Трансплантация почки, наличие трансплантированной почки, отмирание и отторжение трансплантата почки
Применяется · Размещена 2025-08-07
ОБЩЕРОССИЙСКАЯ ОБЩЕСТВЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ТРАНСПЛАНТОЛОГОВ "РОССИЙСКОЕ ТРАНСПЛАНТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО"
МНН в разделе лечения
Разбор МНН ещё не завершён. Ниже показаны только уже проверенные результаты.
Лечение
3. Лечение
3.1 Консервативное лечение
Рекомендуется представить пациенту с ХБП в стадии 4-5 (СКФ < 30 мл / мин. / 1,73 м2) полную информацию о возможности проведения трансплантации почки как одного из методов заместительной почечной терапии [33,34,35,115].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: при отсутствии противопоказаний пациентам должна быть представлена полная информация о методике трансплантации почки, ее преимуществах перед другими методами ЗПТ, возможных осложнениях при пересадке почки [33,115].
Целесообразность трансплантации почки сомнительна у пациентов с:
Множественной миеломой;
Амилоидозом со значительным внепочечным поражением;
Декомпенсированным циррозом (необходимо рассмотреть возможность одновременной пересадки печени);
Онкологическими поражениями органов;
Обструктивными заболеваниями легких в необратимой стадии, декомпенсированной дыхательной недостаточностью;
Тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью, не поддающейся лечению (необходимо заключение врача-кардиолога);
Прогрессирующим дегенеративным заболеванием ЦНС.
При наличии потенциального родственного донора почки возможна трансплантация почки до начала диализной терапии или включение в лист ожидания почки от посмертного донора (при наличии симптомов или при расчетной СКФ < 10 мл / мин. / 1,73 м2 (< 15 мл / мин. / 1,73 м2 в педиатрии, при терминальной ХПН в исходе диабетической нефропатии) [33-35,115,131,132].
Рекомендуется проведение гемодиализа или консервативных мер потенциальным реципиентам почки перед трансплантацией для коррекции дисбаланса жидкости и электролитов [66,133,134].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: рутинное использование гемодиализа непосредственно перед трансплантацией почки не показано [134]. Гиперкалиемия является наиболее распространенным показанием для гемодиализа до операции. Риски гемодиализа по сравнению с медикаментозной терапией должны учитываться наряду с рисками интраоперационной перегрузки жидкостью, электролитных и кислотно-щелочных нарушений, особенно в тех случаях, когда почка от посмертного донора трансплантируется со значительным риском развития ОФТ. Предоперационный гемодиализ может инициировать провоспалительное состояние, отложить хирургическое вмешательство, увеличить время холодной ишемии и повысить риск развития ОФТ.
Рекомендуется оценить риски, связанные с приемом антитромботических средства перед операцией по трансплантации почки совместно с врачом-кардиологом / врачом-гематологом / врачом-нефрологом [33,35,66,100,101,135-140].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: многие пациенты, находящиеся в активном листе ожидания, имеют сосудистые заболевания и/или протромботические состояния, которые должны быть оценены до трансплантации. Двойная антитромботическая терапия обычно назначается пациентам со стентами коронарных артерий в течение шести-двенадцати месяцев; планы периоперационного лечения этих пациентов следует обсудить с врачом-кардиологом, чтобы полностью исключить риск отмены антитромботических средств. Возможности отмены антикоагулянтной и послеоперационной антикоагулянтной терапии следует обсудить до внесения пациентов в лист ожидания.
Некоторые пациенты листа ожидания продолжают принимать антитромботические средства. Показания для антитромботических средств должны быть четко документированы для каждого человека. Потенциальный повышенный риск периоперационного кровотечения необходимо соотнести с риском от артериального или венозного тромбоза. В исследовании на небольшом количестве пациентов было показано, что продолжение антитромбоцитарной терапии клопидогрелем** (антиагреганты, кроме гепарина), ацетилсалициловой кислотой** не дает значительно большего риска пери/послеоперационных осложнений. Влияние антитромботических средств может быть уменьшено интраоперационным введением концентрата тромбоцитов.
Рекомендуется назначать антитромботические средства (группа гепарина) реципиентам почечного трансплантата с профилактической целью только по показаниям [137,138].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: периоперационное введение антитромботических средств (группа гепарина) снижает послеоперационный риск венозного тромбоза (в том числе в подвздошно-бедренных и почечных венах), однако в связи с сопутствующей повышенной кровопотерей введение требует знания индивидуальных факторов риска пациента. Ни одно из существующих основных руководств по профилактике тромбозов непосредственно не касается тромбопрофилактики в периоперационном периоде почечного трансплантата. Небольшое рандомизированное клиническое исследование РКИ не показало различий в ранней послеоперационной потере трансплантата или тромбоэмболических осложнениях с профилактической антикоагулянтной терапией или без нее [99]. Те, кто получали профилактическую антикоагулянтную терапию, имели значительно более низкий гемоглобин, в то время как те, кто получали с профилактической целью гепарин натрия**, имели длительный лимфодренаж. На основании этого исследования рутинная фармакологическая профилактика может не применяться у реципиентов низкого риска, получивших орган от живого родственного донора. Механические меры по снижению илеофеморального тромбоза глубоких вен могут быть использованы при отсутствии противопоказаний из-за заболевания периферических сосудов, особенно там, где есть опасения по поводу риска кровотечения с фармакологической профилактикой.
Данные систематического обзора всех доступных тематических исследований антикоагулянтной и/или антитромбоцитарной профилактики тромбоза при трансплантации почки, результаты которых были объединены в пропорциональном метаанализе, свидетельствуют о том, что антикоагулянты и дезагреганты (B01A антитромботические средства), как отдельно, так и в сочетании, уменьшают частоту острого тромбоза аллотрансплантата после трансплантации почки. Тем не менее более высокая частота геморрагических осложнений была отмечена в группе пациентов, получивших антикоагулянты [138].
В другом метаанализе рандомизированных контролируемых исследований установлено, что исследований в области профилактики тромбоза трансплантата мало. Из-за отсутствия доказательств высокого качества остается неясным, способна ли какая-либо терапия снизить частоту раннего тромбоза трансплантата при любом типе трансплантации солидных органов. В свою очередь нефракционированный гепарин (гепарин натрия**) может увеличить риск кровотечения у реципиентов трансплантата почки, однако данный вывод основан на низком уровне доказательности [139].
Рекомендуется антибиотикопрофилактика у реципиентов почечного трансплантата в периоперационном и послеоперационном периодах для профилактики инфекционных и бактериальных осложнений согласно общехирургическим принципам [140,141].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: имеется ограниченное количество хорошо спланированных рандомизированных исследований в отношении целесообразности периоперационной антибактериальной профилактики при трансплантации почки. Традиционно периоперационная антибиотикопрофилактика используется в хирургии при трансплантации почки. Ретроспективное сравнение периоперационной внутривенной профилактики цефазолином** по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии не выявило различий в инфекционных осложнениях (хирургическая зона, мочевыводящие пути, бактериемия или инфекция, связанная с центральным венозным катетером) в первый месяц после трансплантации почки [141]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований выявил только 8 подходящих для анализа исследований, по результатам которого авторы делают вывод, что из-за методологических ограничений, значительной гетерогенности проведенных исследований, современные доказательства профилактического периоперационного использования антибактериальных препаратов системного действия при трансплантации базируются на исследованиях очень низкого качества [142].
