Меланома кожи и слизистых оболочек

3. Лечение

• Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов меланомой кожи 0–III стадии [54,158,173,232-248].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: по показаниям дополнительно проводится адъювантная терапия (см. раздел 3.3).

3.1. Лечение локальных стадий заболевания (I–II)

• Рекомендуется пациентам с I–II стадиями меланомы выполнять радикальное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей как основой этап лечения локальной меланомы кожи [158,159,235-237,239,241,243,249,250].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

• Выбор хирургического отступа формируется на основании результатов патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала, а именно толщины опухоли. В настоящее время для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли при уже установленной стадии рекомендуется выполнять следующие отступы [158,159,235-237,239,241,243,249,250]:

  • 0,5 см для меланомы in situ;

  • 1 см при толщине опухоли по Бреслоу ≤ 2 мм;

  • 2 см при толщине опухоли > 2 мм.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: модифицированные варианты резекции с меньшими отступами возможны для сохранения функции органа при меланоме кожи пальцев или кожи ушной раковины [245,251-254].

• Рекомендуется для определения толщины опухоли на первом этапе использовать эксцизионную биопсию пигментного образования с отступом от видимого края пигментной опухоли не более 0,5 см. В случае подтверждения диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки 4–8 нед. (см. также раздел 2.5) [158,159,235-237,239,241,243,249,250].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

• Если эксцизионная биопсия не проводится из-за очевидности диагноза, установленного клинически, отступы от видимых краев опухоли не рекомендуется расширять более чем на 2 см, так как без точных знаний микростадии это будет приводить к излишним манипуляциям, связанным с закрытием послеоперационной раны (например, различным видам сложной пластики) [158,159,235-237,239,241,243,249,250].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется в случае подтверждения у пациента диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссечь с большим отступом в сроки до 4–8 недель в зависимости от гистологических характеристик опухоли с целью профилактики рецидива меланомы в области рубца (см. раздел 3.1) [158,159,235-237,239,241,243,249,250].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• В случае невозможности выполнения хирургического иссечения первичной опухоли из-за наличия выраженных сопутствующих заболеваний или при наличии опухолевых клеток в краях резекции после удаления первичной опухоли и невозможности повторного удаления опухоли взрослым пациентам рекомендуется проведение локальной лучевой терапии в следующих режимах: 64–68 Гр за 32–35 фракций в течение 6–7 нед.; 50,0–57,5 Гр за 20–23 фракции в течение 4–5 нед. [255-258].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• У взрослых пациентов не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии или проведение предоперационной лучевой терапии как на регионарные лимфатические узлы, так и на область первичной опухоли [259-264].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется выполнять пациентам биопсию сторожевого лимфатического узла при толщине первичной опухоли более 0,8 мм по Бреслоу с целью правильного определения стадии заболевания, прогноза течения заболевания и определения показаний к адъювантной терапии [248,265-281].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: биопсия сторожевого лимфатического узла проводится в специализированных учреждениях, укомплектованных оборудованием и имеющих обученный персонал.

• Вопрос о выполнении лимфодиссекции у взрослых пациентов в случае обнаружения микрометастазов в сторожевом лимфатическом узле рекомендуется обсудить с пациентом, взвесив потенциальные риски такой операции и ожидаемую пользу с учетом данных исследования MSLT-II [273]. Альтернативой выполнения безотлагательной лимфодиссекции может стать тщательное наблюдение за регионарным лимфоколлектором при помощи экспертного УЗИ [273].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• Особое внимание в рамках патолого-анатомического исследования операционного материала рекомендуется уделить морфологическому исследованию удаленного сторожевого лимфатического узла (узлов) при биопсии сторожевого лимфатического узла: настоятельно рекомендуется выполнить как можно больше срезов, а также помимо окраски гематоксилином и эозином использовать иммуногистохимическое окрашивание на меланома-специфические маркеры (Melan A, тирозиназа, HMB45 или SOX-10). Иммуногистохимическое окрашивание рекомендуется рутинно выполнять в при отсутствии признаков метастатического поражения по данным окрашивания гематоксилином и эозином [282-297].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• В отсутствие возможности выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла рекомендуется максимально тщательно исследовать регионарные лимфатические узлы, используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием [298-302].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

3.1.1 Лечение локальных стадий заболевания при меланоме слизистых оболочек

• При меланоме слизистых оболочек взрослым пациентам рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод лечения пациентов с локальными стадиями болезни (например, T3-4a N0-1 при локализации на слизистых верхних дыхательных и пищеварительных путей). Принципы лечения более распространенных стадий – см. раздел 3.4. «Лечение пациентов метастатической и нерезектабельной меланомой кожи (IIIC/D нерезектабельная – IV)» [303-309].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При меланоме слизистых оболочек полости и придаточных пазух носа при стадии T3-4a, N0 взрослым пациентам рекомендуется выполнение оперативного вмешательства с широкой резекцией в пределах здоровых тканей с адъювантной лучевой терапией на область первичной опухоли через 4-6 недель на область первичной опухоли c СОД 60 – 70 Гр (при наличии паталогических факторов высокого риска рецидива), 46 – 55 Гр на зоны низкого риска и 54 – 63 Гр на зоны среднего риска [303,304,306,307,309-322].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При меланоме слизистых оболочек полости и придаточных пазух носа при стадии T3-4a, N1 взрослым пациентам рекомендуется на первом этапе лечения выполнение оперативного вмешательства в объеме удаления первичной опухоли и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на стороне поражения или с двух сторон при двустороннем поражении. На втором этапе лечения – адъювантная лучевая терапия через 4-6 недель на область первичной опухоли СОД 60 – 70 Гр (при наличии паталогических факторов высоко риска рецидива), 46 – 55 Гр на область низкого риска и 54 – 63 Гр на зоны среднего риска [303,304,306,307,309-322].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• При меланоме слизистых оболочек полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани при стадии T3-4a, N0 у пациентов рекомендуется на первом этапе выполнение оперативного вмешательства в объеме удаления первичной опухоли и профилактической шейной лимфодиссекции с ипсилатеральной стороны. На втором этапе лечения – адъювантная лучевая терапия через 4 – 6 недель на область первичной опухоли СОД 60 – 70 Гр (при наличии паталогических факторов высоко риска рецидива), 46 – 55 Гр на область низкого риска и 54 – 63 Гр на зоны среднего риска [303,304,306,307,309-322].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При меланоме слизистых оболочек полости рта, ротоглотки, гортаноглотки и гортани при стадии T3-4a, N1 рекомендуется на первом этапе лечения выполнение оперативного вмешательства пациентам в объеме удаления первичной опухоли и фасциально-футлярного иссечения клетчатки шеи на ипсилатеральной стороне или с двух сторон при двустороннем поражении. На втором этапе лечения – адъювантная лучевая терапия через 4 – 6 недель на область первичной опухоли СОД 60 – 70 Гр (при наличии паталогических факторов высоко риска рецидива), 46 – 55 Гр на область низкого риска и 54 – 63 Гр на зоны среднего риска [303-316].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При меланоме слизистых оболочек области головы и шеи при стадии T4b, N0-1 взрослым пациентам рекомендуется лучевая терапия в самостоятельном варианте на область первичной опухоли и пораженные регионарные лимфатические узлы в СОД от 66-70 Гр, на зоны низкого и среднего риска рецидива и 50-63 Гр [303,304,306,307,309-322].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: всех пациентов с меланомой слизистых оболочек, локализованных в области головы и шеи до лечения должен оценивать хирург-онколог, специализирующийся на опухолях головы и шеи, которому следует предпринять следующие действия: рассмотреть адекватность биопсийного материала, стадирования и визуализации опухолевого процесса (КТ,МРТ) для определения степени распространения опухоли, исключить наличие синхронной первичной опухоли, оценить текущий функциональный статус и возможность назначения потенциального хирургического лечения, если первичное лечение было нехирургическим, разработать проспективный план наблюдения, который будет включать адекватное обследование зубов, питания и здорового образа жизни, а также вмешательства и любые другие дополнительные исследования, которые необходимы для полной реабилитации. Для пациентов, которым выполняют плановые операции, необходимо проработать хирургическое вмешательство, края и план реконструкции для резекции клинически определяемой опухоли со свободными от опухоли хирургическими краями. Оценка операбельности. Поражение опухолью следующих структур связано с плохим прогнозом или классифицируется как стадия Т4b (например, неоперабельность, ассоциированная с технической невозможностью получить чистые края резекции): значительное поражение крыловидно-небной ямки, тяжелые тризмы из-за инфильтрации опухолью крыловидных мышц; макроскопическое распространение опухоли на основание черепа (например, эрозия крыловидных пластинок или основной кости, расширение овального отверстия и др.); возможная инвазия (охват) стенки общей или внутренней сонной артерии. Охват обычно оценивается радиологически (по данным КТ и МРТ) и диагностируется, если опухоль окружает ≥ 270° окружности сонной артерии; непосредственное распространение опухоли из регионарных ЛУ с поражением кожи, прямое распространение на структуры средостения предпозвоночную фасцию или шейные позвонки [303-309].

