Гломерулярные болезни: иммуноглобулин А-нефропатия

3. Лечение

3.1 Общие подходы к лечению IgAN у взрослых

• У пациентов с диагнозом IgAN мы рекомендуем проводить неиммуносупрессивную ренопротективную терапию по показаниям и в объеме, предусмотренном рекомендациями по ХБП, для снижения протеинурии и  темпов прогрессирования болезни, предупреждения и лечения осложнений дисфункции почек [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• У пациентов с диагнозом вторичной IgAN мы рекомендуем проводить терапию ассоциированной с поражением почек патологии  по показаниям и в объеме, предусмотренном соответствующими клиническими рекомендациями, а также с привлечением необходимых специалистов на междисциплинарной основе для индукции ремиссии и снижения темпов прогрессирования болезни [1,2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: см. табл. 4.

• У пациентов с IgAN и протеинурией >0,5  г/сутки мы рекомендуем лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или антагонистами рецепторов ангиотензина II (БРА) – для снижения протеинурии и темпов прогрессирования болезни [56-58].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• У пациентов с первичной IgAN и протеинурией >1 г/сутки (несмотря на проводимую и адекватную неиммуносупрессивную ренопротективную терапию)  при отсутствии  быстропрогрессирующего нефритического синдрома и противопоказаний мы рекомендуем  рассмотреть лечение #гидроксихлорохином**   для  снижения протеинурии и индукции ремиссии болезни [59,60,150].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: #Гидроксихлорохин** следует назначать в течение 6 месяцев в следующих режимах: 200 мг перорально два раза в день для рСКФ >60 мл/мин/1,73 м², 100 мг перорально 3 раза в день для пациентов с рСКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м² и 100 мг перорально два раза в день для пациентов с рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м²[59,60,150,151,152]. Дозу препарата следует снизить до 100 мг в день для пациентов со снижением рСКФ на >25% или до <30 мл/мин/1,73 м².

Кроме пигментации кожи, существенного увеличения риска других побочных эффектов применения препарата в недавнем МА не выявдено, что не отменяет необходимости индивидуального подхода к оценке вероятных побочных эффектов, включая офтальмологические [61].

• У пациентов с первичной IgAN мы рекомендуем провести лечение клинически значимого инфеционного и/или аутоиммунного воспаления слизистых любой локализации для  снижения активности патологического процесса в клубочках  и индукции ремиссии болезни [62-65].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Чаще IgAN ассоциирована с хроническим рецидивирующим или прогрессирующим воспалением слизистых респираторного и желудочно-кишечного трактов [66] (см. табл. 4). Нарушение проницаемости слизистых при воздействии микробов и/или аллергенов является фактором активации локальной иммунной системы и повышенного образования патологического IgA1 [67-69]. С учетом этих представлений, мы предполагаем, что выявление и адекватный контроль воспаления слизистых может положительно влиять на течение IgAN и снижать риск инфекционных осложнений  при применении глюкокортикоидов (также см. раздел 3.3, рекомендации по тонзилэктомии). 

3.2 Общие подходы к лечению IgAN у детей

При IgAN с минимальными изменениями (по данным биопсии почки под контролем ультразвукового исследования с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала почек) у детей возможна спонтанная ремиссия более чем в 50% случаев [113].

При этом детям следует продолжать проводить регулярную оценку состояния в динамике (см. раздел «Приложение А3», п.2), поскольку возможно развитие рецидива (риск развития рецидива может измениться с течением времени).

Цели терапии: добиться ремиссии или снизить активность болезни до степени, минимизирующей дальнейшее повреждение почек. Необходимо отметить, что невыраженная гематурия (микрогематурия) может персистировать в течение жизни, не приводя к прогрессированию болезни. Факторами, способствующими прогрессированию почечного поражения и, соответственно, ухудшению почечных функций, являются протеинурия и артериальная гипертензия.

Целевая протеинурия: отсутствие или ≤200 мг/сут (≤400 мг/1,73 м²/сут) или соотношение белок/креатинин ≤200 мг/г (≤0,2 г/г [≤20 мг/ммоль]).

Целевое систолическое артериальное давление – <90-го процентиля для возраста, пола и роста (в соответствии с клиническими рекомендациями по хронической болезни почек у детей и артериальной гипертензии у детей).