Рекомендуется в периоперационном периоде уточнение сухого веса пациента и объема ультрафильтрации во время сеанса гемодиализа для возможности восполнения объема жидкости в интраоперационном периоде [33,35,66,143,144].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: для оптимальной функции почечного трансплантата необходимо тщательное соблюдение пери - и послеоперационного баланса жидкости. При использовании нормального (0,9 %) раствора натрия хлорида** в периоперационном периоде необходим мониторинг метаболического ацидоза [102]. Проспективное двойное слепое РКИ сравнило применение нормального (0,9 %) раствора натрия хлорида** с натрия хлорида раствором сложным [Калия хлорид + Кальция хлорид + Натрия хлорид]** в качестве интраоперационной внутривенной жидкостной терапии. Уровень креатинина в сыворотке крови на третий день после операции не отличался в двух группах. Однако натрия хлорида раствор сложный [Калия хлорид + Кальция хлорид + Натрия хлорид]** вызывал меньше гиперкалиемии и метаболического ацидоза, чем нормальный (0,9 %) раствор натрия хлорида**. Сбалансированные растворы могут быть оптимальным и более безопасным вариантом интраоперационной внутривенной жидкостной терапии [143].
Небольшое проспективное неслепое РКИ сравнивало два режима введения нормального (0,9 %) раствора натрия хлорида**: постоянную инфузию (10-12 мл/кг-1/ч-1 от начала операции до реперфузии) и инфузию на основе центрального венозного давления (целевое ЦВД, соответствующее этапу операции) [144]. Ориентированная на ЦВД инфузия обеспечивала более стабильный гемодинамический профиль, лучший диурез и раннюю функцию трансплантата. Управляемая гидратация может уменьшить ОФТ, а измерение ЦВД может помочь оптимизировать раннюю функцию трансплантата.
Не рекомендуется регулярно использовать адренергические и дофаминергические средства в малых дозах в раннем послеоперационном периоде у реципиента почки [145-150].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2) - взрослые.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) - дети.
Рекомендуется применение сеансов терапевтического афереза потенциальному реципиенту почки с целью подготовки к трансплантации почки от прижизненного донора несовместимого по группе крови. Рекомендуемый объем замещения – 1-1,5 объема циркулирующей плазмы. Рекомендуемая замещающая жидкость – альбумин человека**, свежезамороженная плазма (IV группа крови). Рекомендуемая частота проведения процедур – каждый день или через день [33,115,151,152].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: в связи с дефицитом донорских органов прижизненным донором может быть родственник совместимый или несовместимый по группе крови с реципиентом. Большинство протоколов используют терапевтический плазмообмен, двойную каскадную фильтрацию или специфическую иммуноадсорбцию в комбинации с иммуносупрессивной терапией. Кроме того, применяются внутривенное введение больших доз #иммуноглобулина человека нормального** и иммуноглобулина антитимоцитарного** [331-332].
Наиболее распространенной в европейских странах является так называемый «Стокгольмский протокол», который включает в себя однократное введение #Ритуксимаба** дозе 375 мг/м2 за 14-30 дней до трансплантации, сеансы селективной иммуноадсорбции (4 обязательных сеанса до операции и 3 после независимо от уровня антител) и однократное внутривенное введение #иммуноглобулина человека нормального** в дозе 0,5 мг/кг массы тела. У детей #Ритуксимаб** применялся в дозе 375 мг/м2 с 10 лет [152]. Схема дополняется назначением трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии в предоперационном периоде [152]. Количество процедур терапевтического афереза, входящих в курс подготовки к трансплантации почки от донора, несовместимого по группе крови, зависит от титра антигрупповых антител. При достижении целевого уровня выполняется трансплантация почки. После трансплантации при росте антигрупповых антител проводятся дополнительные сеансы терапевтического афереза [151].
Рекомендуется применение сеансов терапевтического афереза пациентам с высоким уровнем антител к HLA с целью десенсибилизации. Рекомендуемый объем замещения – 1-1,5 объема циркулирующей плазмы. Рекомендуемая замещающая жидкость – альбумин человека**, свежезамороженная плазма. Рекомендуемая частота проведения процедур – каждый день или через день [33,115,151].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: антитела к HLA образуются в результате контакта реципиента с чужеродными антигенами главного комплекса гистосовместимости, например при гемотрансфузиях, предшествующих трансплантациях, у женщин – при беременности. Наличие антител является барьером к трансплантации в связи с высоким риском антителоопосредованного отторжения в раннем посттрансплантационном периоде.
В основе протоколов десенсибилизации лежит применение терапевтического плазмообмена, двойной каскадной фильтрации или иммуноадсорбции. В настоящее время для десенсибилизации пациентов используются комбинация из 3–5 сеансов плазмообмена с последующей инфузией внутривенного #иммуноглобулина человка нормального** (500 мг/кг) и на 8 день одна доза #Ритуксимаба** 375 мг/м2 (для детей с 10 лет) [152,331-332].
Количество процедур терапевтического афереза, входящих в курс десенсибилизации, точно не определен. Целевыми показателями при проведении являются отрицательная перекрестная лимфоцитотоксическая проба, а также снижение уровня средней интенсивности флуоресценции (MFI) при определении антител на платформе Люминекс [151].
3.2 Хирургическое лечение
Рекомендуется выполнить превентивную или одновременную с ТП нефрэктомию (радикальную нефрэктомию или лапароскопическую нефрэктомию) кандидатам с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек, у которых поликистозные почки являются источником инфекции, хронической боли, кровотечений или размеры почек препятствуют проведению трансплантации [153-157].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: при наличии поликистозной болезни почек, а также при наличии определенных условий (недостаточное пространство для трансплантации, наличие осложнений, хронических инфекционных процессов, подозрений на злокачественные новообразования) имеются показания для предтрансплантационной или одномоментной с ТП нефрэктомии.
Рекомендуется оценить почечный трансплантат от посмертного донора до начала трансплантации почки с целью оценки пригодности почечного трансплантата [33,35,66,115,147].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: обработка трансплантата на отдельном столе (back-table preparation) является важным шагом в процессе трансплантации. Для оценки качества органа и исключения экзофитных опухолей почка должна быть обработана во время нахождения в стерильной ледяной крошке шуге, по возможности с удалением околопочечного жира. На отдельном столе может быть выполнена биопсия почки. Подозрительные поражения паренхимы также требуют биопсии.
Необходимо выявить количество, качество и целостность почечных сосудов и мочеточника (мочеточников). В воротах почки должны быть перевязаны лимфатические сосуды. Необходимо оценить качество интимы донорской почечной артерии. Ветви почечной артерии, не идущие в почку или мочеточник(и), должны быть перевязаны.
При трансплантации почки от посмертного донора необходимо определить качество аортальной площадки. Если виден тяжелый атероматоз площадки, устья или дистальной части почечной артерии, то аортальная площадка и/или дистальная часть почечной артерии могут быть отсечены, чтобы обеспечить лучшее качество донорской почечной артерии для имплантации.
Следует оценить длину почечной вены. Впадающие ветви почечных вен должны быть надежно перевязаны. Для правой донорской почки от посмертного донора при необходимости может быть выполнено удлинение почечной вены на отдельном столе при помощи донорской нижней полой вены. Методы удлинения короткой правой почечной вены от живого донора при помощи гонадной вены или подкожной вены реципиента требуют предоперационного планирования.
