛАГ и аЛАГ показал, что своевременное назначение ингаляционного #илопроста в комбинации АРЭ и/или иФДЭ-5 необходимо и эффективно для облегчения клинической симптоматики [411]. В начале терапии #илопростом могут возникать головные боли, боль в челюсти и возможно развитие бронхоконстрикции, поэтому до начала терапии рекомендуется выполнить тесты для оценки функции легких.

• #Илопрост ингаляционный не рекомендован детям с ЛАГ в качестве постоянной монотерапии ЛАГ [408-410].

УДД 3 УУР А

• #Илопрост ингаляционный рекомендован детям с иЛАГ, нЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с ВПС, системными заболеваниями соединительной ткани, лекарственными или токсическими воздействиями, ХТЭЛГ при установленном промежуточном или высоком риске ЛГ в составе комбинированной двойной или тройной ЛАГ-специфической терапии в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 для снижения выраженности симптомов и потенциального улучшения прогноза [8, 407-415].

УДД 3 УУР А

Комментарий: средняя стартовая доза 1,25 мкг для детей раннего возраста и 2,5 мкг для детей старшего возраста. Средняя поддерживающая доза – 5 мкг на ингаляцию. Максимальная разовая доза, рекомендованная доза для детей 10 мкг. Ингаляции применяют от 6 (в случае стабильного состояния) и до 9 раз в сутки при дестабилизации [8, 407-411].  

Не рекомендовано применение менее 6 и более 9 ингаляций в сутки.

Варианты дозировок в зависимости от веса ребенка:

Вес менее 10 кг – 7,5 мкг/сутки,

Вес 10-20 кг – 12,5 мкг/сутки,

Вес 20-30 кг – 17,5 мкг/сутки,

Вес 30-40 кг – 22,5 мкг/сутки,

Вес более 40 кг – 30 мкг/сутки.

У новорожденных с ПЛГН рекомендовано титрование дозы от 0,25-2 мкг/кг на одну ингаляцию, продолжительностью 5-10 минут, временные интервалы между дозами 2-8 часов. Указанные «альвеолярные дозы» применяются при введении с помощью лицевой маски, эндотрахеальной трубки или контура ИВЛ. При использовании мундштука в небулайзер вводится #Илопрост в дозе, превышающей альвеолярную в 4 раза. Допускается использование различных устройств для проведения ингаляции, использующих сверхмалое дисперсное распыление лекарственного вещества, при условии, что размер капель составляет от 2,5 до 5 мкм. До начала первого введения препарата рекомендована оценка функции внешнего дыхания для исключения наличия тяжелых обструктивных нарушений. Появление признаков системной гипотензии, бронхоспазма на фоне ингаляций илопроста является ограничением для его дальнейшего использования (рассмотреть альтернативные варианты лечения).

• Перед началом ингаляционной терапии #Илопростом целесообразно проведение исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов для исключения наличия тяжёлых обструктивных нарушений [6, 8, 408, 410, 411].

УДД 3 УУР А

#Селексипаг** (АТХ – B01AC) – высокоселективный агонист рецепторов простациклина (IP) для перорального приёма с выраженными вазодилатирующими и антипролиферативными свойствами [416]. Действие #Селексипага** и его метаболита реализуется через активацию IP-рецепторов, вызывает вазодилатацию сосудов МКК и снижение ЛСС. Воздействуя посредством циклического аденозинмонофосфата, агонисты простациклина вызывают расслабление гладкомышечных клеток и, как следствие – расширение легочных сосудов; подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток, снижают легочное сосудистое сопротивление; ингибируя агрегацию тромбоцитов, оказывают антитромботическое действие. Эффективность и безопасность показана в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы по оценке эффективности селексипага с учётом первого события заболеваемости и смертности (GRIPHON) с участием 1156 взрослых больных с ЛАГ, получавших препарат как мототерапию, так и в комбинации с антагонистом эндотелиновых рецепторов и ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа [416, 417]. Эффективность #Селексипага** доказана в отношении идиопатической и наследственной ЛАГ, а также ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани и ЛАГ, ассоциированной с врождённым пороком сердца. В этом масштабном, рандомизированном исследовании #Селексипаг** показал снижение риска возникновения событий заболеваемости и смертности по сравнению с плацебо на 55 % при назначении на ранней стадии заболевания (в первые 6 месяцев от момента постановки диагноза), на 40 % в общей популяции больных ЛАГ, на 42 % в популяции пациентов с ЛАГ-ВПС, на 42 % при добавлении к монотерапии иФДЭ-5 и на 37 % при добавлении к комбинации АРЭ и иФДЭ-5^. Выживаемость пациентов на терапии с применением #Селексипага** спустя 5 лет составляет 75,7 %. [6, 417-420]. #Селексипаг** разрешен для длительного лечения ЛАГ II-IV ФК по классификации ВОЗ у взрослых с целью предотвращения прогрессирования заболевания.

