Хронический вирусный гепатит B

3. Лечение

Первичная цель лечения - улучшение качества жизни и прогноза пациентов с HBV-инфекцией. Основной суррогатной целью является снижение вирусной нагрузки до неопределяемой. Также желательна элиминация из крови HBsAg и HBeAg (при его наличии) и нормализация активности АЛТ в крови.

Показано, что высокий уровень репликации вируса, показателем которого выступает вирусная нагрузка, является самым сильным предиктором развития ЦП и ГЦК при HBV-инфекции, определяя прогноз [29-35].

Элиминация HBeAg с сероконверсией или без нее не является оптимальным биомаркером успешной терапии, так как после ее прекращения достаточно часто наблюдается повторное появление HBeAg в крови [37].

Элиминация HBsAg («функциональный ответ» [36]) — показатель успешной терапии, но она происходит редко: менее чем у 10% пациентов. Повторное появление HBsAg в крови происходит крайне редко и, как правило, свидетельствует об угнетении иммунной системы [38-39]. У пациентов, ставших HBsAg-отрицательными, риск развития ГЦК значительно снижается, но все же остается около 0,5% в год [40].

Снижение вирусной нагрузки до неопределяемой, как правило, сопровождается нормализацией активности АЛТ в крови, стиханием некровоспалительных процессов в печени и замедлением прогрессирования фиброза [41]. Если этого не происходит, следует провести поиск дополнительного фактора, приводящего к ее поражению (алкоголь, другой гепатотропный вирус, нарушение обмена липидов и прочие).

К сожалению, в современных условиях добиться окончательного излечения от хронической HBV-инфекции практически невозможно из-за интеграции вируса в геном гепатоцитов и существования в ядре. Гипотетическая элиминация кзкДНК получила название «полного ответа, а удаление и интегрированной в геном человека ДНК вируса - «стерилизационного ответа» [36].

• Рекомендовано пациентам с хронической HBV-инфекцией оценить показания к началу противовирусной терапии и выбрать режим [1, 133, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

3.1 Консервативное лечение

3.1 .1 Показания к началу антивирусной терапии (Алгоритм 1)

• При хронической HBV-инфекции рекомендуется начать антивирусную терапию при:

1. ХВГВ (вирусная нагрузка более 2000 МЕ/мл, повышение активности АЛТ в крови и/или индекс гистологической активности некровоспалительных процессов в печени 6 и более по Knodell или А2-3 по METAVIR (приложение Г3);

2. ЦП при любой определяемой вирусной нагрузке независимо от активности АЛТ в крови [1, 133, 134].

   Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: поскольку излечение от хронической HBV-инфекции современными средствами практически невозможно, целью лечения при ХВГВ является снижение риска развития ЦП и ГЦК. У пациетов с ЦП целью лечения является снижение риска декомпенсации заболевания.  [1].

• Рекомендовано рассмотреть начало антивирусной терапии следующим группам пациентов:

1. при HBeAg-положительной HBV-инфекции (вирусная нагрузка более 2000 МЕ/мл, нормальная активность АЛТ в крови выше 30 ед/л для мужчин и 19 ед/л для женщин, наличие HBeAg в крови) у лиц старше 30 лет [133, 134];

2. при хронической HBV-инфекции (активность АЛТ в крови в норме) и отягощенном семейном анамнезе по ЦП и ГЦК; [134]

3. при хронической HBV-инфекции (активность АЛТ в крови в норме) и подозрении на внепеченочные ее проявления (узелковый полиартериит и другой васкулит, гломерулонефрит, и другие).

4. при хронической HBV-инфекции (активность АЛТ в крови в норме) при     вирусной нагрузке более 2000 МЕ/мл в сочетании с фиброзом F2-3.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в ряде случаев можно назначить терапию HBV-инфекции и без признаков поражения печени. Так, HBeAg-положительная HBV-инфекция у лиц старше 30 лет достаточно часто со временем приводит к развитию HBeAg-положительного ХВГВ, а у лиц с отягощенным семейным анамнезом по ЦП и ГЦК повышен риск развития ЦП и ГЦК даже при отсутствии данных за активный патологический процесс в печени. Также разумно рассмотреть применение антивирусной терапии при подозрении на внепеченочные проявления HBV-инфекции независимо от выраженности поражения самой печени. Антивирусную терапию также можно рассмотреть у пациентов без признаков активного гепатита, но имеющих значимую вирусную нагрузку (более 2000 МЕ/мл) и значимый фиброз печени (F2-3) [1].