Следует установить длину, качество и количество мочеточника (мочеточников). Необходимо сохранять парауретеральную клетчатку.
Рекомендуется использовать подвздошную ямку справа или слева забрюшинным доступом либо брюшную полость при повторных трансплантациях почки или трансплантациях почки маловесным детям [33,66,115,158].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется лигирование паравазальных лимфатических протоков реципиента почки для профилактики образования послеоперационного лимфоцеле [66,115,147].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется оценить вену трансплантата почки с возможной ее реконструкцией на этапе обработки трансплантата [147,158-161].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: технические подходы при короткой почечной вене могут быть рассмотрены как у донора, так и у реципиента. Для подъема подвздошной вены и предотвращения натяжения анастомоза почечной вены может понадобиться лигирование внутренних подвздошных вен. Транспозиция подвздошных артерии и вены также может улучшить положение венозного анастомоза [159]. Правая почечная вена может удлиняться. В почках от посмертных доноров это обычно делается при помощи донорской нижней полой вены [160]. У живых доноров удлинение почечной вены может быть обеспечено с помощью донорской гонадной вены, извлеченной при донорской нефрэктомии, или с помощью большой подкожной вены реципиента [161], хотя оба требуют специального согласия и в целом предпочтительны другие вышеупомянутые методы.
Рекомендуется использование подвздошных сосудов реципиента для формирования анастомозов с сосудами трансплантата (общая, наружная, внутренняя подвздошные артерии справа/слева для артериального анастомоза «конец в бок» с почечной артерией трансплантата или анастомоза «конец в конец» при формировании с внутренней подвздошной артерией); в качестве венозного анастомоза почечного трансплантата возможно использование наружной, общей, нижней полой вен [66,115,162].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: небольшое РКИ (n = 38), сравнивающее анастомоз с внутренней подвздошной артерией «конец в конец» с анастомозом с наружной подвздошной артерией «конец в бок», показало, что оба метода имеют аналогичные результаты в раннем послеоперационном периоде и в течение трех лет наблюдения. Места сосудистых анастомозов следует выбирать тщательно в зависимости от длины почечной артерии и вены, чтобы избежать перегибов сосудов при помещении почки в ее конечное положение, обычно в подвздошную ямку. В месте артериального анастомоза следует избегать атероматозных бляшек в подвздошной артерии, чтобы уменьшить риск расслоения подвздошной артерии. Интима артерий донора и реципиента должна быть проверена до начала артериального анастомоза, чтобы убедиться, что нет ее разрыва или отслоения, при наличии – необходимо устранить до или во время артериального анастомоза.
Рекомендуется при наличии добавочных артерий донорской почки сохранить все питающие артерии трансплантата у реципиента почки, используя различные методики артериальной реконструкции – раздельные анастомозы почечных артерий или анастомозы между артериями трансплантата, для обеспечения кровоснабжения во всех полюсах почечного трансплантата [115,147,163-166].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: множественные почечные артерии, снабжающие почку от посмертного донора, могут быть сохранены на площадке Карреля (соответствующей длины) и имплантированы как один анастомоз. При трансплантации почки от живого донора множественные почечные артерии требуют различных методик для достижения оптимальной реперфузии. Две артерии могут быть имплантированы отдельно или с формированием единого анастомоза; очень маленькая вторая артерия (особенно если она снабжает верхний полюс) может быть перевязана; две артерии могут быть соединены вместе (лоскут в виде “штанов”); или меньшая артерия может быть анастомозирована в бок основной артерии (анастомоз “конец в бок”). Нижняя полюсная артерия может быть реваскуляризована с помощью анастомоза в нижнюю эпигастральную артерию.
Рекомендуется выполнять методику экстравезикального мочеточникового анастомоза типа Лич-Грегуара (Lich-Gregoir) для минимизации возникновения урологических осложнений у реципиентов почечного трансплантата [66,115,167-170].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: результаты метаанализа двух РКИ и 24 наблюдательных исследований склоняются к экстравезикальной методике Лич-Грегуара (Lich-Gregoir) для снижения общих осложнений (в частности, мочевого затека, стриктуры и послеоперационной гематурии). По данным одного РКИ при экстравезикальном подходе наблюдалось меньшее количество инфекций мочевыводящих путей по сравнению с интравезикальным методом. Донорский мочеточник должен быть оставлен как можно короче с сохранением периуретерального жира для обеспечения адекватного кровоснабжения мочеточника.
Рекомендуется выполнять пиело-уретеральный или уретеро-уретеральный анастомозы с использованием нативного мочеточника как альтернативу при недостаточной длине мочеточника или при его повреждении при эксплантации [66,115,170-175].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: пиело- или уретероуретероанастомоз к ипсилатеральному нативному мочеточнику описаны как первичный метод у реципиентов с нерефлюксирующими нативными мочеточниками. В случаях повреждения донорского мочеточника при извлечении может быть выполнена нативная пиелоуретеростомия или пиелонеоцистотомия. Для наложения мочевого анастомоза следует использовать монофиламентные рассасывающиеся швы, чтобы предотвратить образование камней вокруг шовного материала.
Рекомендуется использование мочеточниковых стентов (cтент мочеточниковый полимерный***) при трансплантации почки реципиентам как метод профилактики урологических осложнений в раннем послеоперационном периоде [115,170,176,177].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: мочеточниковый анастомоз трансплантата может быть выполнен с мочеточниковым стентом или без него. Кохрановский обзор показал, что стенты используются для уменьшения основных урологических осложнений, особенно мочевых затеков. Оптимальные сроки для удаления стента еще не определены, однако, если стент установлен более 30 дней, отмечается высокий уровень инфекций мочевыделительной системы.
При удвоенных мочеточниках рекомендуется использование тех же хирургических принципов, как и для отдельных мочеточников, и анастомозирование их отдельно или совместно [178,179].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Особенности хирургического лечения у детей
Рекомендуется выбирать место для размещения почечного трансплантата у детей индивидуально в зависимости от соотношения размеров трансплантата и реципиента [180].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: при невозможности размещения трансплантата в забрюшинном пространстве трансплантат помещается в брюшную полость.
Рекомендуется односторонняя или двусторонняя нефрэктомия у детей в связи с врожденной аномалией строения почек, тяжелой протеинурией [181].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: урологические аномалии более чем в трети случаев являются причиной терминальной почечной недостаточности у детей. Урологические осложнения, генетические аномалии развития часто сочетаются с патологией других органов [181].
3.2.1 Хирургические осложнения
Рекомендуется дренирование (дренирование забрюшинного пространства) под ультразвуковым контролем или хирургическое вмешательство (ревизия послеоперационной раны под наркозом) реципиенту почки в случае гематом больших размеров в послеоперационном периоде при возникновении клинических проявлений дисфункции трансплантата в связи с компрессией трансплантата или сосудов [182,183].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется ультразвуковое исследование почек и дуплексное сканирование артерий почек (почечного трансплантата) первые часы после трансплантации при подозрении на тромбоз артерии трансплантата. В случае выявления неудовлетворительной перфузии по данным ультразвукового исследования показана ревизия [66,115,182,184,185].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется выполнить тромбэктомию при интраоперационном выявлении артериального тромбоза, если трансплантат жизнеспособен [66,115,182].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется выполнить трансплантатэктомию (удаление импланта, трансплантата) при интраоперационном выявлении артериального тромбоза при признании нежизнеспособности трансплантата [66,115,182,184,185].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: тромбоз артерии трансплантата является редким осложнением с частотой возникновения 0.5-3.5 %. И, как правило, является следствием технической ошибки при наложении анастомоза. Однако, возможны другие причины, связанные как с артерией донора, так и с артерией реципиента (атеросклероз), надрыв интимы во время эксплантации, эпизод острого отторжения, компрессия извне гематомой, тромбофилия, тяжелая гипотония, токсичность компонентов иммуносупрессивной терапии (циклоспорин** (капсулы, раствор для приема внутрь, с учетом возрастных ограничений по инструкции)). Клиническими проявлениями являются анурия, рост уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, что часто приводит к потере трансплантата.