В 2018 году стартовало международное (с участием центров РФ) исследование эффективности различных дозировок #Селексипага**  для сдерживания прогрессирования ЛАГ у детей. Учитывая значимые результаты испытаний препарата у взрослых больных, многие клиники инициировали применение #Селексипага** у детей и подростков до завершения контролируемых испытаний у детей [422-428]. Препарат показал эффективность, сопоставимую с внутривенными простанидами. Мультицентровое исследование эффективности комбинированной ЛАГ-специфической терапии с добавлением #Селексипага** у детей, выполненное в Германии в 2020 году, показало отсутствие смертности за 8 месяцев наблюдения, улучшения ключевых функциональных и гемодинамических показателей у 50 % больных, снижения степени прогрессирования заболевания  у 27 % [429].

• #Селексипаг** рекомендован детям с иЛАГ, нЛАГ, ЛАГ-ВПС в качестве монотерапии при минимальном риске и отсутствие эффекта от терапии антагонистами кальция. У пациентов с низким, промежуточным и высоким риском – только в составе комбинированной терапии для улучшения симптомов, сдерживания прогрессирования заболевания и улучшения прогноза [8, 422-429].

УДД 3 УУР А

Комментарий: стартовая доза при весе пациента ≥ 50 кг – 200 мкг, титруемая до максимально переносимой или до максимально допустимой дозы 1600 мкг. При весе пациента от 25 до 50 кг начальная доза 150 мкг, титруемая до максимально переносимой или до максимально допустимой дозы 1200 мкг. При весе пациента от 9 до 25 кг начальная доза 100 мкг, титруемая до максимально переносимой или до максимально допустимой дозы 800 мкг [8, 418, 424, 425, 429].

3.4. Лечение острой легочной гипертензии и легочного криза

• Рекомендовано детям с хронической ЛГ устранение провоцирующих факторов (болевого синдрома, возбуждения, ацидоза, алкалоза, гиповолемии, гипертермии, гиперкоагуляции, анемии, аритмии, инфекций) для избегания дестабилизации состояния и возможной провокации легочного криза [8, 20, 22, 324, 335, 339, 340]. 

УДД 3 УУР А

• Рекомендуется детям с острой ЛАГ и легочно-гипертензионным кризом устранение провоцирующих факторов (болевого синдрома, возбуждения, ацидоза, алкалоза, гиповолемии, гипертермии и др.) в сочетании с адекватной терапией легочными вазодилататорами, включая кислород, оксид азота, ингаляционный #Илопрост и пероральные ЛАГ-специфические препараты [8, 20, 22, 324, 335, 339, 340, 430, 431]. 

УДД 3 УУР А

• Рекомендованы детям с острой ЛГ ингаляции увлажнённого кислорода при нормальной анатомии сердца при сатурации О₂ < 95 %, определяемой чрескожным методом (пульсоксиметрией) [8, 22, 13, 312, 322]. 

УДД 3 УУР А

• Рекомендован ингаляционный оксид азота (iNO) для лечения послеоперационной ЛГ у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, с целью улучшения оксигенации и снижения риска легочного гипертензивного криза [122, 331-335].