• Не рекомендуется назначать противовирусную терапию пациентам с HBV инфекцией без признаков гепатита, выраженного фиброза (менее F2) и ЦП за исключением описанных выше случаев. Данным пациентам рекомендуется проводить динамическое наблюдение для своевременного выявления показаний для инициации терапии (развитие гепатита и/или ЦП) [133, 134].

• Периодичность диспансерных осмотров зависит от фазы заболевания и вирусной нагрузки (Приложение А3. Таблица Обследование пациентов с HBV-инфекцией, которым не показана терапия)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: риск прогрессирования HBV-инфекции у пациентов без гепатита и ЦП крайне мал, поэтому назначение антивирусной терапии в этих случаях значимо не влияет на прогноз и не рекомендовано. Однако со временем у них возможно возобновление воспалительного процесса в печени (рост активности АЛТ в крови) и постепенное прогрессирование фиброза вплоть до развития ЦП, что является показанием для назначения антивирусной терапии. Чтобы своевременно выявлять таких лиц необходимо периодическое определение активности АЛТ в крови и проведение неинвазивных тестов оценки фиброза печени. Частота обследования зависит от фазы инфекции и вирусной нагрузки, то есть активности репликации вируса, поскольку риск реактивации инфекции напрямую взаимосвязан с этим. Она максимальна при активной репликации вируса (то есть у HBeAg-положительных пациентов) и минимальна - при незначительной (у HBeAg-отрицательных пациентов с крайне низкой вирусной нагрузкой) [107-109].

• Не рекомендовано назначение противовирусной терапии и динамическое наблюдение пациентам с признаками перенесенной HBV-инфекции (положительный тест на анти-HBc антитела), но не имеющим в крови ни ДНК вируса, ни анти-HBsAg [133, 134]. Пациентам с положительным тестом на анти-HBc антитела, но не имеющим в крови ни ДНК вируса, ни HBsAg, ни анти-HBs антител, рекомендовано динамическое наблюдение с ежегодным определением HBsAg. 

  Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано пациентам с признаками перенесенной HBV-инфекции при развитии у них естественного или ятрогенного иммунодефицита (прием H02AB глюкокортикоидов, L04A иммунодепрессантов) в зависимости от ситуации проводить диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-инфекциониста или назначить профилактическую терапию с целью раннего выявления или предотвращения реактивации инфекции (см. 7.1 [72, 87, 110, 214].

  Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

 Комментарии: пациенты, у которых HBsAg перестает определяться в крови, имеют крайне низкий риск спонтанной реактивации инфекции, поэтому им не показано лечение. Однако снижение функции иммунной системы, вызванное как заболеванием, так и ятрогенно, может привести к реактивации возбудителя [72, 87, 214].

[Иллюстрация — см. полный PDF]

3 .1.2 Терапия нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы

• Не рекомендуется использовать нуклеотиды и нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы с низким порогом резистентности: ламивудин** у пациентов с ХВГВ, учитывая быстрое развитие к ним резистентности [63, 64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• При наличии показаний к началу терапии (см. 3.1.1) рекомендуется использовать нуклеотиды и нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы с высоким порогом резистентности:

  1) энтекавир** (натощак: не менее чем через 2 ч после еды или не позднее чем за 2 ч до следующего приема пищи) в дозе 0,5 мг 1 р/д для большинства пациентов и 1 мг 1 р/д при декомпенсированном ЦП или наличии резистентности вируса к ламивудину** у пациентов с опытом предшествующей терапии данным препаратом;  пациенты, не получавшие ранее нуклеозидные и нуклеотидные перпараты с СКФ 30- 49 мл/мин получают указанные дозы раз в 2 дня, 10-29 мл/мин - раз в 3 дня, менее 10 мл/мин или находящиеся на заместительной почечной терапии - 1 раз в неделю [77, 121 ,122, 123, 135, 148].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

или

2) Тенофовир** (ТДФ**): 300 мг 1 р/д одновременно с приемом пищи, не разжевывая принимают таблетку целиком, запивая водой; при СКФ 30-49 мл/мин - 300 мг 1 раз в 2 дня, при СКФ 10-29 мл/мин у лиц на заместительной почечной терапии - раз в неделю после проведения процедуры диализа [50, 53, 43, 124, 179].