Удаление первичного очага. По возможности необходимо выполнять удаление первичной опухоли единым блоком. Необходимо планировать хирургическое удаление в зависимости от степени распространения первичной опухоли, установленной при клиническом исследовании, и тщательной интерпретации соответствующих радиографических снимков. В случае если опухоль прилежит к двигательному или сенсорному нерву, не исключено наличие периневральной инвазии. В данной ситуации следует выделить нерв в проксимальном и дистальном направлениях и выполнить его резекцию для получения чистого края резекции. Подтверждено, что для получения ткани, свободной от опухоли, полезна диагностика проксимального и дистального краев нерва методом замороженных срезов (срочное патолого-анатомическое исследование биопсийного материала). Адекватное вмешательство может потребовать выполнения краевой, плоскостной или сагиттальной резекции подлежащих костных структур при опухолях, поражающих надкостницу или прилежащих к ней. Резекция костей показана при массивной инфильтрации опухолью надкостницы кости (что определяется при фиксации к ней опухоли) или при обнаружении во время операции либо при полном дооперационном обследовании признаков прямого прорастания кости опухолью. Степень резекции окружающих мягких тканей и кости будет зависеть от степени поражения, оцениваемой клинически и во время операции [303,306,323-330].

Края резекции. Адекватное удаление опухоли в мягких тканях определяется как расстояние от края резекции до макроскопически видимой опухоли ≥ 2 см или отрицательный край замороженного среза. В целом оценку замороженных срезов обычно проводят интраоперационно, если зона, макроскопически свободная от опухоли по краю резекции составляет < 2 см, невозможно определить линию резекции в связи с нечеткой границей опухоли или имеется подозрение на наличие резидуальной опухоли. Необходимо включать подробное описание края резекции в операционный журнал. Края можно оценить по удаленному препарату или, как альтернатива, из ложа опухоли с правильным ориентированием. Чистый край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли, который составляет ≥ 5 мм от края резекции. Близкий край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли до края резекции, равное < 5 мм. Первичную опухоль следует помечать таким образом, чтобы врач-патологоанатом мог адекватно оценить ориентацию препарата. Шейную диссекцию необходимо ориентировать или выполнять срезы по порядку для определения уровня ЛУ, включенных в зону диссекции. Реконструкцию хирургических дефектов нужно проводить с использованием конвенциальной техники по усмотрению хирурга. По возможности рекомендуется первичное ушивание, но при этом не следует пренебрегать широкими краями резекции, свободными от опухоли. По усмотрению хирурга выполняется пластическое ушивание с применением местных/регионарных лоскутов, свободных лоскутов, расщепленного кожного лоскута или других лоскутов с/без реконструкции дефекта [303,306,309,323-330].

• Рекомендуется пациентам с меланомой анального канала или прямой кишки с целью радикального удаления первичной опухоли отдавать предпочтение выполнению местного иссечения при условии отсутствия данных обследования о поражении регионарных лимфатических узлов, возможности достижения краёв резекции более 1 мм (R0) и сохранения функции запирательного аппарата прямой кишки [141,331-333].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: отсутствуют данные о повышении общей выживаемости при расширении объёма операции до экстирпации прямой кишки или экстралеваторной экстирпации прямой кишки. Выполнение расширенных объёмов операций допустимо, но только после получения от пациента письменного информированного согласия на операцию, в котором указано об отсутствии достоверных данных о преимуществе такого подхода. Достижение R0 резекции достоверно улучшает локальный контроль заболевания и является важной целью хирургического лечения [334].

• Рекомендуется пациентам с меланомой анального канала или прямой кишки с целью паллиативного удаления первичной опухоли выполнять местное иссечение при условии возможности достижения краёв резекции более 1 мм (R0) и сохранения функции запирательного аппарата прямой кишки [141,331-333].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: расширение объёма хирургического вмешательства до экстирпации прямой кишки или экстралеваторной экстирпации прямой кишки возможно только при наличии выраженных симптомов со стороны первичной опухоли – клинически значимое кровотечение, кишечная непроходимость, некупируемый ненаркотическими анальгетиками болевой синдром.

• Рекомендуется взрослым пациентам с меланомой анального канала или прямой кишки с поражением регионарных лимфатических узлов с целью радикального удаления первичной опухоли выполнять экстралеваторную экстирпацию прямой кишки, экстирпацию прямой кишки или низкую резекцию прямой кишки (в зависимости от точной локализации опухоли и степени распространённости опухолевого процесса) [335].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: поражение регионарных лимфатических узлов без развития отдалённых метастазов сравнительно редко отмечается у пациентов с меланомой прямой кишки и анального канала. При планировании радикального хирургического лечения целесообразно выполнить независимый пересмотр МРТ малого таза вторым специалистом для исключения ложноположительной оценки поражения регионарных лимфатических узлов. Данные о преимуществе удаления регионарных лимфатических узлов при меланоме анального канала противоречивы. Большинство авторов пишут об отсутствии влияния поражения регионарных лимфатических узлов на выживаемость [336-338]. Тем не менее, есть клинические наблюдения, в которых демонстрируется долгосрочная выживаемость пациентов с поражением мезоректальных лимфатических узлов после выполнения экстирпации прямой кишки [335]. В условиях отсутствиях данных высокой степени доказательности решение об объёме операции следует принимать совместно с пациентом, отдавая предпочтение потенциально излечивающему методу – экстралеваторной экстирпации прямой кишки, хотя и вероятность достижения отдалённой выживаемости остаётся неустановленной.

• Рекомендуется пациентам с меланомой анального канала или прямой кишки с целью достижения локального контроля после местного иссечения в случае обнаружения поражения опухолью границы резекции (R1) выполнять повторное местное иссечение, при условии технической выполнимости и сохранения функции запирательного аппарата прямой кишки [141,331-333].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: в случае, если исходно было принято решение о выполнении хирургического лечения в объёме местного иссечения опухоли, выявление опухолевых клеток по границе резекции (R1) является показанием для повторного местного иссечения, но не для пересмотра тактики лечения. Расширение объёма операции целесообразно только в случае, если повторное местное иссечение технически невыполнимо или повлечёт за собой необратимое нарушение функции запирательного аппарата прямой кишки.

• Рекомендуется пациентам с метастазами меланомы анального канала в паховые лимфатические узлы выполнять паховую лимфаденэктомию только с целью контроля возможных симптомов заболевания (кровотечение из опухоли, распад опухоли, сдавление сосудистых структур [337].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: отсутствуют данные о возможном повышении выживаемости при выполнении паховой лимфаденэктомии, а также о долгосрочной выживаемости после выполнения паховой лимфаденэктомии [337].

3.2. Лечение пациентов с резектабельной меланомой кожи III стадии и эквивалентом III стадии

Пациенты с меланомой кожи III стадии представляют собой неоднородную группу пациентов с позиции лечебной тактики. С практической точки зрения следует различать резектабельный процесс и нерезектабельный местно-распространенный процесс (включая конгломераты лимфатических узлов и/или транзитные или сателлитные метастазы – клинические варианты IIIB или IIIC/D стадии). Рекомендации по лечению пациентов нерезектабельной меланомой кожи IIIC/D будут рассмотрены в разделе 3.4.

• Рекомендуется выполнить адекватное иссечение первичной опухоли (если не было выполнено ранее) (см. раздел 3.1) для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли [158,159,235-237,239,241,243,249,250].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется выполнять регионарную лимфаденэктомию всем пациентам с резектабельной меланомой кожи III стадии при наличии клинически или радиологически определяемых метастазов в регионарных лимфоузлах для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли [339-342].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При проведении лимфаденэктомии пациентам меланомой кожи III стадии для улучшения отдаленных результатов лечения и профилактики рецидивов опухоли рекомендуется выполнять максимально полное удаление клетчатки анатомической области, в лимфатических узлах которой выявлены метастазы меланомы (например, Ib–V уровни клетчатки шеи (Ia – по показаниям), I–III уровни клетчатки подмышечной области, поверхностные и глубокие паховые лимфатические узлы) [339-342].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: при клинически определяемом поражении глубоких паховых лимфатических узлов большое внимание следует уделить наружным подвздошным лимфатическим узлам. Некоторые исследователи в случае массивного поражения глубоких паховых лимфатических узлов (более 3) или поражения узла Пирогова–Розенмюллера–Клоке рекомендуют расширять объем операции до удаления ипсилатеральных наружных подвздошных лимфатических узлов, так как частота их поражения может достигать 20–24 % [343].