УДД 3 УУР А

Комментарий: сохранение или нарастание признаков легочной гипертензии на фоне начала отмены терапии iNO требует её возобновления.

• Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) рекомендована детям с острой ЛГ или декомпенсацией хронической ЛГ при наличии признаков снижения сердечного выброса или глубокой легочной недостаточности, несмотря на проводимую оптимальную и адекватную медикаментозную терапию [8, 430, 431].

УДД 3 УУР А

Комментарий: ЭКМО может рассматриваться как возможность поддержания жизненных процессов в качестве переходного этапа к трансплантации или выздоровлению. При этом смертность детей с ЛГ, нуждающихся в ЭКМО, выше, чем у детей без ЛГ. Факторами риска летальность при ЭКМО у детей являются: возраст менее 6 месяцев и более 5 лет; остановка сердца перед экстракорпоральной мембранной оксигенацией; преэкстракорпоральная мембранная оксигенация газами крови с pH менее 7,12, PaCO₂ более 75, PaO₂ менее 35 и сатурацией артериального кислорода менее 60 %; продолжительность экстракорпоральной мембранной оксигенации более 280 часов; экстракорпоральная сердечно-легочная реанимация; осложнения экстракорпоральной мембранной оксигенации, включая сердечно-легочную реанимацию, инотропную поддержку, оглушение миокарда, тампонаду, легочное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, судороги, другие кровоизлияния, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, заместительную почечную терапию и метаболический ацидоз [431].

3.5. Лечение персистирующей легочной гипертензии у новорожденных

• Рекомендована при подозрении/установлении диагноза ЛГ у новорожденного  дотация кислорода и/или, вентиляционная поддержка для достижения предпротокового SpO₂ от 91 % до 95 %, что способствует предотвращению ателектазов, коллапса легких и периодической десатурации [92, 432].

УДД 5 УУР С

• Рекомендовано новорожденным с персистирующей легочной гипертензией (ПЛГН) в первые часы после рождения в качестве целевых значений рассматривать PaCO₂ от 45 до 60 мм рт. ст. и целевой pH > 7,25 с уровнем лактата < 5 ммоль/л [92, 432, 433].

УДД 5 УУР С

• Рекомендовано новорожденным с ПЛГН и нарушением диффузии в легких (за исключением пациентов с врожденной диафрагмальной грыжей!) интратрахеальное введение сурфактанта для оптимизации вентиляции и оксигенации [92, 432-435].

УДД 2 УУР А

• Ингаляционный оксид азота рекомендован для лечения детей с ПЛГН, находящихся на ИВЛ, для улучшения оксигенации и уменьшения потребности в ЭКМО, если они нуждаются в 100 %-кислороде или если индекс оксигенации (OI = (FiO₂ x P_mean) / PaO₂) превышает 25 [92, 120, 122, 333,335, 435].

УДД 3 УУР А

• Рекомендован пероральный приём #Силденафила детям с ПЛГН для улучшения гемодинамических и респираторных показателей [92, 436-438].

УДД 2 УУР А

• Рекомендован приём бозентана** детям с ПЛГН как в качестве монотерапии, так и в комбинации с #Силденафилом для улучшения симптомов и гемодинамических показателей [8, 366, 367, 440].

УДД 2 УУР А

• Рекомендован ингаляционный #Илопрост детям с тяжёлым течением ПЛГН в составе комбинированной ЛАГ-терапии для улучшения показателей оксигенации [441-443].

УДД 2 УУР А

• Рекомендовано использование ЭКМО в лечении тяжелой ПЛГН, если другие меры интенсивной терапии не увенчаются успехом [8, 444-445].

 УДД 3 УУР B

• Не рекомендовано выполнение процедуры ЭКМО для недоношенных детей < 34 недель беременности (0/7 дней) и/или < 2000 г массы тела с тяжелой ПЛГН [8, 444-445].