• У детей с IgAN и протеинурией >0,2 г/сутки (или отношением альбумин/креатинин 200 мг/г (0,2 мг/мг или 20 мг/ммоль)) мы рекомендуем оптимизацию диеты при участии (консультация) врача-диетолога (при возможности) и ограничение потребления поваренной соли ниже 3-5 г в день, с целью   уменьшения активации ренин-ангиотензиновой системы и уровня артериального давления [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем детям с IgAN регулярно проводить лечебную физкультуру при заболеваниях почек и мочевыделительного тракта для поддержания оптимальной массы тела [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Также пациентам следует придерживаться здорового образа жизни, в т.ч., необходим отказ от курения.

• У детей с IgAN и протеинурией >0,2 г/сутки (или при отношении альбумин/креатинин 200 мг/г (0,2 мг/мг или 20 мг/ммоль)) мы рекомендуем лечение иАПФ или БРА в максимально переносимых дозах с целью снижения протеинурии и темпов прогрессирования болезни [111,114-118].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Имеются убедительные доказательства, свидетельствующие о пользе блокады ренин-ангиотензиновой системы у детей. Дозы иАПФ или БРА подбираются индивидуально.

Например: #Эналаприл** – дети и подростки: начальная доза: 0,2 мг/кг/день; титровать до ответа с интервалом от 4 до 12 недель до достижения эффекта (в среднем, диапазон доз: от 0,2 до 0,6 мг/кг/день; максимальная суточная доза: 20 мг/день); перекрестное сравнительное исследование доз показало, что эффекты в отношении протеинурии зависят от дозы [119,149] или #лозартан** – детям в средней дозе 0,8 мг/кг/сут, в среднем, до 2,8 лет [115] или #лозартан** – детям в возрасте 6-9 лет в стартовой дозе 0,7 мг/кг – 1р/сут, через 2 и 4 недели – постепенное увеличение дозы при условии сохранения протеинурии и отсутствии нежелательных явлений – до максимальной – 1,5 мг/кг/сут или 100 мг/сут; детям младше 6 лет – могут быть использованы дозы 0,1-0,7 мг/сут, до 1,4 мг/кг [116] или #лизиноприл** – детям 4-15 лет в начальной разовой суточной дозе 0,1-0,2 мг/кг массы тела (максимум 10 мг/день) ежедневно и после отсутствия нежелательных явлений в течение 1 недели –  увеличение до разовой суточной дозы 0,4 мг/кг (максимум 20 мг/день), курсом 24 мес [117,118].

Коррекция дозировки для одновременно назначаемых лекарственных препаратов: следует оценить возможные значительные лекарственные взаимодействия, требующие корректировки дозы/частоты или полной невозможности назначения лекарственного препарата в соответствии с базами данных лекарственных взаимодействий для получения дополнительной информации. Например, следует избегать одновременного назначения иАПФ или БРА, соблюдать осторожность при одновременном назначении иАПФ и ингибиторов кальциневрина из-за бОльшего риска развития гиперкалиемии и нефротоксичности [116].

Следует контролировать артериальное давление (измерение артериального давления на периферических артериях).

При нефротическом уровне протеинурии назначают иАПФ или БРА в сочетании с иммуносупрессивной терапией (см. раздел 3.4).

При развитии нефротического синдрома при IgAN, в целом, у детей следует руководствоваться соответствующими рекомендациями исходя из морфологических изменений по данным биопсии почки под контролем ультразвукового исследования с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала почек [120,121].

3.3 Иммуносупрессивная и сопутствующая терапия у взрослых пациентов с IgAN

• У пациентов с первичной IgAN при отсутствии быстропрогрессирующего нефритического синдрома, но с исходно высокими рисками прогрессии на фоне клинических и/или гистологических признаков воспаления (персистирующей протеинурией >1 г/сутки в сочетании с гематурией, вероятностью развития 50%-ного снижения рСКФ или ТПН >11%, М1, Е1, С1-2) или с персистирующей протеинурией >1 г/сутки в сочетании с гематурией, несмотря на проводимую адекватную неиммуносупрессивную ренопротективную терапию в течение 3 месяцев, мы рекомендуем лечение глюкокортикоидами для индукции ремиссии болезни и снижения темпов ее прогрессирования [70,71-75].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Преднизолон** следует применять внутрь, в дозе 0,4-0,6 мг/кг массы тела/сутки не более 40 мг в течение 2-8 недель, с последующим  в течение 4 месяцев снижением суточной дозы на 20%  каждый месяц  до отмены в течение 6 месяцев. Другие глюкокортикоиды можно применять в эквивалентных преднизолону** дозах. Инициальные дозы, темпы их снижения и длительность применения глюкокортикоидов могут быть индивидуализированы у конкретного пациента. В случаях сочетания высокой протеинурии/гематурии с активными гистологическими проявлениями болезни (М1, Е1, С1-2) допустимо на индивидуальной основе рассмотреть начало лечения глюкокортикоидами (метилпреднизолон** или другие в эквивалентной дозе) с внутривенного введения в дозе 250-1000 мг в течение 3-х дней [153-155].