• Рекомендуется определять следующие параметры при патолого-анатомическом исследовании метастазов меланомы в регионарные лимфатические узлы для правильного стадирования и определения прогноза заболевания [54,168,344]:

1. количество удаленных лимфатических узлов;

2. количество пораженных лимфатических узлов;

3. характер поражения лимфатических узлов:

   • частичное поражение (количество лимфатических узлов);

   • полное поражение (количество лимфатических узлов);

   • прорастание капсулы (количество лимфатических узлов).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется предлагать пациентам после радикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний адъювантную лекарственную терапию, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения (см. раздел 3.3) [223,345-352].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

• Рекомендуется взрослым пациентам с высоким риском регионарного рецидива после радикальной лимфаденэктомии в целях снижения вероятности регионарного рецидива при отсутствии противопоказаний предлагать профилактическую послеоперационную лучевую терапию на область пораженного лимфоколлектора, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения [353,354].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: по данным проведенных исследований, послеоперационная лучевая терапия снижает риск регионарного рецидива у пациентов с высоким риском, но не оказывает влияния на общую выживаемость [354]. К факторам высокого риска регионарного рецидива относят:

1. поражение 1 и более околоушного лимфатического узла, 2 и более шейных или подмышечных лимфатических узлов (или при размерах лимфатического узла более 3 см), 3 и более пахово-бедренных лимфатических узлов (или при их размерах более 4 см);

2. прорастание метастаза за пределы капсулы лимфатического узла [354,355]179].

Адъювантная дистанционная лучевая терапия проводится в следующих режимах: 50–66 Гр за 25–33 фракций в течение 5–7 нед. (УДД 4, УУР С) [356]; 48 Гр за 20 фракций в течение 4 нед. (УДД 2, УУР В) [354]. Использование новых методик дистанционной лучевой терапии, таких как IMRT, VMAT, позволяет снижать повреждение здоровых тканей [357,358].

При наличии нерезектабельных метастазов в регионарные лимфатические узлы возможно проведение паллиативной лучевой терапии на эту область. Используются различные режимы лечения, например: 48 Гр за 20 фракций в течение 4 нед. [353]; 50–Гр за 20–фракции в течение 4 нед. [258].

3.3. Рекомендации по проведению адъювантной терапии меланомы кожи II и III стадии и эквивалентом III стадии

• Рекомендуется для определения показаний к назначению адъювантной терапии оценить риск прогрессирования и смерти от меланомы кожи после радикального хирургического лечения. Для оценки риска рекомендуется использовать классификацию TNM AJCC/UICC 8-го пересмотра, которая включает основные прогностические факторы (см. подраздел 1.5.2 и раздел 7) [344,359].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т. е. пациентам со стадиями IIB–III) при отсутствии противопоказаний адъювантную лекарственную терапию (Таблица 10), информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения) [54,223,345-348,350-352,360-363].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Таблица 10. Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания для взрослых³

³_{Пациентам всех групп следует предлагать участие в клинических исследованиях при наличии такой возможности.}

Примечание. BRAF V600 mut – активирующая мутация в гене BRAF в 600-й позиции экзона 15 с заменой нуклеотида, кодирующего валин, на другую аминокислоту (чаще всего на нуклеотид, кодирующий глутаминовую кислоту). BRAF V600 wild type – «дикий тип» (отсутствие активирующих мутаций V600) гена BRAF.

Комментарий: адъювантная терапия #интерфероном альфа-2b имеет преимущества только у пациентов с изъязвленной первичной меланомой кожи. Назначение #интерферона альфа-2b в адъювантном режиме у пациентов с неизъязвленной первичной опухолью не рекомендуется. Адъювантная терапия МКА-блокаторами PD1 изучается для пациентов с IIB-IIC стадией, продемонстрирован эффект в отношении времени без прогрессирования, однако ее эффект в отношении общей выживаемости к настоящему моменту не представлен [363,370,371]. У пациентов с эквивалентом стадии IIIA магнитуда пользы от назначения такой терапии невысока и для такой популяции пациентов альтернативой может служить тщательное динамическое наблюдение [223,351].

• Для взрослых пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, рекомендовано проводить адъювантное лечение с применением моноклональных антител (далее – МКА), блокирующих взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (далее - МКА-блокаторы PD1) (ниволумаб**). При наличии противопоказаний альтернативой может быть динамическое наблюдение или участие в клинических исследованиях (если таковые имеются) [54,346-348,350,352,360-362].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

• Не рекомендуется проводить адъювантную терапию пациентам меланомой кожи группы благоприятного прогноза, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (IA, IB, IIA стадии) [364,372].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Не рекомендуется проводить адъювантную терапию интерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2b пациентам меланомой кожи, у которых риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения адъювантной терапии, превышают ожидаемую пользу [360,361,373-375].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: учитывая, что проведение иммунотерапии интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b сопряжено с известными рисками развития нежелательных явлений, следует выделить группу пациентов, которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу о том, что риск превосходит пользу от назначения терапии интерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2b в следующих случаях (но не ограничивается ими) [360,373-375]:

• психические расстройства, в том числе тяжелая депрессия;

• цирроз печени любой этиологии;

• аутоиммунные болезни;

• выраженная (III–IV степени по CTCAE v. 3.0 [376]) органная недостаточность (сердечная, печеночная, почечная и др.);

• беременность или планируемая беременность;

• псориаз;

• неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача.

В связи с этим эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии #интерфероном альфа 2b исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний, при необходимости прибегнув к консультации специалистов (врача-терапевта, врача-психиатра, врача-дерматовенеролога и т. д.). Следует также учесть противопоказания к назначению препарата, указанные производителем в инструкции по применению.

• Рекомендуется начинать адъювантную иммунотерапию пациентам в сроки не позже 3 месяцев с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае, если с момента операции прошло более 3 месяцев, так как при начале адъювантной терапии в более отдаленные сроки ее эффективность не изучена [223,351,352,361].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения #интерферона альфа-2b, потому они не рекомендуются к использованию в рутинной практике [373,377].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Не рекомендуется использовать химиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения взрослых пациентов с меланомой кожи [378-385].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: по данным многочисленных международных исследований, применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIB–III стадии не приносит клинической пользы и может снижать общую выживаемость.

• Не рекомендуется использовать иммуностимуляторы (группа АТХ - L03AX Другие иммуностимуляторы) или другие интерфероны (в том числе, интерферон гамма**) [386], за исключением #интерферона альфа-2b в адъювантном режиме при меланоме кожи [361,364,365].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма** в адъювантном режиме относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения [54].

• При меланоме кожи с высоким риском прогрессирования у лиц моложе 18 лет рекомендуется проводить адъювантную терапию #пембролизумабом** 2 мг/кг каждые 21 день в/в капельно (30 минут) 12 месяцев, информируя пациента (и/или его родителей, законных представителей) о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения по решению врачебной комиссии [387,388].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: адъювантная терапия меланомы кожи пациентов детского возраста изучена недостаточно: в виду редкости данной болезни у детей крупных рандомизированных исследований современных противоопухолевых препаратов у этой категории пациентов не проводилось. Рабочая группа по разработке и пересмотру клинических рекомендаций рекомендует участие пациентов моложе 18 лет в клинических исследованиях. Исследованным режимом в педиатрической практике в адъювантом режиме к настоящему времени стал #интерферон альфа-2b в различных режимах [347,348,389-391] (рекомендуемые режимы применения интерферона – см. Таблица 10. «Рекомендуемые режимы адъювантной терапии меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания для взрослых») и #пембролизумаб [388]. Назначение иной адъювантной терапии (в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов) возможно консилиумом врачей по жизненным показаниям.

3.3.1 Рекомендации по проведению неоадъювантной терапии меланомы кожи III стадии и эквивалентом III стадии

Введение: данные недавно проведенных исследований демонстрируют весьма обнадеживающие результаты при проведении неоадъювантной иммунотерапии, у пациентов с меланомой с поражением регионарных лимфатических узлов. Судя по всему, такая тактика обладает преимуществом перед стандартным подходом. Вероятно, в ближайшее время, объемы хирургических вмешательств при эквиваленте IIIB-D стадии меланомы также будут пересмотрены в сторону уменьшения травматичности и объема удаляемых тканей (удаление индексных узлов вместо полного удаления всего лимфоколлектора). Однако к настоящему времени у нас недостаточно данных, чтобы рекомендовать уменьшение объема хирургического вмешательства, тем не менее вполне достаточно данных, чтобы рекомендовать неоадъювантный подход для пациентов с резектабельными метастазами меланомы [392-397].

• Рекомендуется взрослым пациентам с поражением регионарных лимфоузлов (IIIВ-D стадия заболевания или ее эквивалент) проведение предоперационной иммунотерапии с последующим выполнением регионарной лимфаденэктомии и последующей адъювантной терапией (вместе с неоадъювантной терапией – общей длительностью до 12 мecяцев [398] [399]. Режимы применения приведены в таблице ниже (Таблица 11).

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Таблица 11. Режимы применения неоадъювантной терапии.