УДД 3 УУР B

3.6. Терапия легочной гипертензии, ассоциированной с заболеваниями левых камер сердца

Своевременная и адекватная коррекция основного заболевания может предупредить развитие или уменьшить степень вторичной ЛГ. Присоединение посткапиллярной ЛГ у больных с заболеваниями левых камер сердца значительно ухудшает прогноз и увеличивает летальность. У детей с ХСН должна проводиться адекватная медикаментозная терапия, включающая ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, β-блокаторы, антагонисты альдостерона, диуретики, сердечные гликозиды, а при наличии показаний – кардиоресинхронизирующая терапия. У больных с врожденными и приобретенными пороками митрального и аортального клапана, атриовентрикулярных клапанов, врождённой или приобретённой обструкцией путей притока и оттока левого желудочка требуется своевременная оперативная коррекции.

• Рекомендована стандартная терапия левожелудочковой или бивентрикулярной сердечной недостаточности у пациентов с ЛГ 2 группы с применением β-блокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II, препаратов наперстянки, диуретиков и антагонистов рецептов альдостерона, при необходимости механической поддержки для лечения основного заболевания [103-109, 345-347]. 

УДД 2 УУР

• Не рекомендовано назначение вазодилятирующих ЛАГ-препаратов при изолированной посткапиллярной ЛГ [5, 8, 103-109].

УДД 5 УУР С

• #Силденафил может быть рекомендован детям с верифицированной комбинированной пре- и посткапиллярной ЛГ при ЛСС более 5 ед. Вуда х м² для разгрузки и поддержания функции правого желудочка и облегчения симптомов [5, 8, 106-108, 446].  

УДД 2 УУР B

Комментарий: исследования применения #Силденафила показали улучшение параметров гемодинамики, функции ПЖ и качества жизни у взрослых больных с комбинированной пре- и посткапиллярной ЛГ и значимым повышением ЛСС более 5 ед. Вуда х м² [446].

3.7. Терапия легочной гипертензии, ассоциированной с заболеваниями легких и/или хронической гипоксемией

• Рекомендована детям с ЛГ 3-й группы максимальная оптимизации лечения основного заболевания легких [92, 447].  

УДД 5 УУР С

• Рекомендована детям с ЛГ 3 группы и гипоксемией в покое PaO₂ < 60 мм рт. ст. или SpO₂ < 92 % непрерывная оксигенотерапия не менее 18 часов в день [92, 448].

УДД 3 УУР B

• Рекомендована дополнительная оксигенотерапия детям с ЛГ 3 группы с симптомной  нагрузочной десатурацией SpO₂ < 92 %, если доказано улучшение симптомов и SpO₂ при использовании дополнительного кислорода [92, 447, 448].

УДД 3 УУР B

• Рекомендована ночная оксигенотерапия детям с ЛГ, ассоциированной с гипоксемией во сне, для снижение ЛСС, улучшения толерантности к физической нагрузке и улучшения выживаемости [92, 121, 447-451]. 

УДД 3 УУР B

• Рекомендован приём #Силденафила детям с ЛГ, ассоциированной с БЛД, при отсутствии улучшения симптомов ЛГ на фоне оксигенотерапии при SpO₂ > 92 % [8, 92, 451-456].

УДД 2 УУР B

• Не рекомендован приём #Амбризентана** детям с ЛГ, ассоциированной с интерстициальным заболеванием легких из-за риска ухудшения состояния [456-457].

УДД 2 УУР А

• Не рекомендован детям с ЛГ, ассоциированной с интерстициальным поражением легких, приём #Риоцигуата** из-за риска серьёзных побочных эффектов и смертности [458]

УДД 2 УУР В

3.8. Терапия легочной гипертензии, обусловленной обструкцией легочной артерии

• Рекомендованы детям с ХТЭЛГ меры по ликвидации причины и источника тромбов из-за риска ретромбозов [139, 141-142, 148, 154, 206].

УДД 3 УУР B

• Рекомендуется детям с ХТЭЛГ рассмотреть возможность проведения легочной тромбэндартерэктомии (ЛТЭ) в специализированном центре [139, 141-142, 154, 206, 459, 460].