Рекомендуется дуплексное сканирование вен почечного трасплантата в первые часы после трансплантации при подозрении на тромбоз вены трансплантата. В случае выявления неудовлетворительной перфузии по данным ультразвукового исследования показана ревизия [66,115,186-189,334,335].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется выполнять тромбэктомию при венозном тромбозе, подтвержденном интраоперационно, если трансплантат жизнеспособен. Рекомендуется выполнять трансплантатэктомию (удаление импланта, трансплантата), если трансплантат нежизнеспособен [66,115,182].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Не рекомендуется медикаментозная профилактика тромбоза вены трансплантата [115,182,186-190].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: одной из причин потери трансплантата в течение первого месяца после операции является тромбоз вены трансплантата (частота возникновения 0,5-4 %). Причинами являются интраоперационные хирургические осложнения, а также скрытая тромбофилия у реципиента. Дуплексное сканирование вен почечного трасплантата выявит отсутствие кровотока по вене и атипичный кровоток по артерии (чаще всего обратный диастолический ток, похожий на плато). Также, в связи с венозным тромбозом можно увидеть увеличение трансплантата в размерах. Несмотря на то, что в большинстве случаев венозный тромбоз приводит к потере трансплантата, показана ревизия. В случае, если венозный тромбоз не привел к потере трансплантата, то во время ревизии может быть выполнена тромбэктомия с предварительным пережатием подвздошной вены.
Рекомендуется проводить диагностику с помощью ультразвукового исследования в режиме цветного допплеровского картирования или компьютерной томографии почек и верхних мочевыводящих путей с внутривенным болюсным контрастированием (почечного трансплантата) для диагностики стеноза артерии трансплантата в случае стойкой артериальной гипертензии, резистентной к медикаментозной терапии и/или повышение уровня креатинина в сыворотке крови без нарушения оттока мочи или инфекции мочевыводящих путей [191-193].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется выполнять транслюминальную баллонную ангиопластику почечной артерии и стентирование почечной артерий при стенозе почечной артерии трансплантата [115,188-194].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: частота стеноза артерии трансплантата составляет от 1 % до 25 %. Факторами риска являются маленький диаметр и атеросклероз артерии трансплантата, травма артерии во время эксплантации или обработки почечного трансплантата, отсутствие артериальной площадки, хирургическая техника (узловые швы или непрерывный шов) и повреждение подвздошной артерии во время трансплантации. Чаще стеноз возникает в области анастомоза. Диагностика проводится с помощью ультразвукового исследования в режиме цветного допплеровского картирования (дуплексное сканирование артерий почек), по данным которого в артерии трансплантата пиковая систолическая скорость выше 200 см/с. В сомнительных случаях может быть выполнена магнитно-резонансная ангиограмма (магнитно-резонансная ангиография с контрастированием (одна область)) или КТ с ангиографией (компьютерно-томографическая ангиография одной анатомической области или компьютерно-томографическая ангиография брюшной аорты и подвздошных сосудов). Важно определить, является ли стеноз гемодинамически значимым. Обычно наличие стеноза больше 50 % считается высоким риском повреждения трансплантата. В случае слабовыраженного стеноза (< 50 %) и при отсутствии симптомов повреждения трансплантата проводится консервативное лечение, однако в связи с возможным риском дисфункции трансплантата проводится строгое наблюдение клинической и ультразвуковой картины. В случае клинически значимого стеноза и/или > 50 % по данным ультразвукового исследования в режиме цветного допплеровского картирования, с целью подтверждения выполняется (ангиография сосудов почек). Если диагноз подтвержден, начинают с рентгенэндоваскулярного вмешательства, в то время как пациентам после недавно выполненной трансплантации, с множественными, протяженными и критическими сужениями или после неудачной попытки ангиопластики, хирургическое вмешательство может быть более эффективно.
Рекомендуется чрескожное дренирование забрюшинного пространства при наличии клинически значимых лимфоцеле, при неэффективности процедуры рекомендуется выполнение лапароскопической фенестрации лимфоцеле [195-198].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: выполнение лапароскопической фенестрации лимфоцеле, в случае клинических значимых лимфоцеле, имеет наименьшую частоту рецидива (8 %) и осложнений (14 %) по сравнению с открытым оперативным вмешательством и аспирационной терапией.
Рекомендуется применять консервативные методы лечения в виде катетеризации мочевого пузыря, чрескожной пункционной нефростомии под контролем ультразвукового исследования, антеградная/ретроградная установка стента в мочевыводящие пути трансплантата почки при возникновении урологических осложнений, таких как мочевой затек в раннем послеоперационном периоде. В случае неэффективности консервативной тактики выполняется хирургическая реконструкция [115,173-175,199-206].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: мочевой затек возникает в 0-9,3 % случаев [154]. Мочевой затек в области анастомоза может быть как со стороны мочеточника, так и со стороны мочевого пузыря. Самыми частыми причинами являются некроз мочеточника и/или несостоятельность анастомоза. Мочевой затек может быть заподозрен при возникновении болевого синдрома в области послеоперационной раны, обильного промокания послеоперационной раны, снижения диуреза или увеличения отделяемого по страховочному дренажу (при наличии). С целью снижения риска некроза мочеточника важно сохранять васкуляризацию его дистальной части. Кроме того, показана рутинная установка стента в мочевыводящие пути при трансплантации почки. Тактика в отношении мочевого затека зависит от локализации (почечная лоханка трансплантата, проксимальный или дистальный отдел мочеточника, мочевой пузырь), времени возникновения и объема затека. Возможно применение консервативной тактики (в том числе установка катетера Фолея, чрескожная пункционная нефростомия под контролем ультразвукового исследования, установка стента в мочевыводящие пути почечного трансплантата) для ранних и небольших по объему затеков. В случае неэффективности консервативной тактики необходима хирургическая коррекция: формирование неоуретероцистоанастомоза.