• Рекомендуется пациентам, получающим предоперационную (неоадъювантную) иммунотерапию с поражением регионарных лимфоузлов (IIIВ-D стадия заболевания или ее эквивалент) провести оценку патоморфологического ответа после проведения регионарной лимфаденэктомии [396,398-402].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется пациентам с прогрессированием на фоне предоперационной (неоадъювантной) иммунотерапии с поражением регионарных лимфоузлов (IIIВ-D стадия заболевания или ее эквивалент) и наличием мутации в гене BRAF переключение на адъювантную комбинированную терапию ИПК BRAF и MEK [398] [403] (Таблица 11).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

3.4. Лечение пациентов метастатической и нерезектабельной меланомой кожи (IIIC/D нерезектабельная – IV стадия или их эквивалент)

3.4.1. Общие принципы выбора терапии 1-й линии у пациентов метастатической или неоперабельной меланомой кожи

• Рекомендуется выполнить оценку состояния взрослого пациента по шкале ВОЗ/ECOG (см. приложение Г1), наличия сопутствующей патологии, ожидаемой продолжительности жизни для принятия решения об оптимальной тактике ведения пациента [404,405].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется при выборе терапии 1-й линии всем пациентам с метастатической или неоперабельной меланомой провести молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутаций в экзоне 15 гена BRAF (если этого не было выполнено ранее). Для исследования может быть использован архивный опухолевый материал или свежий материал, который можно получить при биопсии (открытой, толстоигольной (core-биопсии) и др.) в случае, если это повлияет на выбор дальнейшей тактики лечения [54,173-184].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При отсутствии мутации в гене BRAF ("дикий тип") рекомендуется при выборе терапии 1-й линии всем пациентам с метастатической или неоперабельной меланомой выполнить молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах NRAS (экзон 3) и KIT (экзоны 8, 9, 11, 13, 14, 17, 18) в биопсийном (операционном) материале или выполнить широкое молекулярное тестирование, если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, и это может повлиять на выбор схемы таргетной терапии (в частности, назначение ингибиторов протеинкиназы или моноклональных антител) при лечении метастатического процесса [185-200].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: также имеются сведения о том, что ингибитор протеинкиназы KIT может быть эффективен при наличии мутаций в 8, 18 экзонах гена KIT [197,201-203].

• При отсутствии возможности выполнить молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутации в гене BRAF (или KIT) в течение 4 недель после установления диагноза метастатической меланомы (отсутствует материал для анализа, нет соответствующего оборудования в учреждении и т. д.) при отсутствии других противопоказаний рекомендуется начинать противоопухолевую терапию пациенту в соответствии с подразделом 3.4.4 настоящих рекомендаций [406,407].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с мутацией в гене BRAF (при отсутствии клинически значимых симптомов, небольшой опухолевой массе, невысокой скоростью прогрессирования заболевания и клинически значимых нарушений со стороны иммунной системы), и/или с бессимптомными метастазами в головном мозге (вне зависимости от молекулярного статуса опухоли), и/или при меланоме слизистых оболочек отдавать предпочтение комбинированной иммунотерапии МКА-блокаторами CTLA4 и МКА-блокаторами PD1 (вне зависимости от молекулярного статуса опухоли перед монотерапией МКА-блокаторами PD1 или комбинированным лечением ИПК BRAF и МЕК [408-413].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

3.4.2. Выбор терапии 1-й линии у взрослых пациентов метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене BRAF

• У пациентов с мутацией в гене BRAF в 1-й линии терапии рекомендуется использовать комбинированное лечение МКА-блокаторами PD1 и МКА-блокаторы CTLA4, либо комбинацию ингибиторов протеинкиназы (далее – ИПК) BRAF и МЕК, либо монотерапию МКА-блокаторами PD1. При недоступности комбинированного лечения ИПК BRAF и МЕК или МКА-блокаторами PD1 возможно проведение монотерапии ИПК BRAF [180,181,408,414-420]. Лечение ИПК BRAF и МЕК проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых токсических явлений. Режимы применения приведены ниже (Таблица 12 и Таблица 13).

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• У пациентов с большой опухолевой массой и высокой скоростью прогрессирования заболевания и/или клинически выраженными симптомами рекомендуется отдавать предпочтение комбинации ИПК BRAF и МЕК. У пациентов с метастатической меланомой, не имеющих симптомов заболевания и без активирующей мутации в гене BRAF, предпочтительным вариантом лечения следует считать монотерапию МКА-блокаторами PD1, а у пациентов без симптомов заболевания и активирующей мутации в гене BRAF предпочтительным вариантом лечения следует считать комбинированную терапию МКА-блокаторами PD1 и МКА-блокаторами CTLA4 [413].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Таблица 12. Режимы назначения ИПК BRAF и МЕК у взрослых пациентов (для всех режимов назначения УДД 2, УУР А).

• Не рекомендуется проводить терапию ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и MEK пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене BRAF, так как имеются сведения о возможности парадоксальной активации MAPK - сигнального пути и ускорения роста опухоли при применении ИПК BRAF на клеточных линиях без мутации в гене BRAF [406,407].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Учитывая особый профиль дерматологических нежелательных явлений ИПК BRAF и MEK, в частности риск развития плоскоклеточного рака и других опухолей кожи, на фоне лечения рекомендуется регулярно проводить осмотр кожных покровов пациента [176,219,429].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: при подозрении на развитие плоскоклеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного или операционного материала, при этом терапия ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК может быть продолжена без перерыва в лечении и/или без редукции дозы препарата [221,427].

• При проведении терапии ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК оценку эффекта лечения рекомендовано проводить каждые ~8 нед., не допуская перерывов в приеме препаратов на период оценки эффекта лечения. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. Таблица 9, раздел 2.4) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1, Приложение Г3) [180,430,431].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ИПК BRAF либо комбинации ИПК BRAF и МЕК или появления признаков непереносимости такой терапии при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется перевести взрослого пациента на терапию МКА-блокаторами PD1 или комбинацию МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 [408,414-418,432]. Режимы применения приведены ниже (Таблица 13).

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: монотерапия МКА-блокаторами PD-1 и комбинированная терапия МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 демонстрируют сходные результаты у пациентов с меланомой, резистентной к ИПК BRAF и MEK. Однако комбинированная терапия МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 была связана с более высокой частотой нежелательных явлений по сравнению с монотерапией [433].

Таблица 13. Режимы применения МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 у взрослых пациентов.

• При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения монотерапии ИПК BRAF переключение взрослых пациентов на комбинированную терапию ИПК BRAF + MEK не рекомендуется, так как вероятность получить ответ на лечение остается низкой, а медиана времени до прогрессирования не превышает 3 месяца [179].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

• При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения одного из ИПК BRAF или одной из комбинаций ИПК BRAF и МЕК (Таблица 12) не рекомендуется переключать взрослых пациентов на другой ИПК BRAF или другую комбинацию ИПК BRAF и МЕК [439-441].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к вемурафенибу**/ кобиметинибу** и дабрафенибу**/ траметинибу**. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

• При медленно прогрессирующей метастатической и/или местно-распространенной меланоме (III неоперабельной – IV стадии) у взрослых пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний независимо от статуса мутации BRAF рекомендуется использование препарата ипилимумаб** [442] или комбинации МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 после прогрессирования болезни на фоне стандартной терапии (МКА-блокаторы PD1, ИПК BRAF, комбинация ИПК BRAF и МЕК) или в случае ее непереносимости [443-447]. Режим применения ипилимумаба** приведен ниже (Таблица 14).

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Таблица 14. Режим применения ипилимумаба** при меланоме кожи у взрослых пациентов.

• При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК, или МКА-блокаторами PD1, или МКА-блокаторами CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния взрослого пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [450-458]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены ниже (Таблица 15). Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ИПК BRAF или комбинацией ИПК BRAF и МЕК, или МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В связи с этим следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF всегда, когда это возможно.

Таблица 15. Наиболее распространенные режимы химиотерапии при метастатической меланоме кожи у взрослых.

• При проведении химиотерапии оценку эффекта лечения рекомендовано проводить после каждого 2–3-го цикла (каждые 6–12 нед.). Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (Таблица 9, раздел 2.4), а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1, Приложение Г3) [430,431].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При проведении противоопухолевого лекарственного лечения при расчете доз препаратов на поверхность или массу тела рекомендуется проводить округление фактических доз в пределах 5 % расчетных [469,470].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При прогрессировании после первой линии терапии одним из МКА-блокаторов PD1 у взрослых пациентов с меланомой кожи с мутацией в гене BRAF предпочтение рекомендуется отдавать монотерапии блокатором CTLA4 или комбинированной терапии ИПК BRAF и MEK [433,449,471-473].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: в исследовании I.P. da Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 9 % при монотерапии ипилимумабом** до 38 % при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом** у пациентов с без мутации в гене BRAF. При наличии мутации частота ответов была похожей (24 % и 19 % соответственно) [449].

• У взрослых пациентов c BRAF мутированной меланомой (III неоперабельной – IV стадии) в 3 линии терапии, после проведения иммунотерапии и терапии ИПК (iBRAF +/- MEK), а так же у пациентов без мутации в гене BRAF (III неоперабельной – IV стадии) во 2 линии после применения иммунотерапии (МКА-блокаторов PD-1+/- анти CTLA4) при зарегистрированной приобретенной резитентности к aPD1 (стабилизация или ответ на aPD1 > = 6 мес.) рекомендуется применение терапии по схеме #ленватиниб** + пембролизумаб** [474-476]. Режим применения приводится ниже (Таблица 16).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Таблица 16. Комбинированная терапия МКА- блокаторами - блокаторами PD1 и ИТК #ленвантинибом** у взрослых.