 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

или

3) Тенофовира алафенамид** (ТАФ**) 25 мг 1 р/д одновременно с приемом пищи, не разжевывая, принимают таблетку целиком, запивая водой; при СКФ более 15 мл/мин, а также у лиц на заместительной почечной терапии коррекция дозы не требуется; противопоказан лицам с СКФ менее 15 мл/мин, не получающих заместительной почечной терапии [41,43,50, 55,199].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

• Не рекомендуется использовать Тенофовир** в форме Тенофовир дизопроксил фумарат (Тенофовир** (ТДФ**) у лиц с высоким риском почечных осложнений и при остеопорозе и остеопении (см. ниже) [30, 41, 50, 125,165].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии:

Тенофовира алафенамид** и тенофовир** более предпочтительны, чем энтекавир**, у пациентов с опытом предшествующей терапии нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы.

Тенофовира алафенамид** и энтекавир** более предпочтительны, чем тенофовир**, у следующих категорий пациентов: возраст> 60 лет; постоянное применение анаболических стероидов (Anabolic Steroids) или других препаратов, которые могут способствовать снижению плотности костной ткани; переломы в анамнезе; Переломы костей по причине хрупкости костной ткани в анамнезе; остеопороз; расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²; альбуминурия >30 мг/24 часа или умеренная следовая протеинурия; низкий уровень фосфата (<2,5 мг/дл); гемодиализ [45, 46, 49, 55, 54, 58, 165].

Коррекция дозы энтекавира** требуется при расчетной скорости клубочковой фильтрации <50 мл/мин.

Назначается длительно, до элиминации HBsAg, не менее 3 лет (функционального ответа).

При использовании всех схем ПВТ идеальным результатом лечения следует считать элиминацию HBsAg независимо от появления анти-HBs (функциональный ответ). В таком случае терапию нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы следует прекратить. Кроме того, возможно прекращение ПВТ нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы у пациентов с ХВГВ (с выявляемым HBеAg) на доцирротических стадиях при сероконверсии по HBеAg и отсутствии репликации ВГВ как минимум в течение 12 месяцев после исчезновения HBеAg. Также вопрос о прекращении ПВТ нуклеотидами и нуклеозидами - ингибиторами обратной транскриптазы может быть рассмотрен для пациентов с ХВГВ (с неопределяемым HBеAg) без цирроза печени при условии длительного (более 3 лет) подавления репликации ВГВ и обеспечения адекватного мониторинга реактивации HBV-инфекции [98, 99].

При HBeAg-положительном ХВГВ применение энтекавира** на протяжении 5 лет приводит к частичному функциональному ответу у 99% и сероконверсии по HBeAg у 53% пациентов. При использовании ТДФ** у таких же пациентов ответ был получен у 97%, ответ по HBeAg - у 49%, по HBsAg - у 10%, биохимический - у 73% пациентов.  При лечении ТАФ** в течение 2 лет ответ определялся у 75% пациентов, ответ по HBeAg - у 22%, по HBsAg -  у 1%, биохимический – у 75% [29, 41-43]. 

При HBeAg-отрицательном ХВГВ применение энтекавира** на протяжении 5 лет приводит к ответу у 98% и биохимическому - у 95%. Для ТДФ** у таких же пациентов на протяжении 3 и 8 лет терапии показатели, следующие: ответ у 92-100% и 99%, биохимический - у 75% и 88%.  Ответ по HBsAg при лечении HBeAg-отрицательного ХВГВ энтекавиром** и ТДФ** достигается в <1% случаев и то при длительном их приеме (8 лет и более). При применении ТАФ** в течение 2 лет ответ развивается у 90% пациентов, ответ по HBsAg - у <1% [44-56]. 

