Первичный гиперпаратиреоз

3. Лечение

3.1 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение является единственным радикальным и эффективным методом лечения ПГПТ.

• Хирургическое лечение ПГПТ (ПТЭ) рекомендуется:

• всем пациентам с симптомным (манифестным) ПГПТ [19, 22, 155, 163, 179-181];

(уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3);

• пациентам моложе 50 лет [182-186];

(уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3);

• пациентам при повышении уровня альбумин-скорректированного кальция в сыворотке крови на 0,25 ммоль/л (1 мг/дл) относительно верхней границы референсного диапазона, установленной в данной лаборатории, независимо от наличия/отсутствия клинической симптоматики [22, 187-189].

(уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2);

• пациентам при наличии остеопороза: низкоэнергетических переломов в анамнезе и/или рентгенологически верифицированных переломов тел позвонков; при снижении МПК в лучевой кости, проксимальном отделе бедра или поясничном отделе позвоночника менее -2,5 SD по Т-критерию у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет по результатам рентгеноденситометрии [22, 48, 159, 187, 189-195]

(уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2);

• пациентам при наличии функциональной и/или структурной патологии почек: снижении скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м², ефрокальцинозе, нефролтитазе [83, 85, 181, 196-200];

(уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• пациентам при суточной экскреция кальция более 10 ммоль (400 мг) в сутки; [74]

(уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: удаление патологически измененной/ых ОЩЖ является единственным радикальным методом лечения ПГПТ. Медикаментозное лечение позволяет воздействовать лишь на отдельные проявления заболевания, но ни одно лекарственное средство не может повлиять на заболевание в целом. Динамическое наблюдение и медикаментозная терапия менее экономически выгодны даже в случае бессимптомного ПГПТ [201-203]. Хирургическое лечение показано всем пациентам с классическими проявлениями заболевания [19, 22, 179, 204]. Преимущества радикального лечения заключаются в нормализации уровня кальция и устранении ассоциированных с гиперкальциемией симптомов, значимом улучшении состояния основных органов мишеней: костной ткани [22, 155, 180] и почек [163, 181]. К дополнительным преимуществам можно отнести улучшения со стороны сердечно-сосудистой системы и нейропсихической сферы, заболеваний желудочно-кишечного тракта, однако это требует подтверждения в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [22, 205]. Хирургическое лечение также может быть проведено при бессимптомном ПГПТ и отсутствии показаний к ПТЭ при желании самого пациента, однако необходима оценка соотношения риска/пользы от операции. Результаты рандомизированных исследований свидетельствуют об улучшении качества жизни пациентов с бессимптомным ПГПТ после хирургического лечения [18, 70, 191, 206].

ПТЭ показана всем лицам моложе 50 лет, включая детей. В случае отказа от хирургического лечения пациентам моложе 50 лет потребуется более длительный период наблюдения, что ассоциировано с увеличением финансовых затрат. Кроме того, увеличивается риск развития специфических осложнений заболевания. Для молодых пациентов характерно более быстрое прогрессирование ПГПТ, среди лиц ≤50 лет на момент постановки диагноза при сроке наблюдения в течение 10 лет прогрессирование заболевания может отмечаться более чем в 65% случаев, в то время как в группе ≥50 лет - менее чем в 25% случаев [182-186]. ПТЭ у детей и подростков характеризуется высокими показателями эффективности, как и среди взрослого населения [207, 208].

Хроническая гиперкальциемия (более чем на 0,25 ммоль/л (1 мг/дл) превышающая верхнюю границу референсного диапазона лаборатории) ассоциирована с развитием и прогрессированием осложнений ПГПТ, включая усиление костной резорбции, нефролитиаз/нефрокальциноз и снижение фильтрационной функции почек, повышение сосудистой жесткости [22, 188, 189, 209-212].

ПТЭ способствует приросту МПК, снижению пористости трабекулярной кости и увеличению толщины кортикального слоя как в случае симптомного (манифестного), так и бессимптомного ПГПТ [18, 19, 191, 192, 212]. Средний прирост МПК в проксимальном отделе бедра в течение 10 лет может составить +14% [19]. Для сравнения, при 15-летнем сроке наблюдения снижение МПК в бедренной кости и дистальном отделе предплечья у пациентов без лечения составляет 10% и 35% соответственно [18]. По результатам менее продолжительных рандомизированных контролируемых исследований (24 месяца) также отмечается достоверное увеличение МПК во всех отделах скелета, что подтверждает эффективность хирургической тактики в отношении костных нарушений по сравнению с динамическим наблюдением [159, 191, 193]. Данные о частоте переломов после операции ограничены, однако результаты нескольких контролируемых исследований свидетельствуют о ее снижении после ПТЭ [22, 187, 195]. В ретроспективном когортном исследовании риск перелома после хирургического лечения значимо снижался как среди пациентов с верифицированным остеопорозом, так и среди лиц с нормальными показателями МПК или остеопенией [187].