• Рекомендуется повторное назначение комбинированной терапии ИПК BRAF и MEK у взрослых пациентов, которые ранее длительно (более 6 мес.) получали терапию ИПК BRAF и MEK и у которых был отмечен объективный ответ на лечение, в случае прогрессирования или непереносимости МКА-блокаторами PD1 или комбинации МКА-блокаторов PD1 и CTLA4, назначенных во второй линии [225,477].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется продолжить комбинированную терапию ИПК BRAF и MEK или монотерапию МКА-блокаторами PD1 у пациентов, при изолированном прогрессировании единичных метастазов с возможностью их хирургического удаления или проведения стереотаксической радиохирургии на прогрессирующие очаги («олигопрогрессирование») [220,478-485].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Взрослым пациентам с мутацией в гене BRAF при отсутствии противопоказаний рекомендуется проводить комбинированную иммунную и таргетную терапию МКА-блокаторами PD1 (пембролизумаб**) и ингибиторами протеинкиназы дабрафенибом** и траметинибом** [486].

  Режимы применения приведены ниже (Таблица 17).

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: комбинация пембролизумаба**, дабрафениба** и траметиниба** изучалась у больных с BRAF-мутированной меланомой в первой линии терапии и оказалась лучше, чем комбинированная таргетная терапия дабрафенибом** и траметинибом* в отношении времени без прогрессирования, однако это улучшение не достигло статистической значимости. (При периоде наблюдения 36,6 месяцев медиана ВБП составила 16,9 мес. в группе тройной комбинации и 10,7 мес. в группе таргетной терапии (ОР 0,53; 95 % ДИ от 0,34 до 0,83). Общая выживаемость также имела тенденцию к улучшению в группе тройной комбинации (не значимо). Мы полагаем, что тройная комбинация может быть предпочтительнее, чем терапия дабрафенибом** и траметинибом** у определенной части пациентов с мутацией в гене BRAF, тем не менее, к настоящему времени нет достаточных научных данных эту часть пациентов определить точнее. Врачу-онкологу при назначении этого режима лечения следует взвесить все потенциальные риски и ожидаемую пользу.

Таблица 17. Режимы применения МКА-блокатора aPD1 пембролизумаба** и ИПК дабрафениба** и траметиниба** у взрослых.

3.4.3. Выбор терапии у пациентов метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене KIT

• У взрослых пациентов с мутацией в гене KIT и ожидаемой продолжительностью жизни более 3 месяцев в качестве терапии 1-й или последующих линий рекомендована монотерапия МКА-блокаторами PD1 или комбинацией МКА-блокаторов CTLA4 и PD1 [410,414,416,417,420,487]. Стандартные режимы применения приведены выше (Таблица 13).

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: популяция пациентов с мутацией в гене KIT в опухоли не изучалась отдельно в рандомизированных исследованиях, однако ее следует рассматривать как популяцию больных без мутации в гене BRAF.

• У взрослых пациентов с мутацией в гене KIT и ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев в качестве терапии 2-й или последующих линий рекомендована терапия ИПК KIT #иматинибом**. Лечение #иматинибом** проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных, не купируемых редукцией дозы токсических явлений. Режим применения приведен ниже (Таблица 18) [199,200].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Таблица 18. Режим применения #иматиниба** при меланоме кожи.

• Оценку эффекта терапии ИПК #иматинибом** рекомендуется проводить не реже 1 раза через каждые 6–8 нед. терапии, не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (Таблица 9), а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1) [191,199,430,431].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Не рекомендуется проводить терапию #иматинибом** пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене KIT, так как сведения о клинической пользе от применения #иматиниба** у пациентов без активирующей мутации в гене KIT отсутствуют [200,203,488,489].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения #иматиниба** при сохранении удовлетворительного общего состояния взрослого пациента (ECOG 0–2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется проводить терапию МКА-блокаторами PD1 и/или CTLA4 (в случае, если она не проводилась ранее) [490,491].

Режимы применения приведены выше (Таблица 13,Таблица 14).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 месяца) #иматинибом** или МКА-блокаторами PD1 и/или CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у взрослых пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой с мутацией в гене KIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [415,450-458,466]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в выше (Таблица 15). Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ИПК KIT или МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене KIT или NRAS всегда, когда это возможно.

• У взрослых пациентов без мутаций в генах BRAF, KIT при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 месяцев рекомендуется терапия комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 или монотерапия МКА-блокаторами PD1 [410,414,416,417,420,487]. Стандартные режимы применения приведены выше (Таблица 13).

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

• При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 рекомендуется рассмотреть возможность проведения терапии комбинацией МКА-блокаторов PD1 и CTLA4 [492] или монотерапию МКА-блокатором CTLA4 [442,493] .

Режимы применения приведены выше (Таблица 13,Таблица 14).

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

• При невозможности проведения терапии (или сроке ожидания начала такой терапии более 1 мес.) МКА-блокаторами PD1 и CTLA4 в 1-й или во 2-й линии у взрослых пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в генах BRAF, и KIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0–2) и при ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [450-458]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены выше (Таблица 15). Назначение других лекарственных препаратов для лечения диссеминированной формы меланомы проводится решением консилиума или врачебной комиссии.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и в большинстве случаев сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. В связи с этим следует избегать применения химиотерапии в 1-й линии лечения пациентов метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в генах BRAF и KIT всегда, когда это возможно.

• При прогрессировании после адъювантной терапии одним из МКА-блокаторов PD1 у взрослых пациентов предпочтение рекомендуется отдавать комбинации МКА-блокаторов PD1 и блокаторов CTLA4 [449].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: в исследовании I.P. da Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 13 % при монотерапии ипилимумабом** до 36 % при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом** [449].

• При прогрессировании после первой линии терапии у больных без мутации в гене BRAF одним из МКА-блокаторов PD1 предпочтение рекомендуется отдавать комбинации МКА-блокаторов PD1 и блокаторов CTLA4) [449].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: в исследовании I.P. da Silva с соавт. показано увеличение частоты объективных ответов с 9 % при монотерапии ипилимумабом** до 38 % при комбинированной терапии ипилимумабом** и ниволумабом** у пациентов с без мутации в гене BRAF. При наличии мутации частота ответов была похожей (24 % и 19 % соответственно [449].

• При прогрессировании на фоне терапии одним из МКА-блокаторов PD1 у взрослых больных с или без мутации в гене BRAF рекомендуется повторное назначение МКА-блокаторов PD1 (или назначение комбинированной терапии МКА-блокаторами PD1 и CTLA4) в случае если соблюдаются 4 условия: 1) контроль над заболеванием (объективный ответ или стабилизация) при первом назначении МКА-блокаторов PD1 составил 6 мес. и более; 2) лечение 2-й (или последующих линий) более не приносит пользы (отмечается прогрессирование заболевания или непереносимость лечения); 3) состояние пациента по шкале ECOG < = 2 или ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес.; 4) имевшиеся ранее нежелательные явления при применении МКА-блокаторов PD1 разрешились (< = 1 степ. по СТСАЕ v 5.0) И никогда не достигали 4 степ. по СТСАЕ v 5.0 [494].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• У взрослых пациентов без мутации в гене BRAF (III неоперабельной – IV стадии) во 2 линии после применения иммунотерапии (МКА-блокаторов PD-1+/- анти CTLA4), учитывая малую эффективность химиотерапии, рекомендуется применение терапии по схеме #ленватиниб** + пембролизумаб** [474-476]. Режим применения приводится выше (Таблица 16).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

3.4.5. Особенности оценки ответа на лечение МКА-блокаторами PD1 или CTLA4

МКА-блокаторы PD1 или CTLA4 представляют собой принципиально новый класс лекарственных препаратов, эффект которых развивается в результате воздействия на элементы иммунной системы пациента. Сами лекарственные средства не обладают противоопухолевым эффектом, а элиминация опухолевых клеток достигается за счет активации клеток иммунной системы пациента. Это обусловливает особенности развития клинического и радиологического ответа на лечение.

• Всем пациентам с меланомой на фоне лечения МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 рекомендуется проводить первоначальную радиологическую оценку ответа на лечение не ранее 12 недель от начала терапии (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). Повторные исследования проводятся через 8–12 недель (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [414,416,417,487,495].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется для оценки ответа на лечение МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 использовать модифицированные критерии ответа на лечение, которые допускают появление новых очагов (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [495] (Таблица 19).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Таблица 19. Сравнение традиционных критериев (на примере RECIST) и критериев оценки ответа на МКА-блокаторы PD1 или CTLA4 (mRECIST или irRC) [495-497] .