Длительный прием указанных препаратов приводит к снижению выраженности некровоспалительных процессов печени, регрессу фиброза печени (в том числе на стадии ЦП), улучшает течение и прогноз при декомпенсированном ЦП, уменьшает потребность в трансплантации печени и риск развития ГЦК [29, 52-56].

• Рекомендовано пациентам при наличии остеопении или остеопороза  использовать энтекавир** или ТАФ**[125,200].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: к подобным пациентам приравнены длительно получающие глюкокортикоиды и имеющие возраст более 60 лет.

• При развитии остеопении или остеопороза на фоне лечения ТДФ** рекомендуется замена его на энтекавир** при отсутствии резистентности к ламивудину** или на ТАФ** при его наличии [125].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется пациентам, имеющим высокий риск почечных осложнений, назначать энтекавир** или ТАФ**, но не ТДФ**. При развитии нефротоксичности у пациентов, принимающих ТДФ**, его рекомендуется заменить на энтекавир** при отсутствии резистентности к ламивудину** или на ТАФ** при его наличии [1, 42-43, 55-57].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: к таким случаям относятся: пациенты с СКФ менее 60 мл/мин, неконтролируемой артериальной гипертензией, протеинурией, неконтролируемым сахарным диабетом, гломерулонефритом, гипофосфатемией, при приеме нефротоксических препаратов и после трансплантации органов.

Энтекавир** и ТАФ** относятся к препаратам с минимальным риском нефротоксичности и контроль функции почек при их приеме не требуется. Исключения составляют пациенты с высоким риском развития почечных осложнений, которым данный мониторинг показан скорее по их сопутствующему заболеванию. В отличие от них ТДФ** имеет более высокий нефротоксический потенциал, поэтому контроль функции почек (СКФ и Исследование уровня неорганического фосфора в крови показан каждые 3 мес. во время первого года терапии и каждые 6 мес., далее, всем пациентам, принимающим ТДФ**, и лицам с высоким риском почечных осложнений, принимающим энтекавир** и ТАФ** [42-43, 55-57, 80].

• Рекомендуется проводить пациентам с ХВГВ терапию противовирусными препаратами прямого действия длительно на протяжении многих лет до появления показаний (стоп-правил) для ее отмены (Алгоритм 2) [37, 60-63, 119, 160]:

  Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Реактивация происходит, как правило, в первые три месяца после отмены терапии, поэтому рекомендуется определение активности АЛТ и, при ее повышении, определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование и определение ДНК вируса гепатита В (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование, а у HBeAg-положительных пациентов на момент начала терапии еще и определение антигена (HbeAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови ежемесячно в первые три месяца наблюдения, далее каждые три месяца в первый год и далее каждые шесть месяцев длительно с целью раннего выявления реактивации инфекции. Учитывая то, что у примерно 20% пациентов после отмены терапии препаратами прямого действия через 2-3 года может наступить сероконверсия по HBsAg, рекомендовано определение в периоде наблюдения HBsAg ежегодно [127]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: прием противовирусных препаратов прямого действия редко приводит к элиминации HBsAg из крови (менее 10% при HBeAg-положительной инфекции и менее 1% при HBeAg-отрицательной), однако, сероконверсия по HBsAg сопровождается крайне низким риском реактивации инфекции после прекращения приема препарата. Сероконверсия по HBeAg происходит значительно чаще (примерно у половины пациентов), но после отмены препаратов в течение первых 3 лет у 10% наблюдается серореверсия (возврат HBeAg в кровь), а у половины вирусная нагрузка становится выше 20000 МЕ/мл (если она ниже, это считается приемлемой вирусологической ремиссией) [60]. В связи с этим нет единого мнения относительно тактики ведения пациентов со стабильной (более 1 года) HBeAg-сероконверсией: часть экспертов считает, что терапию можно отменить, но при этом проводить тщательный мониторинг пациентов, другие настаивают на продолжении терапии до элиминации HBsAg [1]. Аналогичная проблема имеет место и после отмены терапии при достижении длительной неопределяемой вирусной нагрузки у HBeAg-отрицательных пациентов: в течение 3 лет у половины пациентов она становится выше 2000 МЕ/мл [37]. Возврат вирусной активности у HBeAg-отрицательных пациентов происходит обычно в течение первых шести месяцев после отмены противовирусных препаратов прямого действия: первой растет вирусная нагрузка, затем с отставанием в несколько месяцев увеличивается содержание HBsAg и активность АЛТ в крови [61-63].