УДД 2 УУР А

Комментарий: ЛТЭ является методом первой линии в лечении операбельной ХТЭЛГ. Это технически сложная операция, которая обеспечивает пациентам с ХТЭЛГ улучшение выживаемости и качества жизни. Метаанализ данных более 5000 публикаций, посвященных ЛТЭ, показал, что 30-дневная летальность значительно варьировала от 0,8 % до 24,4 %  в разных исследованиях и напрямую зависела от объёма ЛТЭ, проводимых в конкретном центре. Показатели летальности прогрессивно снижались через каждые 100 выполненных процедур. При этом периоперационная летальность зависела от возраста, ЛСС и ФК пациента. Высокие показателе ЛСС коррелировали с риском остаточной ЛГ после ЛТЭ [460].

• Рекомендуется приём непрямых антикоагулянтов (Код АТХ-В01АА03 Антитромботические средства) детям с ХТЭЛГ для профилактики рецидива острой тромбоэмболии легочной артерии [139, 141-142, 154, 206].

• #Риоцигуат** может быть рекомендован детям с неоперабельной ХТЭЛГ для улучшения функциональных и гемодинамических характеристик [402, 404].

УДД 2 УУР B

• #Илопрост может быть рекомендован детям с неоперабельной ХТЭЛГ для улучшения показателей гемодинамических характеристик [413].

УДД 3 УУР B

3.9. Хирургическое лечение врожденных пороков сердца с легочной артериальной гипертензией

• Рекомендовано детям с ЛАГ-ВПС обследование и лечение в специализированных центрах [8, 22, 45, 47, 48, 51, 52, 461-465].

УДД 2 УУР B

• Рекомендовано детям с ВПС и простыми посттрикуспидальными дефектами со значимым артериовенозным (Qp/Qs > 1,5) сбросом своевременное хирургическое/эндоваскулярное закрытие дефекта в первые 6 месяцев жизни для коррекции нарушений гемодинамики и профилактики развития легочной сосудистой болезни [8, 45, 47, 48, 51, 283-285].

УДД 3 УУР B

• Рекомендовано детям с ВПС и простыми претрикуспидальными дефектами со значимым артериовенозным сбросом (Qp/Qs > 1,5) своевременное хирургическое/эндоваскулярное закрытие дефекта с индивидуальным расчётом вероятного риска и пользы для принятия решения в каждом конкретном случае [8, 45, 47, 48, 51, 283-285].

УДД 3 УУР B

Комментарий: как правило, хирургическое лечение простых претрикуспидальных дефектов со значимым артериовенозным сбросом (Qp/Qs > 1,5) проводится в возрасте старше 1 года.

• Рекомендуется детям с пре- или посттрикуспидальными дефектами в возрасте > 6 месяцев, имеющим клинические и инструментальные признаки высокой ЛГ (ЛГ > 70 % по данным ЭХОКГ, цианоз, SpO₂ < 95 % и др.) проведение катетеризации правых и левых отделов сердца перед интервенционным/хирургическим лечением [8, 45-48, 270, 461].

УДД 3 УУР B

• Рекомендовано детям с ЛАГ-ВПС проведение катетеризации сердца до хирургического/интервенционного закрытия дефекта вне зависимости от возраста при наличии интеркуррентных заболеваний или синдромов, ассоциированных с повышенным риском ЛГ [8, 45, 47, 123, 136, 266-271, 461].

УДД 3 УУРА

• Рекомендовано детям с иЛСС < 6 ед. Вуда × м² и соотношением иЛСС/иПСС < 0,3 хирургическое/интервенционное закрытие шунта при отсутствии дополнительных факторов риска [8, 45, 47, 283-285].

УДД 3 УУРА

• Рекомендовано детям с ЛАГ-ВПС и иЛСС ≥ 6 ед. Вуда х м² и отношением иЛСС/иПСС ≥ 0,3 проведение острого теста на вазореактивность для определения критериев операбельности [8, 45, 47, 266-271, 283-285].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛАГ-ВПС хирургическое/интервенционное закрытие шунта с созданием фенестрации межпредсердной перегородки в случае, если при остром тесте на вазореактивность достигнуты иЛСС < 6 ед. Вуда × м² и соотношение иЛСС/иПСС < 0,3 и отсутствуют дополнительные факторы риска [8, 45, 47, 266-271, 283-285].