3.4.6. Длительность лечения МКА-блокаторами PD1 или CTLA4

• Рекомендуется у взрослых применять МКА-блокатор CTLA4 (ипилимумаб**) в режиме ограниченного количества введений – не более 4. В некоторых случаях (при стабилизации заболевания или объективном ответе на лечение более 6 мес., сменившимися прогрессированием заболевания) допускается повторное применение курса лечения ипилимумабом** (также не более 4 введений) [443].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется МКА-блокаторы PD1 у взрослых назначать в постоянном режиме до наступления прогрессирования или непереносимости или истечения 2 лет с момента первого цикла терапии с интервалом введения в 2 недели или 4 недели для ниволумаба** в зависимости от режима дозирования, в 3 или 6 недель - для пембролизумаба** и 1 раз в 14 дней для пролголимаба** Продолжение терапии более 2 лет возможно в отдельных клинических ситуациях по решению врачебной комиссии. (см. также раздел 3.4.5 и Таблица 13) [414,416,417,435,436,448,487].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: в исследовании KEYNOTE-006 длительность режимов иммунотерапии у пациентов с метастатической меланомой и сохранением пользы от терапии не превышала 24 мес., что может свидетельствовать о том, что возможно безопасно завершить терапию у пациентов с ответом на лечение после 24 мес. терапии.

3.4.7. Лечение пациентов с особыми формами метастатической меланомы: олигометастатической, местно-распространенной, с метастазами в костях

• Пациентов с солитарными отдаленными метастазами меланомы (в мягкие ткани, легкие, головной мозг и др.) и хорошим соматическим статусом рекомендуется рассматривать в качестве кандидатов для радикального хирургического лечения, которое может обеспечить длительный безрецидивный период [498-500].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: роль хирургии возрастает в связи с появлением для этой группы пациентов эффективной адъювантной терапии МКА-блокатором PD1 – препаратом ниволумаб**, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал увеличение безрецидивной выживаемости в сравнении с наблюдением [352].

• При достижении эффекта от проводимой системной терапии может рассматриваться проведение полных циторедуктивных вмешательств. Проведение неполной циторедукции не рекомендовано [501,502].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентов с местно-распространенной нерезектабельной формой меланомы кожи и изолированным поражением конечности, не ответившим на стандартную терапию (ингибиторы BRAF или MEK, МКА-блокаторы PD1 или CTLA4), рекомендуется рассматривать в качестве кандидатов для проведения изолированной гипертермической перфузии конечности с мелфаланом** [503-506].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: данная процедура проводится в отдельных специализированных центрах.

• При обширных по площади поражениях кожи лица (меланома по типу злокачественного лентиго) для взрослых пациентов, не желающих быть подвергнутыми реконструктивно-пластической операции на лице, рекомендуется использование крема #имихимод в качестве средства для уменьшения площади злокачественного лентиго в предоперационном периоде (5 раз в неделю в течение 3 месяцев с использованием 5 % крема #имихимод перед иссечением) [507-509].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• При меланоме по типу злокачественного лентиго 0 стадии для взрослых пациентов, не желающих быть подвергнутыми реконструктивно-пластической операции на лице, рекомендуется использование крема #имихимод в качестве самостоятельного метода лечения (ежедневно в течение 3 месяцев с использованием 5 % крема #имихимод) [507-509].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• При метастазах в регионарных лимфатических узлах и невозможности их хирургического удаления рекомендуется рассмотреть возможность проведения дистанционной лучевой терапии в различных режимах: 50 Гр за 20 фракций в течение 4 недель; 32 Гр за 4 фракции в течение 4 недель [258].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: также может применяться режим лучевой терапии 30 Гр за 10 фракций в течение 2 нед. [510].

• При симптомных метастазах в костях с обезболивающей целью рекомендуется проведение паллиативной лучевой терапии в одном из следующих режимов: 30 Гр за 10 фракций в течение 2 недель; 20 Гр за 5 фракций за 5-7 дней, 24 Гр за 6 фракций в течение 3 нед. [258,510-512].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

3.4.8. Лечение пациентов с метастазами в головном мозге

Введение: Частота развития метастазов в головном мозге у пациентов с генерализованной меланомой достигает 28 % и превышает аналогичный показатель у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (26,8 %) и Her2- позитивным раком молочной железы (11,5 %). С учетом особенного течения болезни при поражении ЦНС в клинической рекомендации выделен отдельны раздел по тактике ведения пациентов с метастазами в ЦНС.

• Рекомендуется строить алгоритм выбора тактики лечения у пациентов с метастазами в головном мозге в ходе мультидисциплинарного консилиума с участием врача-нейрохирурга, врача-радиотерапевта и врача-онколога на основании следующих критериев [134-136,513-515]:

  • экстракраниальное распространение заболевания и его контроль;

  • наличие резервов противоопухолевой лекарственной терапии;

  • размер метастазов в головном мозге (более или менее 2 см);

  • количество метастазов в головном мозге (солитарный метастаз, олигометастатическое поражение (2-4 метастаза), множественные метастазы (5 и более));

  • общее состояние по шкале Карновского (более 70 %, менее 70 %) (Приложение Г2);

  • прогноз общей выживаемости (больше или меньше 6 мес. по шкале GPA (он-лайн калькулятор на сайте https://brainmetgpa.com/), Приложение Г4;

  • расположение метастазов в функционально значимых частях мозга;

  • наличие или отсутствие неврологической симптоматики, обусловленной метастатическим поражением головного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: радиотерапевтическое лечение следует рассматривать у пациентов с первично выявленными метастазами меланомы в головном мозге в самостоятельном варианте лечения или как компонент комбинированного варианта лечения (с нейрохирургческим этапом), а также у пациентов с интракраниальной прогрессией (локальные рецидивы или развитие новых дистантных метастазов) после ранее проведенного лечения. Вариантами радиотерапии в лечении пациентов с метастазами меланомы в головном мозге являются: стереотаксическая радиотерапия (СРТ) и облучение всего головного мозга (ОВГМ). СРТ может быть реализована в режиме радиохирургии (1 фракция) или гипофракционирования (от 3 до 7 фракций) и используется в самостоятельном варианте лечения или в комбинации с ОВГМ или нейрохирургией [1,2]. Проведение радиотерапии не рекомендуется у пациентов с бессимптомными метастазами в головной мозг с низким функциональным статусом (индекс Карновского 50 % и ниже) или у пациентов с индексом Карновского < 70 %, экстракраниальной прогрессией болезни и отсутствием резервов лекарственной противоопухолевой терапии. Выбор режима фракционирования СРТ зависит от дозовой нагрузки на нормальную ткань мозга, которая определяется количеством и размерами метастазов меланомы в головном мозге. СРТ в режиме радиохирургии может быть реализована при условии, что при подведение очаговой дозы 20-24 Гр объем нормальной ткани мозга, облученной дозой 12 Гр не превышает 10 см³ (V12Гр ≤ 10 см³). Для любых метастазов меланомы в головном мозге, при которых V12Гр >10 см³ показано проведение СРТ в режиме гипофракционирования [134-136].

• Рекомендуется открытая нейрохирургическая операция пациентам с первично выявленными или рецидивирующими краниальными метастазами меланомы при наличии:

  • метастатического очага с максимальным диаметром 2 см и более;

  • метастатического очага любого размера, определяющего клиническую картину внутричерепной гипертензии, дислокации срединных структур мозга, обширного перифокального отека, а также при наличии угрозы блокирования ликворных путей;

  • клинических ситуаций, контроль которых невозможен с помощью других лечебных мероприятий (радиорезистентный локальный рецидив после стереотаксической радиотерапии, симптоматический радионекроз, резистентный к проводимой терапии) [134].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: необходимым условием проведения нейрохирургического лечения является локализация метастатического очага в зонах мозга, где его удаление не сопровождается развитием/нарастанием неврологического дефицита. Лучшие показатели общей выживаемости достигаются у пациентов с высоким функциональным статусом (индекс Карновского ≥ 80) и контролем экстракраниального опухолевого процесса. При наличии первично выявленных или рецидивирующих метастазов меланомы в головном мозге целесообразно проводить нейрохирургического лечение в комбинации со стереотаксической радиотерапией (предоперационная радиохирургия или послеоперационная стереотаксическая радиотерапия ложа удаленного метастатического очага) для снижения риска локального рецидива. Целесообразно проведение КТ головного мозга с/без контрастирования в течение 24-48 часов после проведения нейрохирургической резекции для диагностики послеоперационного кровоизлияния.

• У пациентов с наличием от 1 до 4 метастазов в головном мозге и благоприятным прогнозом общей выживаемости по шкале GPA рекомендуется: проведение СРТ в режиме радиохирургии при наличии метастатических очагов в головном мозге с максимальным диаметром 2,0 см и меньше без клинических проявлений масс-эффекта [135,136].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: благоприятный прогноз общей выживаемости определяется наличием у пациентов высокого функционального статуса (индекс Карновского ≥ 80, или ECOG 0–1), выживаемость по шкале GPA 6 и более мес., стабилизацией экстракраниальных метастазов и/или наличием резервов системного противоопухолевого лечения. СРТ в режиме радиохирургии является оптимальной лечебной опцией у пациентов с очагами < 2 см. в максимальном измерении и реализуемой очаговой дозой радиации 20–24 Гр. У пациентов с очагами ≥ 2 см в максимальном измерении СРТ в режиме радиохирургии может быть реализована при условии, что при очаговой дозе радиации не ниже 20 Гр, объем нормальной ткани мозга, облученной дозой 12 Гр не превышает 10 см³ (V12Гр ≤ 10 см³).