Эффективность глюкокортикоидов для индукции ремиссии и торможения прогрессирования болезни более очевидна при значениях протеинурии более 2 г/сутки [19].

С применением глюкокортикоидов связано значительное увеличение вероятностей развития ремиссии и снижения развития ТПН, но также 2-3 кратное увеличение частоты побочных эффектов («Приложение А3», п.1) – желудочно-кишечных, гематологических, дерматологических, мочеполовых инфекций, а также нарушения толерантности к глюкозе или диабета, что следует учитывать при назначении терапии, информировании пациента и планировании профилактических мероприятий. Риски осложнений терапии существенно возрастают при рСКФ <50 мл/мин/1,73 м². Эффективность глюкокортикоидов увеличивается в комбинации с иАПФ или БРА и/или тонзилэктомией.

Подходы к лечению первичной IgAN представлены в разделе «Приложение Б», п.2.

• Для снижения вероятности развития побочных эффектов мы рекомендуем, чтобы решение о лечении глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») у пациентов с IgAN было принято с учетом рисков осложнений, включая инфекционные, и после индивидуального обсуждения с пациентом пользы и рисков применения этой терапии [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: К ситуациям, ассоциированным с повышением рисков тяжелых осложнений иммуносупрессивной терапии (ИСТ), относятся нижеперечисленные (но не ограничиваются ими): сахарный диабет, цирроз печени, латентные инфекции, индекс массы тела >30 кг/м², эрозивное или язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, выраженный остеопороз, вероятность развития психического расстройства.

• Мы рекомендуем, чтобы лечение глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») у пациентов с IgAN сопровождалось поддерживающей профилактической  терапией, направленной на предупреждение пневмоцитной пневмонии и других инфекций, развития и прогрессирования остеопороза, поражения желудочно-кишечного тракта в соответствии с действующими рекомендациями [1,76,77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• У пациентов с диагнозом первичной IgAN, которым запланировано проведение ИСТ, мы рекомендуем вакцинацию с использованием инактивированных вакцин против пневмококка и гемофильной палочки для снижения рисков инфекционных осложнений [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• У пациентов с диагнозом первичной IgAN, которым запланировано проведение ИСТ глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы»), мы рекомендуем в отсутствии противопоказаний выполнение тонзилэктомии для повышения эффективности лечения в отношении индукции ремиссии и снижения прогрессирования и рисков ТПН [32,33,56].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Доказательная база эффективности тонзилэктомии основана, главным образом, на данных азиатских исследований. Для европейской популяции пациентов с IgAN проблема не была подвергнута серьезному изучению. Вместе с тем, позитивный эффект тонзилэктомии в сочетании с глюкокортикоидами для индукции ремиссии и торможения прогрессирования болезни был продемонстрирован в крупном когортном исследовании пациентов с IgAN в России [78,79].

Тонзилэктомию следует выполнять до или сразу после завершения индукционной  терапии глюкокортикоидами для предупреждения реконституции герминативных центров миндалин после прекращения лечения [79].

• У пациентов с диагнозом первичной IgAN, протеинурией >1 г/сутки  и высоким риском прогрессирования (вне быстропрогрессирующего нефритического синдрома), мы не рекомендуем в качестве ИСТ первой линии рутинное применение других иммуносупрессивных лекарственных препаратов (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы»), кроме глюкокортикоидов, для индукции ремиссии болезни и/или снижения темпов ее прогрессирования [70,71,73,75,80-82].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: В большинстве цитируемых МА РКИ не было убедительно показано преимуществ других иммуносупрессивных лекарственных препаратов (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») (в т.ч. в комбинации с глюкокортикоидами) перед монотерапией глюкокортикоидами. Вместе с тем, мы допускаем возможность применения комбинированной ИСТ в отдельных случаях IgAN, не поддающихся лечению глюкокортикоидами, в рамках персонифицированного подхода с обсуждением вероятных рисков наступления побочных явлений [83-87].