• Рекомендовано пациентам после достижения устойчивого вирусологического ответа прекращение ПВТ  (определить как снижение уровня ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл – через 3 месяца для безинтерфероновых режимов и сохраняющееся не менее 12 месяцев после прекращения лечения. Потеря HBsAg рассматривается как оптимальная конечная точка лечения, называемая "функциональным излечением", но это редко достигается [18, 47, 48, 49, 83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Общепринятые критерии отмены терапии с использованием НА:

- Пациенты с HBeAg «+» ХВГВ без цирроза печени, у которых достигнута стабильная сероконверсия HBeAg и отрицательный ДНК HBV, получившие консолидирующую терапию в течении шести месяцев, а лучше года.

- пациенты  с HBeAg «-» ХВГВ при достижении сероконверсии по HBsAg и у которых ДНК HBV в сыворотке крови не обнаруживается в трех исследованиях крови взятой с интервалом в 6 месяцев

- у отдельных пациентов с HBeAg «-» ХВГВ, не страдающих циррозом печени, у которых достигнута длительная (~3 года) вирусологическая супрессия под действием НА, может быть рассмотрена отмена терапии в том случае, если гарантировано обеспечение тщательного мониторинга с контролем АЛаТ и ДНК HBV, как минимум в течение года после прекращения лечения [18, 62, 63, 83, 129,192]

• Рекомендовано при возврате вирусной ДНК в кровь и увеличении активности АЛТ в крови после отмены противовирусных препаратов прямого действия у HBeAg-отрицательных пациентов возобновить лечение, если:

1. наблюдается увеличение в крови содержания прямого билирубина в двух взятых подряд пробах;

2. протромбиновое время удлиняется не менее, чем на 2 сек. по сравнению с показателями на момент отмены терапии в двух взятых подряд пробах;

3. в двух взятых подряд пробах активность АЛТ в 10 раз и более превышает верхний предел нормы;

4. активность АЛТ в 5-10 раз выше верхней границы нормы на протяжении не менее 1 мес.

5. активность АЛТ в 2-5 раз выше верхней границы нормы на протяжении не менее 3 мес.

6. активность АЛТ в 1,1-1,9 выше верхней границы нормы на протяжении не менее 12 мес. без снижения концентрации HBsAg в крови;

7. вирусная нагрузка более 2000 МЕ/мл на протяжении 12 мес. без снижения концентрации HBsAg в крови.

   В остальных случаях следует проводить динамическое наблюдение за активностью АЛТ в крови и определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) методом ПЦР (количественное исследование), определяя их раз в 3 мес. [61-63, 127]. 

   Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

   Комментарии: после отмены противовирусных препаратов прямого действия у HBeAg-отрицательных пациентов довольно часто наблюдается реактивация инфекции, которая, как правило, происходит в течение первых месяцев. Возврат вирусной активности может быть благоприятным или неблагоприятным. В первом случае он является свидетельством активации иммунной системы и может привести к самостоятельному клиренсу HBsAg - самой желаемой из достижимых целей лечения HBV-инфекции. Во втором случае он приводит к развитию активного гепатита без значимых перспектив элиминации HBsAg. В связи с этим актуально различить эти случаи, для чего и были предложены указанные выше критерии. В пользу неблагоприятной реактивации может свидетельствовать снижение функции печени, проявляющееся в гипербилирубинемии и/или гипокоагуляции, слишком активная (активность АЛТ более 10 верхних границ норм) или длительная (более 3 мес. при активности АЛТ в 2-5 верхних границ норм или более 1 мес. при активности АЛТ в 5-10 верхних границ норм) воспалительная реакция печени. В данном случае требуется повторное назначение противовирусных препаратов прямого действия по общим правилам, и терапия проводится до элиминации HBsAg из крови. Если же воспалительный процесс не сильно выражен (активность АЛТ в крови менее 10 верхних границ норм), не сопровождается развитием печеночной недостаточности и быстро самостоятельно купируется, лечение не показано, так в этом случае нет опасности для пациента, но имеется возможность достижения оптимальной цели терапии - элиминации HBsAg. Лечение также следует возобновить, если воспалительный процесс минимален (АЛТ = 1-2 верхние границы нормы), но персистирует длительно (более 12 мес.) или длительно (более 12 мес.) имеется значимая вирусная нагрузка (более 2000 МЕ/мл) даже без признаков гепатита. Таким образом, прекращение терапии после длительной вирусной супрессии у HBeAg-отрицательных пациентов приводит к следующим результатам: функциональный ответ (элиминация HBsAg у пациентов в течение первых 2-3 лет) -  у 20%, частичный функциональный ответ (неопределяемая вирусная нагрузка при персистировании HBsAg в крови) - у 20-30%, потребность в длительной терапии - 40%, промежуточные случаи (нет вирусной супрессии, но критерии возобновления терапии не выполнены) - 10-20% [61-63, 87, 192].