Рекомендована чрескожная пункционная нефростомия под контролем ультразвукового исследования для диагностики уровня, протяженности стриктуры мочеточника и выбора тактики лечения [207-211,336].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется эндоскопическая коррекция стриктур мочеточника трансплантата почки протяженностью менее 3 см. Рекомендуется выполнение открытой или лапароскопической хирургической реконструкции при протяженности стриктуры более 3 см и/или при рецидиве стриктуры в отдаленном послеоперационном периоде [115,174,200,206-213].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: стеноз мочеточника – частое осложнение у реципиентов почки, частота возникновения которого 0,6-10,5 %. Причиной раннего (в течение трех месяцев с момента операции) стеноза является хирургическая погрешность или скомпрометированное кровоснабжение мочеточника. Причинами стеноза в отдаленном послеоперационном периоде (более шести месяцев с момента операции) являются инфекция, фиброз, прогрессирующая сосудистая недостаточность и/или отторжение. Клинически значимая стриктура мочеточника проявляется стойким гидронефрозом по данным УЗИ с ухудшением функции трансплантата. В первую очередь для лечения стриктуры выполняется чрескожная пункционная нефростомия под контролем ультразвукового исследования с антеградной пиелоуретерографией. Последующие лечебные мероприятия зависят в основном от времени, степени восстановления функции трансплантата, локализации стриктуры, состояния пациента, сопутствующих заболеваний и предпочтений врача-хирурга. Коррекция стриктур протяженностью менее 3 см проводится эндоскопически либо чрескожной баллонной дилатацией, либо антеградной уретероскопией с рассечением фиброзных тканей лазером. В данном случае вероятность успешного исхода около 50 %. В случае рецидива после попытки эндоскопической коррекции стриктуры и/или при протяженности стриктуры более 3 см, должна быть выполнена хирургическая реконструкция в виде реимлантации, пиело-везикальной реимплантации (с подтяжкой к подвздошной мышце и/или формированием лоскута по Боари) или уретеро-уретероанастомоза, в случае сохраненного собственного мочеточника.
3.3 Иное лечение
3.3.1. Индукционная иммуносупрессивная терапия после трансплантации почки
Базиликсимаб** рекомендуется в качестве индукционной терапии у реципиентов почки с обычными иммунологическими рисками с целью снижения частоты острого отторжения [214-219].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: базиликсимаб** представляет собой моноклональные антитела с высоким сродством к рецепторам интерлейкина-2 (ИЛ-2). Препарат одобрен для профилактики отторжения в посттрансплантационном периоде [214-219]. Базиликсимаб** назначается интраоперационно и на четвертый день после трансплантации. В проведенных рандомизированных клинических испытаниях было доказано, что антитела к рецепторам ИЛ-2 безопасны и снижают частоту острого клеточного отторжения примерно на 40 % [214-219]. Данные метаанализов подтверждают его эффективность [214-216,219]. Положительный клинический эффект базиликсимаба**, а также улучшение выживаемости трансплантата продемонстрированы проспективными исследованиями [217,218].
Антитела к рецептору интерлейкина-2 могут дать возможность отмены преднизолона** или метилпреднизолона** [219], несмотря на описанную в литературе высокую частоту отторжений. Применение антител к рецептору ИЛ-2 позволяет существенно снизить дозировку ингибиторов кальциневрина, с сохранением эффективности и почечной функции [214-219]. По этой причине данная схема предложена в качестве первоочередной у пациентов со средним или низким иммунологическим риском [218].
Иммуноглобулин антитимоцитарный** может быть рекомендован в качестве индукционной иммуносупрессивной терапии у пациентов с высоким иммунологическим риском [214,220,221,217-219].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: в качестве профилактики острого отторжения у реципиентов почки высокого иммунологического риска может использоваться "индукционная" терапия с использованием иммуноглобулина антитимоцитарного** [214,220,221,217,218,219]. Кроме того, препарат используется для лечения эпизодов тяжелого стероид-резистентного отторжения [220].
Использование иммуноглобулина антитимоцитарного** у пациентов с низким иммунологическим риском не улучшает результаты в отдаленном послеоперационном периоде, так как повышает риск развития тяжелых оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, особенно посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний [214,220,221,217,218,219]. Некоторые центры трансплантации используют данные препараты у реципиентов почки с ишемическим повреждением трансплантата для профилактики отторжения до достижения терапевтической концентрации ингибиторов кальциневрина, однако исследований, подтверждающих эффективность методики, недостаточно [220].
Рекомендуется назначать индукционную иммуносупрессивную терапию моноклональными (базиликсимабом**) и/или поликлональными (антитимоцитарный иммуноглобулин**) в сочетании с метилпреднизолоном** и поддерживающую иммуносупрессивную терапию ингибиторами кальциневрина (циклоспорин**, микофенолата мофетил** (микофеноловая кислота**), метилпреднизолоном** реципиенту почки с целью профилактики отторжения [33,66,115,214,215,216,220,221,222,223,224,336].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: #Микофенолата мофетил** и #микофеноловая кислота** применяются у детей вне инструкции по медицинскому применению. Дозы иммунодепрессантов, которые применяются в детском возрасте, представлены в таблице 1 (Приложение А3) [336].
3.3.2. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия
Иммуносупрессивная терапия особенно важна в раннем послеоперационном периоде, поскольку риск возникновения отторжения в этот период высок. Принципом, лежащим в основе успешной иммуносупрессивной терапии, является соблюдение баланса дозировок препаратов для сохранности трансплантата и без риска для здоровья пациента. Расширение знаний об иммунологическом отторжении привело к разработке современных иммунодепрессантов [217,218], снижающих активность сенсибилизированных лимфоцитов против трансплантата.
В отдаленном послеоперационном периоде возникает так называемая "адаптация трансплантата", проявляющаяся более низкой частотой возникновения отторжений на фоне поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Следовательно, профилактика отторжения ослабляется за счет постепенной отмены метилпреднизолона** и снижения дозировки ингибиторов кальциневрина (циклоспорин**, такролимус** (капсулы), такролимус** (капсулы пролонгированного действия) [217,218,225].
Побочные эффекты иммунодепрессантов включают в себя высокий риск развития злокачественных новообразований и инфекционных заболеваний, в особенности оппортунистических инфекций [217,218,225]. При этом все иммунодепрессанты имеют дозозависимые специфические побочные эффекты. Цель современных протоколов иммуносупрессивной терапии – снижение специфических побочных эффектов путем использования синергии лекарственных препаратов для сохранения эффективности при снижении побочных эффектов.
Современные режимы базовой иммуносупрессивной терапии обеспечивают превосходную эффективность с хорошей переносимостью [217,218,219,225]. Перечень основных препаратов, которые пациенты получают на текущий момент:
ингибиторы кальциневрина (преимущественно такролимус** (капсулы), такролимус** (капсулы пролонгированного действия), реже циклоспорин** (с учетом возрастных ограничений по инструкции));
микофенолата мофетил** или микофеноловая кислота**;
преднизолон** (таблетки) или метилпреднизолон** (таблетки);
индукционная терапия (у пациентов с невысокими рисками преимущественно используется базиликсимаб**, а у пациентов с высоким риском – иммуноглобулин антитимоцитарный**).
Дозы препаратов, которые применяются в детском возрасте, представлены в таблице 1 (Приложение 3) [336]. #Микофенолата мофетил** и #микофеноловая кислота** применяются у детей вне инструкции по медицинскому применению.
Многокомпонентная иммуносупрессивная терапия является стандартным методом лечения у большинства реципиентов по всему миру и может быть скорректирована в зависимости от конкретных условий проявления побочных эффектов, эффективности и иммунологического риска [217,218,225].