• У отдельных пациентов с первичной IgAN и высоким риском прогрессии, но без признаков быстропрогрессирующего нефритического синдрома, мы рекомендуем рассмотреть возможность комбинированного применения глюкокортикоидов и #микофенолата мофетила** для индукции ремиссии и снижения риска прогрессирования [84,88].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: МА РКИ продемонстрировали более высокую эффективность этой комбинации в сравнении с поддерживающей терапией без ИСТ и другими вариантами ИСТ в отношении твердых конечных точек прогноза при сравнимой или меньшей частоте побочных эффектов лечения. Ориентировочный режим дозирования #микофенолата мофетила**, примененный в ряде РКИ: индукционная терапия (длительность до 6 месяцев) – прием внутрь, 1,5-2,0 г/сутки (по 750-1000 мг 2 раза в день); поддерживающая терапия (длительность до 6-18 месяцев) – прием внутрь, 0,75-1,0 г/сутки (суточную дозу разделить на 2 приема) [84,88,96,97,98]. Преднизолон** в комбинации с #микофенолата мофетилом** следует применять внутрь, 0,4-0,6 мг/кг массы тела/сутки в течение 2 месяцев, затем – в течение четырех месяцев со снижением суточной дозы на 20% каждый месяц [99]. Другие глюкокортикоиды можно применять в эквивалентных преднизолону** дозах. Инициальные дозы, темпы их снижения и длительность применения глюкокортикоидов могут быть индивидуализированы у конкретного пациента. Комбинированное применение глюкокортикоидов и #микофенолата мофетила** не следует рассматривать как рутиный подход к терапии. Он требует тщательного отбора пициентов, оценки рисков осложнений и разработки плана их профилактики (как правило, в условиях экспертного центра).

• У пациентов с диагнозом  первичной или вторичной IgAN с быстропрогрессирующим нефритическим синдромом на фоне выраженной пролиферативной активности   и/или и клеточных полулуний по данным патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала почки, мы рекомендуем проведение комбинированной ИСТ глюкокортикоидами в сочетании с циклофосфамидом** для индукции ремиссии болезни и снижения темпов ее прогрессирования [89].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Рекомендация основана на данных РКИ [89], которые подтверждаются другими наблюдениями [84,90-93]. Лечение целессобразно начинать с внутривенного введения глюкокортикоидов в дозе 250-1000 мг (метилпреднизолон** или другие в эквивалентной дозе) в течение 3-х дней [91,111] (иницальная доза может быть индивидуализирована у конкретного пациента).

• У пациентов с IgAN на фоне системного IgA-васкулита мы рекомендуем проводить такое же лечение, как для первичной IgAN с целью достижения  ремиссии болезни и снижения темпов ее прогрессирования [1,2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• При отсутствии эффекта от проводимой терапии у пациентов с IgAN на фоне системного IgA-васкулита мы рекомендуем рассмотреть применение #ритуксимаба** с целью достижения ремиссии болезни [94].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: В отсутствие РКИ, по данным систематического обзора с МА наблюдательных исследований, #ритуксимаб** может быть безопасным и полезным агентом для индукции ремиссии заболевания и снижения иммуносупрессивной нагрузки у пациентов с IgA-васкулитом, резистентных к глюкокортикоидам или другим иммуносупрессивным лекарственным препаратам (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы»), а также у тех пациентов, которым эти препараты противопоказаны. Режим дозирования препарата: 375 мг/м² 1 раз в неделю, 4 введения; или 1000 мг 1 раз в  2 недели, 2 введения [94]. Правила приготовления, хранения, введения #ритуксимаба** соответствуют инструкции по применению лекарственного препарата.

• У пациентов с вторичной IgAN без признаков  быстропрогрессирирующего  нефритического синдрома, нефротического синдрома, выраженной пролиферативной активности   и/или и клеточных полулуний мы рекомендуем лечение основного патологического процесса с целью достижения ремиссии болезни [31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Стратегия лечения вторичной IgAN не определена надежными данными. В большинстве наблюдательных исследований предлагают лечить основное заболевание в сочетании с применением универсальных подходов к лечению ХБП. В случаях целиакии и воспалительных заболеваний кишечника, их лечение у некоторых пациентов может приводить к разрешению клинико-морфологических проявлений IgAN. У пациентов с другими причинами вторичной IgAN ответ на лечение недостаточно документирован.