• Рекомендуется проведение СРТ в режиме гипофракционирования при наличии метастатических очагов в головном мозге с максимальным диаметром 2,0 см и больше, без клинических проявлений масс-эффекта и наличии противопоказаний к проведению нейрохирургии [135,136,513].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: СРТ в режиме гипофракционирования является оптимальной опцией у пациентов с наличием очагов ≥ 2 см в максимальном измерении, либо при наличии очагов, локализованных в критических структурах мозга (зрительные тракты, ствол головного мозга и пр.). Рекомендуемыми режимами гипофракционирования являются: 3 фракции разовой дозой 8 Гр/9 Гр, 5 фракций разовой дозой 6 Гр и 7 фракций разовой дозой 5 Гр. При проведении гипофракционирования необходимо соблюдать дозовые ограничения: объем 10 см³ нормальной ткани мозга не должен быть облучен дозой выше 19,2 Гр (за 3 фракции), 23,4 Гр (за 5 фракций) и 26,5 Гр (за 7 фракций).

• У пациентов с наличием от 5 и более метастазов меланомы в головном мозге и благоприятным прогнозом общей выживаемости рекомендуется проведение СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования или облучение всего головного мозга [135,136].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: у пациентов с множественными метастазами меланомы в головном мозге, благоприятным прогнозом общей выживаемости (изолированная интракраниальной прогрессия, отсутствие или стабилизация экстракраниальных метастазов, наличие резервов лекарственной противоопухолевой терапии), проведение СРТ в режиме радиохирургии или радиотерапии в самостоятельном варианте лечения является предпочтительной лечебной опцией. Необходимо регулярное проведение МРТ головного мозга для раннего выявления интракраниальной прогрессии и проведения повторного локального лечения (нейрохирургия и/или радиотерапия). Проведение ОВГМ в самостоятельном варианте лечения следует рассматривать у пациентов с прогрессирующим множественным, диссеминированным или лептоменингиальными поражением головного мозга, при котором невозможно проведение стереотаксической радиотерапии и нейрохирургии, а также в случае неэффективности противоопухолевой лекарственной терапии и отсутствии резервов системного лечения. Стандартные суммарные дозы ОВГМ - 20 Гр (за 5 фракций), 30 Гр (за 10 фракций), 37,5 Гр (за 15 фракций). Применение ОВГМ, как компонента комбинированного со СРТ варианта лечения, снижает риск и откладывает время развития новых (дистантных) метастазов в головном мозге, но не обеспечивает увеличение общей выживаемости и увеличивает риск развития когнитивных расстройств. В случае комбинации стереотаксической радиотерапии с последующим проведением ОВГМ целесообразно редуцировать дозы стереотаксической радиотерапии на 20–25 % от первоначальной дозы радиации с целью уменьшения риска развития постлучевых изменений [135,136].

• У пациентов с благоприятным прогнозом общей выживаемости после нейрохирургической резекции метастазов в головном мозге рекомендуется проведение послеоперационной СРТ ложа удаленных очагов в режиме радиохирургии или гипофракционирования [135,136].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования после нейрохирургии проводится в интервале от 4 до 6 недель после нейрохирургической резекции. Перед радиотерапией выполняется МРТ головного мозга с оценкой размера послеоперационного ложа, наличия дислокации структур мозга, появления новых или рост имевшихся не резецированных метастазом меланомы в головном мозге. Обязательно совмещение с дооперационной МРТ, после чего определяется объем облучения: послеоперационное ложе + 2 мм краевой отступ (+ 5 мм по твердой мозговой оболочке) и очаги контрастирования не резецированных метастатических очагов без краевого отступа. Для пациентов, которым планируется нейрохирургическая резекция метастазов в головном мозге, предоперационная радиохирургия может быть альтернативой послеоперационной СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования.

• У пациентов с неблагоприятным прогнозом общей выживаемости рекомендуется проведение симптоматического лечения [135,136].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: неблагоприятный прогноз общей выживаемости определяется наличием у пациентов низкого функционального статуса (индекс Карновского ≤ 70, или ECOG 3–4), прогноз выживаемости по шкале GPA- меньше 6 мес., наличием экстракраниальной прогрессии и отсутствием резервов системного противоопухолевого лечения. В отдельных клинических ситуациях возможно проведение локального лечения (нейрохирургия и/или радиотерапия) с целью коррекции неврологических расстройств. Решение о проведении локального лечения должно приниматься на мультидисциплинарном консилиуме с учетом потенциальной клинической эффективности и возможных лечебных рисков для пациента.

• У пациентов с крупными метастазами меланомы в головном мозге (или очагами любого размера с перифокальным отеком), которые являются кандидатами для проведения противоопухолевой лекарственной терапии с установленной эффективностью в ЦНС, рекомендуется проведение предварительной локальной терапии (нейрохирургия или стереотаксическая радиотерапия) [134].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: у отдельных пациентов с крупными метастазами в головной мозг BRAF позитивной меланомы (или метастазами в головном мозге любого размера с перифокальным отеком), требующих назначения стероидной терапии, при отсутствии угрожающих жизни неврологических расстройств и невозможности проведения локального лечения (нейрохирургия, СРТ в режиме радиохирургии или гипофракционирования), возможно проведение комбинированной таргетной терапии BRAF и MEK ингибиторами на первом этапе лечения [435].

Лекарственная терапия пациентов с метастатическим поражением головного мозга проводится по тем же принципам, что и для пациентов с метастазами других локализаций.

• У взрослых пациентов со стабильными метастазами меланомы, в головном мозге рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной иммунотерапии (МКА-блокаторы CTLA4 и PD1) по сравнению с монотерапией МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 [409,411].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• При наличии мутации V600 в гене BRAF у взрослых пациентов с меланомой и с метастазами в головном мозге рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной таргетной терапии ИПК BRAF и MEK по сравнению с применением монотерапии ИПК BRAF [222,516] (Таблица 12).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

• Взрослым пациентам с мутацией в гене BRAF (с эквивалентом IV M1d стадии и наличии неврологических симптомов) при отсутствии противопоказаний рекомендуется проводить комбинированную иммунную и таргетную терапию МКА-блокаторами PDL1 (атезолизумаб**) и ингибиторами протеинкиназы вемурафенибом** и кобиметинибом** [218]. Режимы применения приведены ниже (Таблица 20).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: комбинация атезолизумаба**, вемурафениба** и кобиметиниба** изучалась у больных с BRAF-мутированной меланомой в первой линии терапии и оказалась лучше, чем комбинированная таргетная терапия вемурафенибом** и кобиметинибом** в отношении времени без прогрессирования с пограничной значимостью. Мы полагаем, что тройная комбинация может быть предпочтительнее, чем терапия вемурафенибом** и кобиметинибом** у определенной части пациентов с мутацией в гене BRAF, тем не менее, к настоящему времени нет достаточных научных данных эту часть пациентов определить точнее. Врачу-онкологу при назначении этого режима лечения следует взвесить все потенциальные риски и ожидаемую пользу.

Таблица 20. Режимы применения МКА-блокатора PDL1 атезолизумаба** и ИПК вемурафениба** и комбиметиниба** у взрослых.

• При наличии мутации V600 в гене BRAF у пациентов с метастазами меланомы в головном мозге и наличии неврологических симптомов рекомендуется отдавать предпочтение комбинированной иммуно-таргетной терапии ИПК BRAF и MEK и PDL1 [217,518] (см. также таблицу 13).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Не рекомендуется проведение стероидной терапии у пациентов с метастазами меланомы в головном мозге без клинических симптомов и проявлений масс-эффекта [57,519-523].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: у пациентов с метастазами меланомы в головном мозге и наличием неврологических симптомов, связанными с масс-эффектом, рекомендуется проведение стероидной терапии (дексаметазон**) для ликвидации или временного облегчения симптомов, связанных с повышением внутричерепного давления и вторичным отеком мозга. Доза стероидной терапии должна быть минимально достаточной для купирования симптомов и обычно составляет 4–8-12 мг / сут.

При проведении иммунотерапии (блокаторы CTLA4, PD1 и PD-L1) не рекомендуется превышать дозу дексаметазона** более 4 мг в сутки. Альтернативным вариантом противоотечной терапии в этой клинической ситуации является назначение #бевацизумаба** (см. Таблица 21).

• Рекомендуется проведение терапии #бевацизумабом** при наличии симптоматического перифокального отека метастатических очагов или радионекроза, резистентных к проводимой стероидной терапии или при наличии противопоказаний к проведению стероидной терапии (например, при необходимости проводить конкурентную терапию МКА-блокаторами PD1 / PDl1, или МКА-блокаторами CTLA4 ) (см. также Таблица 21) [57,519-522,524].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Таблица 21. Рекомендуемые режимы применения #бевацизумаба** при симптоматическом перифокальном отеке или радионекрозе в головном мозге.