3.3.2.1. Ингибиторы кальциневрина
Рекомендуется использовать ингибиторы кальциневрина реципиентам почки для профилактики развития отторжения [115,219,225-227].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Рекомендуется использовать такролимус** (капсулы), такролимус** (капсулы пролонгированного действия) в качестве ингибиторов кальциневрина первой линии реципиентам почки в связи с более высокой эффективностью [115,219,225-227].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Рекомендуется проводить контроль ингибиторов кальциневрина у реципиентов почки для коррекции оптимальной дозы ингибиторов кальциневрина с целью профилактики отторжения почечного трансплантата, нефротоксичности, нейротоксичности [115,224,217,218,225,219,226,227,228 – 234].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: как циклоспорин**, так и такролимус** имеют существенные побочные эффекты, которые потенциально опасны как для трансплантата, так и для пациента [219,225-227]. Препараты обладают нефротоксичностью, и длительное их применение является существенной причиной хронической дисфункции трансплантата, что может привести к потере трансплантата почки. Ингибиторы кальциневрина относятся к препаратам с «узким терапевтическим окном» (выход за рамки которого может привести к тяжелой интоксикации либо отсутствию достаточного эффекта) и высокой вероятностью лекарственного взаимодействия, поэтому необходим контроль их уровня в крови.
Мета-анализ эффективности такролимуса** и циклоспорина** выявил сходные результаты с учетом выживаемости пациента и трансплантата [217,218,219,224-234]. По данным цензурированных исследований, такролимус** обеспечивает лучшую профилактику отторжения и лучшую выживаемость трансплантата. Функция почки у пациентов, принимающих такролимус**, удовлетворительная. В связи с более высокой эффективностью при остром отторжении текущие международные рекомендации предлагают использовать в качестве ингибитора кальциневрина первой линии такролимус** [218].
Ингибиторы кальциневрина имеют несколько фармакологических аналогов. При конверсии с одного аналога на другой необходимо соблюдать меры предосторожности (в том числе контроль лабораторных показателей и определение концентрации ингибиторов кальциневрина в плазме) [229-233]. При возникновении специфических побочных эффектов ингибиторов кальциневрина (таких как гирсутизм, алопеция, гиперплазия десен, полиомавирусная нефропатия), конверсия на другой ингибитор кальциневрина может снизить нежелательные проявления [214-217,220-224,235-237]. Поскольку существуют значительные различия в эффективности и безопасности у различных ингибиторов кальциневрина, назначение конкретного препарата должно быть основано на индивидуальных рисках и пользе для каждого пациента.
Несмотря на побочные эффекты, ингибиторы кальциневрина являются основой современных протоколов иммуносупрессивной терапии больше 20 лет, поскольку они продемонстрировали значительное улучшение выживаемости почечного трансплантата. Цель разрабатываемых протоколов иммуносупрессивной терапии – снижение дозировки или полная отмена ингибиторов кальциневрина [225,228,234,238]. Однако до тех пор, пока новые протоколы не продемонстрируют более высокую эффективность, ингибиторы кальциневрина останутся в стандартных схемах лечения [217,218,239]. При тяжелых проявлениях побочных эффектов ингибиторов кальциневрина, при необходимости возможно снижение дозировки, конверсия или полная отмена ингибиторов кальциневрина [217,225,228,234,238]. Циклоспорин** назначают с учетом возрастных ограничений по инструкции. Дозы препаратов, которые применяются в детском возрасте, представлены в таблице 1 (Приложение А3) [336].
3.2.2 Микофенолата мофетил** (микофеноловая кислота**)
Рекомендуется назначать реципиентам почки микофенолата мофетил** (микофеноловая кислота**) совместно с метилпреднизолоном** (преднизолоном**) и ингибиторами кальциневрина в рамках поддерживающей иммуносупрессивной терапии [217,219,238-245];
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: #Микофенолата мофетил** и #микофеноловая кислота** применяются у детей вне инструкции по медицинскому применению. Дозы иммунодепрессантов, которые применяются в детском возрасте, представлены в таблице 1 (Приложение А3) [336].
Микофенолата мофетил** (микофеноловая кислота**) ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ) [239-244]. Это приводит к угнетению de novo пуринового пути метаболизма за счет снижения скорости синтеза гуанозин монофосфата. Функция и пролиферация лимфоцитов больше зависит от синтеза пуриновых нуклеотидов de novo, по сравнению с другими клетками, ингибиторы ИМФДГ могут обеспечить более избирательную иммуносупрессивную терапию, направленную на лимфоциты.
Совместное назначение микофенолата мофетила** (микофеноловой кислоты**), преднизолона** и ингибиторов кальциневрина обеспечивает стойкое снижение частоты отторжений по данным биопсии [217,219,240-244]. Микофеноловая кислота** не обладает нефротоксичностью, однако она угнетает функцию костного мозга и может быть причиной возникновения ЦМВ инфекции, а также гастроинтестинальных нарушений, в особенности диареи [217,219,240-244]. При применении микофенолата мофетила** (микофеноловой кислоты**) повышается риск развития полиомавирусной нефропатии, особенно в комбинации с такролимусом** [245].
Микофенолата мофетил** (микофеноловая кислота**) эффективны и практически одинаково безопасны [238-242], тем не менее, по данным некоторых проспективных исследований, пациенты, страдающие от гастроинтестинальных осложнений, отмечают улучшение при приеме микофеноловой кислоты**, несмотря на то, что убедительность проспективных рандомизированных исследований сомнительна [240-244].
Стандартными дозировками для взрослых в комбинации с циклоспорином** являются 1 г два раза в сутки для микофенолата мофетила** или 720 мг два раза в сутки для микофеноловой кислоты**, хотя были предложены более высокие стартовые дозировки [217,219,240-244]. Несмотря на частое использование микофенолата мофетила** (микофеноловой кислоты**) с такролимусом**, дозировка в данной комбинации не имеет научного подтверждения [217,240,242]. Такролимус** не оказывает влияние на накопление микофеноловой кислоты** в крови, однако при этом накопление (биодоступность) микофеноловой кислоты** в крови на 30 % выше по сравнению с циклоспорином**. В связи с высокой частотой развития побочных эффектов некоторые центры практикуют плановое снижение дозы микофенолата мофетила** (микофеноловой кислоты**) у пациентов, принимающих такролимус** [219,245]. Пациентам, получающим микофенолата мофетил** (микофеноловую кислоту**) в комбинации с такролимусом**, следует регулярно контролировать вирусную нагрузку полиомавируса [217,245]. Эффективность лабораторного контроля уровня микофенолата мофетила** (микофеноловой кислоты**) в крови сомнительна и на данный момент рутинно нецелесообразна [240,242,243,246].
У большинства реципиентов, принимающих микофенолата мофетил** (микофеноловую кислоту**) после пересадки почки, возможна успешная отмена метилпреднизолона** [219] или существенное снижение дозировки ингибиторов кальциневрина, что позволит снизить нефротоксичность и улучшить функцию трансплантата [217,218,219,225,228,229]. Несмотря на наличие публикаций, демонстрирующих протоколы без ингибиторов кальциневрина, только с микофенолата мофетилом** (микофеноловой кислотой**) и метилпреднизолоном**, по данным проспективных рандомизированных исследований, отмена ингибиторов кальциневрина в первые три года связана с существенным повышением риска отторжения и ухудшением исхода [217,225,238]. В то же время существуют ограниченные данные которые свидетельствуют о возможности отмены ингибиторов кальциневрина во время приема микофенолата мофетила** (микофеноловой кислоты**) и метилпреднизолона** у реципиентов через 5 лет после трансплантации, что в результате приводит к улучшению почечной функции [238,247].