• Рекомендован детям с ЛАГ-ВПС курс ЛАГ-специфической терапии продолжительностью 3-4 месяца (так называемый treat-and-repair подход) с последующей повторной оценкой гемодинамики и операбельности в случае, если при остром тесте на вазореактивность иЛСС ≥ 6 ед. Вуда × м² и соотношение иЛСС/иПСС ≥ 0,3 [8, 45, 47, 266-271, 283-285, 462-464].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛАГ-ВПС и иЛСС и ≥ 6 ед. Вуда × м² обследование в специализированном центре для разработки персонифицированного подхода  с применением комбинированной медикаментозной и хирургической тактики [8, 45, 47, 266-271, 283-285].

УДД 3 УУР А

• Рекомендовано детям с ЛАГ-ВПС, большим посттрикуспидальным шунтом и тяжёлой сопутствующей патологией (при невозможности или высоком риске операции с искусственным кровообращением) в качестве альтернативы первичному закрытию дефекта рассмотреть двухэтапное хирургическое лечение с суживанием легочной артерии на первом этапе [8, 45, 47, 281-283, 465].

УДД 3 УУР B

• Не рекомендовано детям и подросткам с ЛАГ-ВПС и иЛСС > 8 ед. Вуда × м² и/или синдромом Эйзенменгера закрытие пре- и посттрикуспидальных дефектов из-за неблагоприятного прогноза [8, 45, 47, 281-284, 471-475].

УДД 3 УУР В

Комментарий: неоперабельным больным с ЛАГ-ВПС, включая синдром Эйзенменгера, показана таргетная ЛАГ-терапия в объёме, соответствующем степени тяжести состояния (см. п. 3.3). 

• Рекомендовано детям с ЛГ при сложных ВПС или сочетанием ВПС с систолической и диастолической дисфункцией системного желудочка проведение полного протокола катетеризации правых и левых отделов сердца для оценки параметров гемодинамики, определения типа ЛГ и её тяжести [8, 45, 47, 266-271, 283-285].

УДД 2 УУР А

• Рекомендовано детям с ВПС и унивентрикулярной гемодинамикой показаниями к операциям «обхода» правых отделов сердца (операции Фонтена и двунаправленному кавапульмональному анастомозу) считать ср. ДЛА < 15 мм рт. ст. и иЛСС < 3 ед. Вуда × м² [8, 45-47, 466, 467].

УДД 3 УУР B

3.10. Паллиативное хирургическое лечение ЛГ

• Рекомендовано детям с супрасистемной ЛАГ высокого риска, рефрактерной к комбинированной тройной таргетной терапии с применением простаноидов, в отсутствие значимого системно-легочного шунта рассмотреть возможность паллиативного хирургического лечения (АС, анастомоз Поттса) для улучшения функциональных показателей и увеличения выживаемости, в т. ч. на время ожидания трансплантации легких [8, 468-474].

УДД 3 УУР B

Комментарий: данные паллиативные хирургические операции рассматриваются как в качестве самостоятельного метода лечения, показавшего свою эффективность в лечении ЛГ, так и в качестве «моста» к трансплантации легких. Суть процедуры АС со стентированием МПП или без состоит в создании рестриктивного межпредсердного сообщения с право-левым сбросом для снижения преднагрузки на правый желудочек, улучшения преднагрузки левого желудочка и увеличения сердечного выброса. В отсутствие противопоказаний к проведению процедуры АС основным условием её успеха и, как следствие, улучшения состояния ребёнка является стабильное превышение показателей давления в правом предсердии по сравнению с левым. Процедура сопровождается снижением общего системного насыщения кислородом. В отличие от посттрикуспидального шунтирования (анастомоза Поттса), создание рестриктивного претрикуспидального шунта имеет потенциальную пользу и допустима у больных с клиническими проявлениями умеренной правожелудочковой недостаточности. Напротив, создание сообщения между нисходящей аортой и левой легочной артерией в условия супрасистемной ЛГ потенциально должно снижать постнагрузку на правый желудочек до уровня системного. При этом формируется физиология синдрома Эйзенменгера со стабильным право-левым сбросом и цианозом. В отличие от АС, при которой снижается общая сатурация, анастомоз Поттса приводит к десатурация нижней половины тела при нормальном насыщении кислородом верхней половины и мозга в частности [8, 468-474].