После успешной ПТЭ вероятность развития новых конкрементов в почках значимо снижается, однако риск рецидива сохраняется [198-200]. Хирургическое лечение не устраняет предшествующий нефрокальциноз и хроническую почечную недостаточность, но может предотвратить прогрессирование структурных изменений в почках и дальнейшее снижение СКФ [83, 85, 181, 196, 197].

Показатели эффективности хирургического лечения достигают 95-98% с частотой послеоперационных осложнений 1-2% при условии выполнения операции опытными врачами-хирургами. Показатели смертности при хирургическом лечении ПГПТ низкие. К наиболее серьезным послеоперационным осложнениям относятся парез возвратного гортанного нерва, стойкая гипокальциемия, кровотечение, отсутствие ремиссии заболевания [205, 213]. Отсутствие ремиссии после выполнения хирургического вмешательства, как правило, наблюдается в случае множественного поражения ОЩЖ, не диагностированного синдрома множественных эндокринных неоплазий, атипичного расположения образования ОЩЖ, распространенного рака ОЩЖ, отсутствия опыта у врача-хирурга.

• Пациентам с подтвержденным ПГПТ рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-хирурга первичный вне зависимости от результатов топического обследования с целью решения вопроса о хирургическом лечении (ПТЭ) [74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае наличия солитарного образования ОЩЖ, подтвержденного конкордантными данными структурных (УЗИ или КТ) и функциональных (сцинтиграфия, ОФЭКТ-КТ) методов топической диагностики, отсутствия факторов риска множественного или злокачественного поражения ОЩЖ пациентам с ПГПТ рекомендуется выполнение ПТЭ в объеме удаления солитарного образования (селективная паратиреоидэктомия) [214-219].

  Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: еще не так давно наиболее распространенными хирургическими вмешательствами при ПГПТ были «ревизионные» операции - односторонняя и двусторонняя ревизии шеи. Выбор таких объемов хирургического лечения был обусловлен низкой эффективностью предоперационной топической диагностики и отсутствием методов интраоперационного контроля. Цель таких операций - не только удалить пораженную околощитовидную железу, но и предотвратить возможные рецидивы ПГПТ путем визуализации околощитовидных желез с одной или с обеих сторон. Однако любые «ревизионные» операции предполагали большую травматичность и риск интраоперационных осложнений [168 - 171]. Кроме того, «ревизионные» операции приводили к большей частоте послеоперационного гипопаратиреоза (до 50%).  После появления более совершенных методов топической диагностики, позволивших значительно улучшить результаты локализации пораженных околощитовидных желез, основной операцией при ПГПТ и солитарном поражении стала селективная ПТЭ (паратиреоидэктомия). При этой операции хирург удаляет только пораженную ОЩЖ, опираясь на данные предоперационного обследования [205]. Остальные железы не осматриваются и не травмируются. Селективная ПТЭ (паратиреоидэктомия) характеризуется высокой эффективностью (95-98%) и низким риском послеоперационных осложнений (1–3%) [214-217, 220].

Возможность удаления только пораженной ОЩЖ позволила значительно уменьшить величину разреза. Такие операции стали предпочтительными, в зарубежной литературе они получили называние «минимально инвазивная ПТЭ» (МИП) [205]. На сегодняшний день МИП – мировой стандарт хирургического лечения ПГПТ при солитарном поражении. Еще менее травматичной операцией стала «минимально инвазивная видеоассистированная ПТЭ» (minimally invasive video-assisted parathyroidectomy — MIVAP), разработанная и впервые выполненная итальянским хирургом P. Miccoli [221]. К основными преимуществам данной методики, помимо меньшей травматичности и лучшего косметического дефекта, относятся хорошая визуализации операционного поля и возможность проведения полноценной двусторонней ревизии при необходимости [218, 222]. К дополнительным преимуществам МИП можно отнести сокращение времени операции и нахождения пациента в стационаре, а также экономическую целесообразность [214].

• В случаях множественного поражения ОЩЖ, сомнительных, дискордантных или негативных данных топической диагностики, отсутствия адекватного снижения интраоперационного иПТГ или по решению врача-хирурга рекомендуется билатеральная ревизия шеи с удалением патологически измененных ОЩЖ (паратиреоидэктомия) [219, 223, 224].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: селективное удаление образования ОЩЖ (паратиреоидэктомия) предъявляет особые требования к качеству предоперационного обследования, поскольку выбор оперативного доступа к патологически измененной ОЩЖ основывается на конкордантных результатах структурных и функциональных методов топической диагностики [130, 225-227]. Дополнительным условием проведения селективной ПТЭ (паратиреоидэктомия) является возможность интраоперационного экспресс-определения уровня иПТГ крови [228-232]. Если через 10-15 минут после удаления аденомы уровень иПТГ не снижается (см.ниже), то проводится конверсия доступа с последующим проведением полноценной двусторонней ревизии [233, 234]. При негативных, сомнительных или дискордантных результатах топической диагностики, наличии множественного поражения ОЩЖ или отсутствии адекватного снижения интраоперационного иПТГ, а также пациентам с литий-индуцированным гиперпаратиреозом показана билатеральная ревизия шеи с удалением пораженных ОЩЖ (паратиреоидэктомия) [234-236].