Рекомендуется проводить профилактику ЦМВИ или использовать превентивную тактику с регулярным контролем виремии ЦМВ пациентам, принимающим микофенолата мофетил** (микофеноловая кислота**), в связи с высокой частотой возникновения ЦМВ-инфекции [97,98,99,217,243].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
В связи с высокой частотой возникновения ЦМВ инфекции у пациентов, принимающих микофенолата мофетил** (микофеноловую кислоту**) [244], проводится профилактика ЦМВ либо используется превентивная тактика с регулярным контролем виремии ЦМВ [97,99,180,217].
3.3.2.3 Преднизолон** или метилпреднизолон**
Рекомендуется вводить преднизолон** или метилпреднизолон** в стартовую иммуносупрессивную терапию в периоперационный и ранний послеоперационный периоды [217,218,219,225,248].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: у преднизолона** или метилпреднизолона** много побочных эффектов [217,218,219,225,248], особенно при длительном применении. Преднизолон** или метилпреднизолон** до сих пор считают основным компонентом иммуносупрессивной терапии, даже с учетом последующей успешной отмены по данным многих проспективных рандомизированных исследований [217,218,219,225,248]. Данные исследования предполагают, что риски при отмене преднизолона** или метилпреднизолона** зависят от использования сопутствующих иммунодепрессантов, иммунологического риска, расовой принадлежности реципиента и срока после трансплантации. Хотя с течением времени риск отторжения снижается, возможная польза от отмены после длительного периода лечения преднизолоном** или метилпреднизолоном** может быть не столь значимой [217,218,219,225,248].
3.3.2.4 Азатиоприн**
Азатиоприн** может быть рекомендован к использованию у пациентов с низким иммунологическим риском в качестве иммунодепрессанта, особенно у пациентов с непереносимостью микофенолата мофетил** (микофеноловая кислота**) [217,218,219,240-244].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: вместо азатиоприна** в большинстве трансплантологических центров по всему миру в качестве стандартной иммуносупрессивной терапии используются микофенолата мофетил** (микофеноловая кислота**). Согласно проспективным рандомизированным исследованиям микофенолата мофетил** (микофеноловая кислота**) значительно снижают частоту отторжений по сравнению с азатиоприном** [217,218,219,240-244]. Хотя по данным большого проспективного исследования, азатиоприн** может давать приемлемые результаты у пациентов с низким иммунологическим риском, но чаще азатиоприн** применяется пациентами с непереносимостью микофенолата мофетила** (микофеноловой кислоты**) [217,218,240-242]. По данным мета-анализа, нет значимых улучшений по основным показателям при добавлении азатиоприна** к двойной терапии циклоспорином** и преднизолоном** или метилпреднизолоном** [249].
3.3.2.5 Эверолимус** (сиролимус)
Эверолимус** (сиролимус) могут быть рекомендованы к использованию для предотвращения отторжения у реципиентов почки, которые не переносят стандартную иммуносупрессивную терапию [219,225,228,234,250-253].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: у взрослых сиролимус назначают в однократной ударной дозе 6 мг, затем снижают до 2-4мг в сутки (целевая концентрация 4-12 нг/мл) [340,341]. Эверолимус** (таблетки) у взрослых применяют в дозе 1,5-3 мг в сутки с достижением целевой концентрации 3-8 нг/мл) [342,343].
#Эверолимус** и #сиролимус применяются у детей вне инструкции по медицинскому применению. Дозы препаратов, которые применяются в детском возрасте, представлены в таблице 1 (Приложение A3) [336].
Рекомендуется значительно снижать дозировку ингибиторов кальциневрина реципиентам почки с целью предотвращения нефротоксичности при использовании в комбинации с эверолимусом** (сиролимусом) [217,219,234,250-252].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Не рекомендуется проводить конверсию на эверолимус** (сиролимус) при неудовлетворительной функции трансплантата или выраженной протеинурии у реципиента почки [217,219,234,250-252].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется проводить контроль концентрации эверолимуса** (сиролимуса) для оптимальной коррекции дозы препаратов [217,219,234,250-253].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: иммунодепрессанты сиролимус и эверолимус** ингибируют мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), подавляя тем самым пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов [217,234,250-252]. Они ингибируют множественные внутриклеточные пути и блокируют цитокины, дающие сигнал к пролиферации Т-лимфоцитов. Подобный эффект можно наблюдать с В-лимфоцитами, эндотелиальными клетками, фибробластами и опухолевыми клетками. С целью профилактики отторжения эверолимус** обладает такой же эффективностью, как и микофеноловая кислота** в комбинации с ингибиторами кальциневрина [217,219,234,250-252]. Однако, эверолимус** (сиролимус) обладают дозозависимой миелотоксичностью [217,219,234,250-253]. Прочие побочные эффекты включают в себя гиперлипидемию, отек, формирование лимфоцеле, замедленное заживление раны, пневмонит, протеинурию и угнетение репродуктивной функции.
На сегодняшний день нет исследований, сравнивающих эффективность сиролимуса и эверолимуса**. Оба препарата имеют практически одинаковые побочные эффекты и отличаются, в основном, фармакокинетическими свойствами [217,234,250-253]. Эверолимус** обладает периодом полувыведения около 24 часов, принимается 2 раза в день и зарегистрирован для профилактики отторжения у реципиентов почки, печени и сердца. Эверолимус** одобрен к применению с циклоспорином**, в связи с чем, его можно принимать одновременно с циклоспорином**, в то время как сиролимус принимается через 4 часа после приема циклоспорина**. Сиролимус одобрен к применению в комбинации с преднизолоном** или метилпреднизолоном**, с целью отмены циклоспорина** в стандартной трехкомпонентной терапии. В связи с узким терапевтическим окном и высоким риском нежелательного лекарственного взаимодействия следует проводить мониторинг минимальной остаточной концентрации препарата [217,234,250-253].
При использовании в комбинации с ингибиторами кальциневрина, с целью профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, в течение первого года после трансплантации проводится антибиотикопрофилактика, в том числе низкими дозами ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол + Триметоприм]** [217,250-252]. Хотя эверолимус** (сиролимус) не обладают нефротоксичностью, в комбинации с ингибиторами кальциневрина они значительно усиливают нефротоксичность ингибиторов кальциневрина [217]. По данным некоторых исследований, данная комбинация не дает удовлетворительных результатов в отдаленном послеоперационном периоде, особенно в случае сохранения стандартной дозировки ингибиторов кальциневрина [217,219,228]. Благодаря синергии, в комбинации с эверолимусом** (сиролимусом) возможно снижение дозировки ингибитора кальциневрина без потери эффективности [234,250-254].
Некоторые исследования предполагают, что эверолимус** (сиролимус) не могут заменить ингибиторы кальциневрина на ранних сроках после трансплантации в связи с низкой эффективностью и неблагоприятными побочными эффектами, особенно такими, как замедленное заживление раны и формирование лимфоцеле [217,218,232,249,250,252]. По данным других исследований, на поздних стадиях (более 3 месяцев с момента трансплантации) возможна замена ингибиторов кальциневрина на эверолимус** (сиролимус), с улучшением функции трансплантата [217,219,225,228,234,250-252,254]. Тем не менее, несмотря на пользу от отсутствия нефротоксического эффекта, одновременно повышается риск отторжения и возникновения анти-HLA [217,225,234,255]. На текущий момент крайне мало данных о пациентах, получающих в отдаленном послеоперационном периоде эверолимус** (сиролимус).