• Строго рекомендовано детям с ЛАГ проведение процедур АС и наложения анастомоза Поттса в специализированных центрах, имеющих достаточный опыт проведения подобных операций [8, 468-474].

УДД 3 УУР А

• Строго рекомендовано детям с ЛАГ продолжение комбинированной ЛАГ терапии в оптимальных дозировках после процедуры АС или наложения анастомоза Поттса [8, 468, 474].

УДД 3 УУР А

• Не рекомендовано детям с ЛАГ проведение АС  при наличии следующих факторов связи с высоким риском летального исхода [468-474]:

1) среднее давление в правом предсердии > 20 мм рт. ст.;

2) насыщение артериальной крови кислородом в покое < 90 %;

3) тяжёлая правожелудочковая недостаточность;

4) терминальное состояние пациента.

УДД 3 УУР А

3.11. Трансплантация легких

Несмотря на успехи медикаментозной терапии ЛГ, 5-летняя выживаемость остается низкой и варьирует в пределах 57-75 % в зависимости от этиологии ЛГ. При прогрессировании заболевания трансплантация легких или комбинированная трансплантация сердца/легких остаётся единственным из возможных шансов на выживание этой тяжёлой группы пациентов.

• Рекомендовано детям с ЛГ высокого риска, в отсутствие необратимых пороков и других структурных изменений сердца рассмотреть возможность проведения билатеральной трансплантации легких при соблюдении следующих критериев [8, 475, 476]:

  1. быстрое прогрессирование симптомов;

  2. сохранение критериев высокого риска на фоне комбинированной тройной таргетной терапии с применением ингаляционных или внутривенных простаноидов в максимально переносимых дозах;

  3. ФК III-IV;

  4. сердечный индекс < 2 л/мин./м²;

  5. давление в правом предсердии > 15 мм рт. ст.

УДД 3 УУР В

Комментарий: билатеральная трансплантация  легкого при ЛГ имеет значительно более высокую краткосрочную и долгосрочную выживаемость по сравнению с унилатеральной. Решение о трансплантации следует рассматривать до наступления терминальной стадии ХСН и появления признаков другой органной недостаточности.

• Детям с ЛГ высокого риска, рефрактерной к максимальной медикаментозной терапии при наличии необратимых пороков и других структурных изменений сердца рекомендовано рассмотреть возможность комбинированной трансплантации комплекса сердца-легкие при соблюдении следующих критериев [8, 475, 478]:

  1. быстрое прогрессирование симптомов;

  2. сохранение критериев высокого риска на фоне комбинированной тройной таргетной терапии с применением ингаляционных или внутривенных простаноидов в максимально переносимых дозах;

  3. ФК III-IV;

  4. сердечный индекс < 2 л/мин./м²;

  5. давление в правом предсердии > 15 мм рт. ст.

УДД 3 УУР В

• Не рекомендовано детям с ЛГ проведение процедуры трансплантации легких или комплекса сердце-легкие при наличии следующих критериев [8, 475, 478]:

  1. злокачественные новообразования за последние 5 лет;

  2. необратимые заболевания других органов (например, ХПН, нуждающаяся в диализе, тяжёлый кардиальный фиброз или цирроз печени);

  3. инкурабельные хронические внелёгочные инфекции, включая активные гепатиты В, С и ВИЧ; 

  4. туберкулёз;

  5. значимые деформации грудной клетки и позвоночника;

  6. отсутствие приверженности пациента и семьи следовать медицинским предписаниям;

  7. не поддающееся лечению психическое и/или психологическое расстройства;

  8. социальная дезадаптация;

  9. курение, алкогольная и наркотическая зависимости.

УДД 3 УУР В