Техника проведения билатеральной ревизии шеи требует соблюдения обязательных условий, а именно поиска и обнаружения всех околощитовидных желез вне зависимости от типичности их расположения [223, 224]. Удаляются только патологически измененные ОЩЖ. Исключением являются операции при синдроме МЭН I, при котором проводится субтотальная или тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией части наименее измененной ОЩЖ [237].

Рак ОЩЖ – редкая патология, часто диагностируемая спустя годы после проведения первичного хирургического лечения. Тем не менее, принято считать, что для рака ОЩЖ характерно более тяжелое течение и яркая клиническая картина ПГПТ. Наличие злокачественного образования ОЩЖ можно заподозрить при выраженном повышении иПТГ (более чем в 3 раза), тяжелой гиперкальциемии (уровень альбумин скорректированного кальция в сыворотке >3 ммоль/л); размерах образования более 3 см [238-240]. Подробная информация об особенностях течения ПГПТ и объеме хирургического вмешательства в случае генетических синдромов и рака ОЩЖ представлена в соответствующих разделах.

• Для оценки адекватности проведения хирургического лечения пациентам с ПГПТ рекомендуется интраоперационное исследование уровня иПТГ в крови до и через 15 минут после удаления образования [228-232, 241].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: учитывая относительно короткий период полужизни иПТГ в кровотоке (3-5 мин), после удаления источника(-ов) гиперсекреции ПТГ отмечается значительное снижение уровня циркулирующего гормона. Интраоперационное исследование уровня иПТГ до и через 15 минут после удаления образования позволяет оценить радикальность проведенного вмешательства. Снижение уровня иПТГ позволяет хирургу закончить операцию и не проводить ревизию других областей, и, наоборот, сохранение исходно высокого уровня иПТГ свидетельствует о сохранении источника(-ов) гиперсекреции ПТГ и требует проведения ревизии с целью их поиска [228-232].

До сих пор существует некоторая неопределенность относительно степени интраоперационного снижения уровня иПТГ, определяющего радикальность лечения. Наиболее часто используется правило снижения иПТГ на 50% от его исходного значения через 10 мин после удаления опухоли ОЩЖ («Miami criterion») [228-232]. Проведенные исследования показали, что минимальное время, за которое можно оценивать результаты, составляет 5 мин, однако наилучшая чувствительность и специфичность отмечены через 15-20 мин после ПТЭ, так как период полужизни ПТГ зависит от функционального статуса почек [242]. Более строгим критерием является снижение уровня иПТГ до нормальных значений [243]. Общая точность метода составляет около 80% [241]. Как и в случае предоперационной топической диагностики, наилучшие результаты отмечаются при солитарном образовании ОЩЖ (83-97%). При множественном поражении точность интраоперационного определения иПТГ снижается до 58% [241, 244].

• В раннем послеоперационном периоде (на следующие сутки после ПТЭ) пациентам с ПГПТ рекомендуется контроль уровня альбумин-скорректированного кальция с целью своевременной диагностики послеоперационной гипокальциемии [113, 213, 223, 245-251]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

• Всем пациентам с симптомным ПГПТ в послеоперационном периоде рекомендуется терапия витамином D и его аналогами, а при клинических проявлениях гипокальцемии – в сочетании с препаратами кальция [113, 445]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –  2)

Комментарии: после ПТЭ частота послеоперационной гипокальциемии может варьировать в широком диапазоне от 5 до 47%. Снижение уровня кальция ниже референсного диапазона может быть обусловлено длительной супрессией нормальных ОЩЖ активной паратиромой, послеоперационным отеком оставшихся ОЩЖ или синдромом «голодных костей». В последующем (в периоде от нескольких дней до полугода) чувствительность паратиреоцитов нормальных ОЩЖ к кальцию восстанавливается. Гипокальциемия чаще развивается у лиц с сочетанным дефицитом витамина D или синдромом мальабсорбции различной этиологии (целиакия или перенесенная ранее бариатрическая операция). Стоит отметить, что прием колекальциферола** от 2 недель до 2 месяцев перед проведением ПТЭ снижает риск развития послеоперационной гипокальциемии у пациентов с ПГПТ в диапазоне от 2 до 33 раз [452]. Как правило, снижение уровня кальция ниже референсного диапазона носит транзиторный характер и может корректироваться в амбулаторном порядке [113, 213, 223, 245-247]. Частота хронического гипопаратиреоза после первичного хирургического лечения крайне низкая: по данным различных исследований она составляет 0-3,6% [213, 223, 252]. Более низкий уровень кальция крови и более выраженная симптоматика отмечаются у пациентов, перенесших билатеральную ревизию шеи по сравнению с лицами после минимально инвазивной ПТЭ [223, 248, 249].