3.4 Иммуносупрессивная и сопутствующая терапия у детей с IgAN

• Мы не рекомендуем рутинное назначение стероидной и/или иммуносупрессивной терапии детям с IgAN при отсутствии риска прогрессирования, то есть при изолированной микрогематурии, ликвидации макрогематурии, случившегося на фоне острой респираторной инфекции при условии регулярного наблюдения для динамической оценки рисков [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Цель – избежать неоправданное назначение препаратов и развитие неблагоприятных эффектов. Назначение глюкокортикоидов показано у детей с клиническим риском прогрессирования нефропатии:

1) с протеинурией нефротического уровня или нефротическим синдромом с учетом морфологических изменений в почечной ткани;

2) с протеинурией (при соотношении альбумин/креатинин – 0,5-1 мг/мг (50-100 мг/ммоль), сохраняющейся несмотря на 3-6 месяцев блокады ренин-ангиотензиновой системы;

3) с протеинурией (при соотношении альбумин/креатинин >1 мг/мг (100 мг/ммоль) несмотря на 4 месяца терапии иАПФ;

4) патолого-анатомическими показателями активности по MEST-C (1 или более по следующим показателям: M1, E1, S1 с подоцитарными изменениями, C1) и стойкой протеинурией >1 мг/мг (100 мг/ммоль) в течение 3 недель и более.

• Детям с IgAN мы рекомендуем рассмотреть проведение иммуносупрессии с применением преимущественно глюкокортикоидов с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни [106,111,112,114].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

• Мы рекомендуем рассмотреть 4-6 месячный курс терапии глюкокортикоидами, например, преднизолон** в дозе 2 мг/кг в сутки (не более 60 мг в день) (или эквивалентного препарата) длительностью не более 4 недель с последующим переходом на альтернирующий режим с постепенным снижением дозы до полной отмены через 5-6 месяцев детям с первичной IgAN и (1) персистирующей протеинурией несмотря на проводимую адекватную неиммуносупрессивную ренопротективную терапию, при соотношении альбумин/креатинин >0,5-1г/г (50-100 мг/ммоль) в течение 3-6 месяцев; (2) персистирующей протеинурией несмотря на проводимую адекватную неиммуносупрессивную ренопротективную терапию (при отношении альбумин/креатинин >1г/г (100 мг/ммоль)) более 4 недель; (3) наличии показателей активности по MEST-C (1 или более из следующих оценок: M1, E1, S1 с поражениями подоцитов, C1) и/или отношение альбумин/креатинин последовательно (т. е. сохраняющиеся в течение 2-3 недель в минимум двух измерениях с интервалом в 1-2 недели) >1 мг/мг (100 мг/ммоль) – с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни (в первую очередь, снижения протеинурии и снижения темпов ее прогрессирования)  [106,111,122].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Показано, что глюкокортикоиды в значительной степени уменьшают мезангиальную пролиферацию у детей [106]. Продолжительность лечения индивидуальна, но обычно это 4 недели перорального приема преднизолона** в дозе 1-2 мг/кг/сут (или эквивалента), с последующим снижением дозы через день в течение 4-6 месяцев. В редких случаях применяются более длительные курсы. На основании экстраполяции исследований, проведенных у взрослых, возможно рассмотреть более низкие дозы: 0,4 мг/кг/сут преднизолона** в течение 2 месяцев с постепенным снижением в течение 6 месяцев [112] или перорально с 14 лет #метилпреднизолон** 0,4 мг/кг/день в течение 2 месяцев (максимальная доза 32 мг/сут длительностью 2 мес) с последующим снижением дозы на 4 мг/день ежемесячно в течение 6-9 месяцев (с проведением профилактики пневмоцистной пневмонии в течение первых 12 недель периода лечения) [123,124].