• При серореверсии по HBeAg после отмены противовирусных препаратов прямого действия рекомендуется возобновить терапию. Как правило, используют тот же препарат, который применяли для достижения сероконверсии по HBeAg [61-63,87].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

• Рекомендовано при отсутствии ответа, частичном вирусологическом ответе и вирусологическом прорыве во время терапии в первую очередь проверить насколько пациент следует рекомендациям врача. Если приверженность не вызывает сомнений, алгоритм действия, следующий (Алгоритм 3):

1. при отсутствии ответа или вирусологическом прорыве рекомендуется заменить препарат согласно Таблице Смена препарата при развитии резистентности к нему в приложении А3 [64].

2. при частичном ответе: при приеме препаратов с высоким барьером резистентности (энтекавир**, ТАФ** и ТДФ**) рекомендуется оценить динамику снижения вирусной нагрузки: при положительной динамике (вирусная нагрузка прогрессивно снижается) препарат оставляют, при выходе на плато (изменения вирусной нагрузки незначительные) препарат заменяют согласно Таблице Смена препарата при развитии резистентности к нему в приложении А3 [64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Применение современных противовирусных препаратов системного действия  в большинстве случаев приводит к вирусологическому ответу - неопределяемой вирусной нагрузке при использовании высокочувствительного метода с пределом обнаружения равном 10 МЕ/мл через 12 мес. после начала терапии. Если он не достигается, то наиболее вероятной причиной является недостаточная приверженность пациента терапии. Если она исключена, то тактика зависит от динамики вирусной нагрузки: если через 3 месяца от начала терапии она не уменьшилась в 10 раз или более (отсутствие ответа), производят замену препарата; если же она уменьшается более, чем в 10 раз через 3 месяца., но не достигает неопределяемого уровня через 12 месяцев (частичный ответ), то, при применении препаратов с низким барьером резистентности, предполагается ее развитие, что предопределяет замену препарата, а при использовании препаратов с высоким барьером резистентности изучается динамика вирусной нагрузки. Если она продолжает неуклонно снижаться, полагают, что резистентность не развилась, а недостаточный эффект связан со слишком высокой вирусной нагрузкой, поэтому рекомендуется продолжить терапию. Если же снижения вирусной нагрузки не происходит, это является свидетельством развития резистентности и требует замены препарата [64]. Рецидив виремии после достижения неопределяемой вирусной нагрузки или увеличение вирусной нагрузки в более чем 10 раз с минимального ее уровня (вирусологический прорыв) также является проявлением резистентности вируса к препарату и требует его замены [64, 79].

3.1.4 Патогенетическая терапия

• Рекомендуется проведение базисной патогенетической терапии всем пациентам не зависимо от тяжести течения заболевания для улучшения качества жизни пациента [1, 22, 119, 132, 134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: базисная патогенетическая терапия включает в себя щадящий режим и диету. Из рациона исключают жареные, копченые, маринованные блюда, тугоплавкие жиры (свинина, баранина). Категорически запрещается алкоголь в любых видах. Ограничение соли до 5 г/сут. пациентам с циррозом.