3.4.9. Конкурентное применение лучевой терапии и системного противоопухолевого лечения

• Поскольку имеются сведения о радиосенсибилизирующем эффекте ИПК BRAF и MEK в случаях выраженной висцеральной токсичности при их одновременном применении с лучевой терапией, рекомендуется всем пациентам с меланомой прервать прием ИПК BRAF или MEK:

  • не менее чем за 3 дня до начала лучевой терапии и возобновить не ранее чем через 3 дня после окончания фракционированной лучевой терапии;

  • как минимум за 1 день до начала стереотаксической радиохирургии (или радиотерапии) и возобновить через 1 день после ее завершения [525-528].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• В настоящее время не существует убедительных данных, свидетельствующих об ухудшении переносимости лечения при одновременном проведении лучевой терапии и терапии МКА-блокаторами PD1 или CTLA4. Анализ результатов представленных исследований показал, лучевая терапия рекомендуется совместно с терапией МКА-блокаторами PD1 или CTLA4 без потери эффективности и повышения частоты нежелательных реакций [525,528-530].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

3.4.10. Подходы к лечению пациентов после полного удаления всех метастатических очагов (эквивалент стадии IV, без признаков заболевания)

• Рекомендуется взрослым пациентам после полного (R0) удаления отдаленных метастазов меланомы кожи или метастазов меланомы без выявленного первичного очага (в мягкие ткани, легкие, головной мозг и др.) в течение 3 мес. после хирургического лечения при отсутствии противопоказаний проводить адъювантную терапию ниволумабом** по схеме ниволумаб** 3 мг/кг каждые 2 нед. в/в капельно 12 месяцев) (УУР А, УДД 2) или ниволумаб** 240 мг каждые 2 нед. в/в капельно 12 месяцев, или ниволумаб** 480 мг в/в каждые 4 нед. 12 месяцев (УУР С УДД 5) [352,368,369,434,531,532].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2) - для 3 мг/кг каждые 2 нед. в/в капельно 12 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) - для 240 мг каждые 2 нед. в/в капельно 12 месяцев и 480 мг в/в каждые 4 нед. 12 месяцев.

• Рекомендуется взрослым пациентам с метастатической меланомой (эквивалент стадии M1) после хирургического удаления всех метастатических узлов, без признаков заболевания) проведение адъювантной комбинированной терапия МКА-блокаторами CTLA4 и МКА-блокаторами PD1 [533,534]. Режим применения приведен ниже (Таблица 22).

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Таблица 22. Режим применения комбинированной иммунотерапии у больных после полного (R0) удаления отдаленных метастазов меланомы.

3.4.11. Подходы к лечению метастатической и нерезектабельной меланомой кожи (IIIC/D нерезектабельная – IV) у лиц моложе 18 лет

Введение: терапия метастатической и нерезектабельной меланомы кожи пациентов детского возраста изучена недостаточно: в виду редкости данной болезни у детей крупных рандомизированных исследований современных противоопухолевых препаратов у этой категории пациентов не проводилось. Рабочая группа по разработке и пересмотру клинических рекомендаций рекомендует участие пациентов моложе 18 лет в клинических исследованиях. Ряд лекарственных препаратов изучалась в небольших не рандомизированных исследованиях или имеются отдельные клинические наблюдения их применения, что стало основой для их включения в клинические рекомендации (см. Таблица 23) . При наличии противопоказаний к применению данных лекарственных препаратов или их неэффективности, возможно назначение иной противоопухолевой терапии (в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов) консилиумом врачей по жизненным показаниям.

• У пациентов детского возраста с метастатической и нерезектабельной меланомой кожи рекомендуется проводить системное противоопухолевое лечение, информируя пациента (и/или его родителей, законных представителей) о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения (см. Таблица 23) [214,535-541].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: к настоящему времени ответы на лечение были зарегистрированы при применении #ипилимумаба** в монотерапии, и #ниволумаба** в монотерапии, #дакарбазина** в монотерапии. Эти лекарственные препараты должны быть рассмотрены как препараты первой линии.

Таблица 23. Режимы назначения противоопухолевой лекарственной терапии у пациентов моложе 18 лет с метастатической и нерезектабельной меланомой (для всех режимов УУР С, УДД 4).

[Иллюстрация — см. полный PDF]

Комментарий: #Пембролизумаб** (анти-PD1) был изучен в рамках II фазы (исследование KEYNOTE 051) [536]. В исследование было включено 155 пациентов в возрасте от 6 мес. до 17 лет с меланомой или PDL+ солидными опухолями и лимфомой, среди которых было 8 пациентов (5 %) с меланомой. Не было зарегистрировано ни одного объективного ответа среди 8 пациентов, которые были включены. Возможно, это обусловлено тем, что 4 пациента были в возрасте 3 лет или младше, что еще раз подчеркивает различия меланомы в этой возрастной группе от меланомы подростков, которая по своим биологическим характеристикам близка к меланоме кожи взрослых.

#Ипилимумаб** (анти - CTLA4) был исследован у детей в возрасте 2 - 18 лет и 12 – 18 лет, с метастатической или неоперабельной формой, было включено 12 пациентов, #ипилимумаб** 3 мг/кг (n = 4) и ипилимумаб 10 мг/кг (n = 8). При сроке наблюдения более года #ипилимумаб** демонстрировал результаты схожие с результатами терапии у взрослых. Частота нежелательных явлений 3 и 4 степени – 1 случай при дозе 3 мг/ кг и 5 случаев при дозе 10 мг/кг, соответственно [535,537].

Ингибиторы BRAF также не были хорошо изучены у детей. Исследование I фазы (BRIM-P) включало 6 пациентов в возрасте 12-17 лет с метастатической меланомой с мутацией в гене BRAF. Сравнивалось два дозовых режима #вемурафениб ** 720 мг х 2 раза в день внутрь vs 960 мг х 2 раза в сутки внутрь [214]. Исследователи заключили, что эффективная и переносимая доза не определена в виду малой выборки пациентов, объективных ответов зарегистрировано не было [214]. Однако, положительные результаты использования комбинированной таргетной терапии при лечении детей с глиомой с мутацией в гене BRAF [542,543] позволяют высказаться в пользу назначения комбинированной таргетной терапии у детей с меланомой кожи и с мутацией в гене BRAF. Особенно это касается меланомы кожи подростков, которая наиболее близка к меланоме кожи взрослых, хотя в исследованиях ранних фаз была показана переносимость #дабрафениба** у детей младше 12 лет в дозе 3,75 - 5,25 мг/кг/сут. [543].

Любые другие препараты, положительно зарекомендовавшие себя при лечении взрослых больных меланомой, могут быть использованы в детской практике только после проведения консилиума в федеральном центре и по решению врачебной комиссии.

3.5 Обезболивание

Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов меланомой с хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи» [544].

3.6. Сопутствующая терапия у больных меланомой кожи

3.6.1. «Принципы профилактики острой и отсроченной̆ тошноты и рвоты при лекарственном лечении

меланомы кожи изложены в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ТОШНОТЫ И РВОТЫ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» [545].

3.6.2.  Принципы лечения и профилактики костных осложнений

у пациентов с меланомой кожи изложены  в методических рекомендациях «ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОСТЕОМОДИФИЦИРУЮЩИХ АГЕНТОВ (ОМА) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ» [546].

3.6.3. «Принципы профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений

у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО УПРАВЛЕНИЮ ИММУНООПОСРЕДОВАННЫМИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМИ ЯВЛЕНИЯМИ» [547].

3.6.4. Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении

у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ» [548].

3.6.5. Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности

у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ» [549].

3.6.6. Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений

у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ» [550].

3.6.7. Принципы профилактики и лечения кожных осложнений

у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ ЛЕКАРСТВЕННУЮ ТЕРАПИЮ» [551].

3.6.8. Принципы нутритивной поддержки

у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НУТРИТИВНОЙ ПОДДЕРЖКЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» [552].

3.6.9. Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений

у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» [553].

3.6.10. Принципы профилактики и лечения нефротоксичности

у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ НЕФРОТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» [554].

3.6.11. Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов

у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПОСЛЕДСТВИЙ ЭКСТРАВАЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» [555].

3.7 Диетотерапия

• К настоящему моменту не получены сколько-нибудь надежные сведения о влиянии пищевого поведения на риск заболеть меланомой кожи, меланомой иных локализаций или на риск рецидива или прогрессирования этого заболевания у лиц с уже установленным диагнозом. Имеются противоречивые сведения о том, что диета, состоящая из продуктов, богатых витамином D и каротиноидами, а также снижение потребления алкоголя, могут быть связаны со снижением риска развития меланомы В этой связи не рекомендованы какие-либо изменения в привычном рационе пациентов, если только они не продиктованы необходимостью коррекции ко-морбидных состояний или купирования или профилактики осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого) [556].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).