• Мы рекомендуем рассмотреть режим пульс-терапии #метилпреднизолоном** (внутривенно) у детей с IgAN с высоким клиническим и патолого-анатомическим (патоморфологическим) риском прогрессирования, таких как: (1)  острое начало IgAN и снижением функции почек (СКФ <90 мл/мин/1,73 м²) и/или отношением альбумин/креатинин >1 мг/мг (100 мг/ммоль) с активными тяжелыми баллами MEST-C (2 или более из следующих баллов: M1, E1, S1 с поражениями подоцитов, C1); (2) наличие IgAN с полулуниями (C2) – независимо от протеинурии [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: #Метилпреднизолон** вводится внутривенно в дозе 15 мг/кг/сут (максимальная доза 500 мг/сут) в течение 3 последовательных дней (пульс-терапия) или через день с последующим пероральным применением преднизолона** по схеме и в дозах, описанных выше [112].

Следует учесть, что с применением глюкокортикоидов связано значительное увеличение вероятности развития ремиссии и снижения риска развития ХБП С 4-5, но также 2-3 кратное увеличение частоты побочных эффектов (раздел «Приложение А3», п.1) – желудочно-кишечных, гематологических, дерматологических, мочеполовых инфекций, выраженный остеопороз, вероятность развития психического расстройства, а также  нарушения толерантности к глюкозе или диабета, что следует учитывать при назначении терапии, информировании пациента и планировании профилактических мероприятий.

В отдельных случаях можно рассмотреть применение глюкокортикоидов одновременно с иАПФ, особенно при наличии протеинурии нефротического диапазона, сниженной СКФ и наличии полулуний или активного воспаления по данным патолого-анатомического исследования.

Следует рассмотреть возможность избегания глюкокортикоидов, когда тубулоинтерстициальный склероз превышает 50% коркового слоя (T2) при отсутствии активных поражений ввиду заведомой высокой вероятностью неэффективности и необоснованным риском развития у пациента побочных эффектов.

• У детей с первичной IgAN и протеинурией >0,5 г/м² /сут  (или при отношении альбумин/креатинин 0,5 г/г) несмотря на проводимую и адекватную неиммуносупрессивную нефропротективную и/или стероидную терапию при отсутствии быстропрогрессирующего нефритического синдрома и противопоказаний мы рекомендуем проведение лечения #будесонидом** (АТХ классификация, код A07EA06) с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни [125,126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: В описании двух клинических случаев #будесонид** успешно назначали детям, у которых не было получено эффекта от системной терапии глюкокортикоидами: в одной публикации – ребенку 12 лет со стойкой протеинурией нефротического уровня #будесонид** назначали в дозе 3 мг ежедневно – 4 недели, далее 6 мг после нормализации уровня креатинина в крови –  постепенная отмена до 3 мг в день через день в течение 6 месяцев [125], в другом сообщении – 13-летнему пациенту в стартовой дозе 9 мг/сут, через 5 месяцев из-за снижения уровня кортизола доза была снижена по 3 мг каждые 3 месяца с полной отменой через 1 год [126].

• Мы рекомендуем проведение дополнительно иммуносупрессивной терапии (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») при неэффективности иАПФ/БРА и глюкокортикоидов при наличии высоких рисков прогрессирования нефропатии с целью индукции ремиссии/снижения активности болезни: (1) быстропрогрессирующий нефритический синдром со снижением СКФ более чем на 50% за период менее 3 месяцев, наличием эндокапиллярной пролиферации и полулуний в 25% и более гломерул (E1 и C2 по MEST-C). В этой ситуации рассматривается применение #циклофосфамида** или #микофенолата мофетила** (дозы см. в комментарии); (2) проявления нефротического синдрома либо нефротический уровень протеинурии (>2 мг/мг креатинина, 200 мг/ммоль), резистентного к терапии преднизолоном** в дозе 2 мг/кг/сут длительностью не менее 4 недель. В этой ситуации рекомендуется назначение ингибиторов кальциневрина или #микофенолата мофетила**  (дозы см. в комментарии) [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При достижении ремиссии протеинурии и восстановлении/улучшении почечной функции следует продолжать иммуносупрессивную терапию не менее 6-12 месяцев при отсутствии выраженных побочных эффектов. После отмены терапию иАПФ/БРА необходимо сохранить. В случае рецидива следует рассмотреть возобновление предшествовавшей терапии, оказавшей эффект.