Организация дистического лечебного питания пациентов с хроническим вирусным гепатитом В при стациопарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от 5 августа 2003 г. №330 «О мерах по совершенствованию лечебного цитания в лечебно- профилактических учреждениях Российской Федерации», от 21 июня 2013 г. № 395н «Об утверждении норм лечебного питания» и от 23 сентября 2020 г. № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием».

• Рекомендуется назначение адеметионина** и/или урсодезоксихолевой кислоты**, пациентам с ХВГВ при наличии синдрома холестаза [65,71,111, 112, 128,201,203].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: адеметионин** - рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг/сут внутривенно или внутримышечно. При необходимости поддерживающей терапии рекомендуется продолжить прием препарата в виде таблеток в дозе 800 – 1600 мг/ сутки (2–4 таблетки) на протяжении 2-4 недель; препараты урсодезоксихолевой кислоты** – суточная доза 10–15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность лечения ‒ 6–12 месяцев и более)  [111,128]

• Рекомендовано назначение фиксированной комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота** пациентам с ХВГВ при наличии внутрипеченочного холестаза с целью улучшения функциональной активности клеток печени [206, 207]

Уровень убедительности рекомендаций В  (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: вводится внутривенно капельно в дозе 400 мл/сут 1 раз в день в течение 10 дней.

• Рекомендуется назначение орнитина и/или рифаксимина и/или лактулозы** пациентам с ХВГВ при развитии энцефалопатии [51, 52, 54, 66, 170, 171,204, 205,210,212]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: орнитин вводится внутривенно капельно в дозе 20 г.  предварительно разведенного в 500 мл инфузионного раствора 1 раз в день в течение 10 дней, также он  назначается перорально по 1-2 пакетика (3-6 г гранулята внутрь (после еды),, предварительно растворенного в 200 мл воды 2-3 раза в сутки (суточная доза 6,9,12,18 г) и/ или  рифаксимин назначается внутрь по 400 мг каждые 8 ч 7 дней или 550 мг 2 раза в сутки 6 месяцев.. Лактулоза** назначается начальная доза 30-45 мл в сутки, затем индивидуально - внутрь до достижения целевой частоты стула 4-5 раз в сутки.

• Рекомендуется пациентам с ХВГВ и суб- и декомпенсированным циррозом печени для коррекции синдрома портальной гипертензии назначать диуретическую терапию [120, 132, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: калийсберегающие диуретики (антагонисты альдостерона): спиронолактон** назначается по 100 – 400 мг/сутки (доза подбирается индивидуально). В случае недостаточности эффекта альдостерона антагонистов показано дополнительное введение сульфонамидов-

– фуросемид** в начальной дозе 20 – 40 мг/сутки или торасемид 5 – 20 мг/сутки. 

• Рекомендуется проведение инфузионно-дезинтоксикационной терапии, включающей парентеральные формы вышеперечисленных патогенетических лекарственных средств при клинико-лабораторных признаках обострения ХВГВ, требующего госпитализации пациента [1, 22, 119, 132, 134].

Комментарии: инфузионная терапия: 800 – 1200 мл 5% раствора декстрозы** внутривенно капельно, меглюмина натрия сукцинат**- со скоростью до 90 капель/мин (1–4,5 мл/мин) — 400–800 мл/сут. (Средняя суточная доза -10 мл/кг. Курс терапии – до 11 дней). Объем и длительность зависит от степени тяжести пациента [208, 209]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Пациентам с ХВГВ и циррозом печени при развитии бактериальных осложнений (спонтанный бактериальный перитонит) лечения, а также первичная и вторичная профилактика их возникновения проводится по соответствующим данным осложнениям клиническим рекомендациям.  

3.2 Хирургическое лечение

• При наличии стойких признаков декомпенсации функции печени рекомендуется проведение трансплантации печени [1, 22, 105, 119, 132, 134, 166].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: дообследование проводится в соответствии с протоколом ведения пациентов из листа ожидания в трансплантологическом центре.

• При наличии варикозного расширения вен пищевода рекомендовано рассмотреть возможность выполнения эндоскопического лигирования варикозных расширений пищевода [1, 22, 119, 132, 134].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: лигирование варикозно расширенных вен пищевода выполняется как с целью профилактики кровотечения, так и с целью его купирования.