Протеинурия и ухудшение функции трансплантата во время конверсии является признаками неблагоприятного исхода [217,225,234,250,251,252]. Конверсия не целесообразна пациентам с протеинурией более 800 мг/сут., а у пациентов с СКФ менее 30 мл/мин. должна быть рассмотрена индивидуально.
Пациентам, у которых высокий риск развития злокачественных новообразований или выявлены злокачественные новообразования после трансплантации, конверсия с ингибиторов кальциневрина на эверолимус** (сиролимус) может быть полезной из-за низкой частоты малигнизации и антипролиферативного эффекта эверолимуса** (сиролимуса) [217,225,234,250-252,254,256,257]. По данным нескольких клинических исследований и опубликованных клинических случаев, отмечен положительный клинический эффект конверсии с ингибиторов кальциневрина на эверолимус** (сиролимус) у пациентов с саркомой Капоши [257].
В целом, эверолимус** (сиролимус) рассматриваются в качестве иммунодепрессанта в раннем послеоперационном периоде, в связи с побочными эффектами и высокой частотой отмены [218]. Несмотря на это, эверолимус** (сиролимус) достаточно хорошо изучены, чтобы быть иммунодепрессантами второй линии.
#Эверолимус** и #сиролимус применяются у детей вне инструкции по медицинскому применению. Дозы препаратов, которые применяются в детском возрасте, представлены в таблице 1 (Приложение A3) [336].
Лечение острого клеточного отторжения трансплантата почки
Рекомендуется для лечения острого клеточного отторжения трансплантата почки Banff класс I применять внутривенное введение метилпреднизолона** в дозах 250–500 мг в день в течение 3 дней и/или усиление поддерживающей иммуносупрессии [258-262].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: в одном рандомизированном исследовании внутривенное введение высоких доз преднизолона** было сопоставимо по эффективности с высокими дозами преднизолона** per os, однако токсичность глюкокортикоидов была ниже при внутривенном введении [259]. Введение метилпреднизолона** в дозе 250-500 мг внутривенно не было ассоциировано в проспективном исследовании с развитием стероид-резистентного клеточного отторжения по сравнению с более высокими дозами [260,261,262].
Рекомендуется у пациентов с клеточным отторжением трансплантата почки Banff класс II-III, стероид-резистентным клеточным отторжением или возвратом острого клеточного отторжения применять иммуноглобулин антитимоцитарный** для улучшения выживаемости трансплантата [263-265].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: примерно у 25–30 % пациентов отторжение не устраняется только кортикостероидной терапией. У этих реципиентов требуется более интенсивная иммуносупрессивная терапия. Когда уровень креатинина в сыворотке не восстанавливается до исходного значения (до отторжения) после пульс-терапии глюкокортикоидами в течение 14 дней с момента начала приема препаратов, эпизод считается стероидорезистентным [264]. До 5-го дня у пациентов со стероид-чувствительным и стероид-резистентным острым отторжением наблюдались схожие изменения уровня креатинина в сыворотке. Однако после 5 дня уровень креатинина у пациентов с ответом значительно снижается, в то время как у не ответивших остается высоким [265].
В метаанализе 11 рандомизированных исследований (76 сообщений, 1680 участников) было показано, что терапия антителами лучше стероидной терапии (RR = 0,50; 95 % ДИ: 0,30–0,82) в купировании первого эпизода острого отторжения и предотвращения последующих отторжений (RR = 0,70; 95 % ДИ: 0,50–0,99) и приводит к улучшению выживаемости трансплантата (RR с цензурированием смерти = 0,80; 95 % ДИ: 0,57–1,12) [263].
Лечение активного антитело-опосредованного отторжения трансплантата почки
Рекомендуется у пациентов с активным антитело-опосредованным отторжением применять плазмаферез или иммуноадсорбцию для удаления циркулирующих донор-специфических антител и улучшения выживаемости трансплантата [266-270].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарий: в трех рандомизированных исследованиях с более длительным периодом наблюдения (2-5 лет) было продемонстрировано преимущество удаления антител – плазмафереза и иммуноадсорбции [266,267,268] по сравнению с отсутствием вмешательства. Долговременный эффект удаления ДСА, который заключался в повышении выживаемости трансплантата, был подтверждена в мета-анализе этих исследований (n = 92; HR 0,46; 95 % ДИ 0,26-0,82; P = 0,009) [269]. В хорошо спланированном рандомизированном исследовании при сравнении группы пациентов, которым выполнялась иммуносорбция, и контрольной группы, с применением только #иммуноглобулина человека нормального** была продемонстрирована потеря трансплантата у 80 % пациентов в контрольной группе, исследование было завершено досрочно [270].
Рекомендуется у пациентов с активным антитело-опосредованным отторжением применять #иммуноглобулин человека нормальный** внутривенно 2 г/кг в сочетании с методами удаления циркулирующих донор-специфических антител для улучшения выживаемости трансплантата [271,347].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарий: было также проведено два ретроспективных когортных исследования, изучающих плазмаферез с применением внутривенного #иммуноглобулина человека нормального**, которые включали пациентов с острым и хроническим антитело-опосредованным отторжением трансплантата почки, а у некоторых пациентов отмечены оба элемента. В первом исследовании со средним периодом наблюдения 7 лет было отмечено улучшение выживаемости трансплантата при проведении вмешательства по сравнению с группой сравнения (HR 0,26; 95 % ДИ не сообщается; P < 0,001) [271].
Во втором исследовании не было обнаружено достоверной разницы в развитии дисфункции трансплантата между группами, однако большинство (63 % пациентов) уже имели признаки хронического поражения на момент постановки диагноза [272].
Рекомендуется у пациентов с сосудистым антитело-опосредованным отторжением для подавления выработки донор-специфических антител применять #ритуксимаб** 375 мг/м2 в комбинированной терапии с плазмаферезом и введением #иммуноглобулина человека нормального** 2 г/кг [273-276].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарий: эффект #ритуксимаба** в сочетании с плазмаферезом и внутривенным введением #иммуноглобулина человека нормального** был продемонстрирован в нескольких ретроспективных исследованиях у пациентов с сосудистым антитело-опосредованным отторжением [273,274,275]. Кроме того, в одном нерандомизированном одноцентровом исследовании включение #ритуксимаба** в комбинированную терапию предотвращало выработку ДСА и являлось подходом к десенсибилизации у высокосенсибилизированных пациентов [276].
Лечение хронического антитело-опосредованного отторжения трансплантата почки
Рекомендуется у пациентов с преобладанием признаков хронического антитело-опосредованного отторжения для улучшения выживаемости трансплантата оптимизировать базовую иммуносупрессивную терапию [272].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: в случаях хронического активного антитело-опосредованного отторжения или хронической трансплантационной васкулопатии целями терапии должны быть стабилизация или снижение темпов падения СКФ, протеинурии, при минимизации токсичности препаратов. Использование #иммуноглобулина человека нормального**, плазмафереза с добавлением #ритуксимаба** или без него не показало улучшения выживаемости трансплантата у пациентов с хроническим активным антитело-опосредованным отторжением (в отличие от острого активного антитело-опосредованного отторжения). В этом случае необходима оптимизация иммуносупрессии и поддерживающей терапии, поддержанием целевой концентрации ИКН, контроль артериальной гипертензии и метаболических нарушений.