Иммуносупрессивная терапия назначается в случае отсутствия значимой эффективности глюкокортикоидов или повышении уровня протеинурии >1г/м²/сут. Препаратом иммуносупрессии второй линии (в комбинации с глюкокортикоидами (например, преднизолоном**) и, как правило, с иАПФ или БРА [127] могут быть выбраны, например: (1) #азатиоприн** – в дозе 2 мг/кг/сут однократно в течение 24 мес [112,127] или (2) #циклофосфамид** – может быть назначен пациентам с быстропрогрессирующим нефритическим синдромом на фоне выраженной пролиферативной активности и/или полулуний по данным патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала почек (в виде пульс-терапии при неэффективности глюкокортикоидов 3 или 6 внутривенных пульсов по 500 мг/1,73м² [128] или 500 мг/м² на пульс – ежемесячно, курсом 6 мес [127,129,130]) или (3) #микофенолата мофетил** – при наличии пролиферативных изменений (мезангиальной пролиферации и/или полулуний) – может быть проведена терапия (перорально) 1,2 г/м²/ сутки , но не более 2 г/сут в 2 приема курсом 6-12мес, затем доза снижается вдвое – поддерживающая терапия, в среднем, – в течение 6-12 мес [133] или #микофенолата мофетил** 20-30 мг/кг/сут – в среднем 12 месяцев в зависимости от клинического ответа [112,127,131,132] или ингибитор кальциневрина: (назначается, главным образом, при признаках нефротического синдрома и сегментарном склерозе гломерул): (4) #циклоспорин** (дозы #циклоспорина**  отрабатываются, при возможности, под контролем исследования уровня циклоспорина А: (перед приемом утренней дозы (С0) и через два часа после (С2), но часто используют в С0 – до приема утренней дозы, то есть через 12 часов после приема препарата вечером) (до 100-150 (в среднем, 183,8±48,3  нг/мл – еженедельно в начале лечения и затем каждый месяц под контролем уровня креатинина в крови). В среднем, пациенты получают #циклоспорин** 4-5мг/кг/сут в 2 приема каждые 12 часов равными дозами, в течение, в среднем, 9 мес. в сочетании с преднизолоном** 0,4-0,6 мг/кг/сут до 2 мг/кг/сут в течение 6-8недель). Одновременно могут применяться иАПФ (дозы см. выше) [112,134,135] или (5) #такролимус** (0,1-0,5мг/кг/сут в 2 приема каждые 12 часов равными дозами, под контролем уровня #такролимуса** (исследование уровня лекарственных препаратов в крови) до утреннего приема – 5-8 нг/мл) в сочетании с преднизолоном**  0,4-0,6 мг/кг/сут в течение 6-8недель [135,136,137].

Следует помнить, что, как иАПФ и БРА, так и ингибиторы кальциневрина могут вызвать гиперкалиемию. Поэтому сочетанное использование этих препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии, требующий мониторинга уровня калия в крови (исследование уровня калия в крови).

Следует проводить регулярный контроль токсичности препаратов – согласно соответствующим Инструкциям.

• Мы рекомендуем, чтобы лечение глюкокортикоидами в сочетании или без сочетания с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами (АТХ классификация: «Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы») у детей с IgAN сопровождалось поддерживающей профилактической терапией, направленной на предупреждение неблагоприятных эффектов терапии, в том числе, развития и прогрессирования остеопороза и поражения желудочно-кишечного тракта в соответствии с действующими рекомендациями [111].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• У детей с диагнозом первичной IgAN, при повторяющихся эпизодах гематурии, ассоциированных с рецидивами острого тонзиллита или при наличии хирургических показаний, мы рекомендуем при отсутствии противопоказаний рассмотреть выполнение тонзилэктомии для повышения эффективности лечения в отношении индукции ремиссии и снижения прогрессирования поражения почек и рисков терминальной почечной недостаточности [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показана эффективность тонзилэктомии в сочетании с пульс-терапией #метилпреднизолоном** при стероидрезистентном варианте IgAN [138,139,140] и в сочетании с иными вариантами иммуносупрессивной терапии [141].

По мнению детских нефрологов из Японии – проведение тонзилэктомии возможно рассмотреть в дополнение к пульс-терапии #метилпреднизолоном** у детей с впервые диагностированным IgAN при высокой активности заболевания, наличии хронического тонзиллита и макрогематурии после инфекции верхних дыхательных путей [142].

При рефрактерности к иАПФ или БРА, лечению глюкокортикоидами или иммуносупрессивной терапии, пациента следует направить в федеральный центр для оптимизации лечебного подхода либо включения в клинические исследования.