Синдром «голодных костей», приводящий к выраженной гипокальциемии, как правило, развивается в раннем послеоперационном периоде у пациентов с тяжелыми костными проявлениями ПГПТ. В результате устранения стимулирующего эффекта гиперпродукции ПТГ в отношении остеокластической резорбции кости происходит активный переход минералов (кальция, фосфора, магния) из крови в формирующуюся костную ткань. К основным факторам риска развития синдрома относят пожилой возраст пациентов и  рентгенологически верифицированные поражения костной ткани (25–90% случаев против 0–6% без рентгенологически подтвержденных изменений скелета). По данным большинства исследований синдром «голодных костей» ассоциирован с наличием субпериостальных эрозий, литическими поражениями костей, «бурыми» опухолями, множественными переломами на дооперационном этапе. Фиброзно-кистозный остеит может определяться у 47–100% пациентов с данным синдромом. Другими прогностически неблагоприятными факторами считаются вес и размер аденомы ОЩЖ. Результаты работ, посвященных оценке взаимосвязи между риском развития синдрома «голодных костей» и рядом лабораторных показателей (прежде всего с уровнями ПТГ и кальция, щелочной фосфатазы, остеокальцина, С-концевого телопептида коллагена 1 типа, витамина D) остаются противоречивыми. Данных об эффективной профилактике данного состояния представлено недостаточно [253].

Лечение препаратами витамина D и его аналогами после хирургичекского лечения показано всем пациентам с симптомным ПГПТ, а в сочетании с дополнительным приемом препаратов кальция - пациентам с наличием симптомов гипокальциемии и/или снижением уровня альбумин скорректированного кальция менее 2,1 ммоль/л (ионизированного кальция менее 1,0 ммоль/л) [254-256] (см. раздел 7.6). Для устранения гипокальциемии, которая может сохраняться в течение нескольких месяцев после успешной ПТЭ, необходима адекватная коррекция дефицита магния и нормализация обмена костной ткани. Предполагается, что предоперационное лечение бифосфонатами (M05BA)  снижает риски послеоперационной гипокальциемии, но на данный момент нет проспективных исследований, посвященных этой проблеме [113, 213, 253].

3.2. Консервативное лечение

В настоящее время эквивалента хирургическому лечению ПГПТ не существует, поскольку ни один из применяемых препаратов не позволяет достичь равного эффекта в  отношении нормализации лабораторных показателей и улучшения МПК по сравнению с ПТЭ. Консервативное лечение ПГПТ с использованием медикаментозных препаратов, в первую очередь, направлено на коррекцию гиперкальциемии и профилактику гиперкальциемических кризов, предупреждение низкоэнергетических переломов.

• Пациентам с бессимптомным течением ПГПТ и отсутствием показаний к хирургическому лечению может быть рекомендована консервативная тактика ведения c регулярным контролем следующих параметров [18, 19, 30, 90, 189, 191, 193, 198, 257, 258]:

• исследование уровня общего кальция, альбумина в крови (с расчетом альбумин-скорректированного кальция крови) – 1 раз в 3-6 месяцев

• исследование уровня креатинина в крови с расчетом СКФ (СКD-EPI) – 1 раз в 6 месяцев;

• исследование уровня иПТГ в крови – 1 раз в 6 месяцев;

• исследование уровня кальция в моче (суточный анализ) – 1 раз в 6 месяцев;

• УЗИ почек 1 раз в год (при необходимости - КТ забрюшинного пространства);

• рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости, рентгеноденситометрия лучевой кости; рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в боковой проекции при подозрении на переломы тел позвонков (снижение в росте, появление болей в спине) 1 раз в год.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: предложения по динамическому наблюдению пациентов с бессимптомным ПГПТ основываются на результатах исследований, посвященных оценке и сравнению естественного течения заболевания с хирургической тактикой [18, 19, 30, 90, 189, 191, 193, 257]. В настоящее время максимальный период наблюдения пациентов с ПГПТ без хирургического лечения составляет 15 лет [18]. Согласно полученным данным, на фоне консервативной терапии биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена сохранялись стабильными в течение 12 лет с последующей тенденцией к повышению уровня кальция в сыворотке крови. Показатели МПК оставались без значимых изменений в течение первых 8-10 лет наблюдения с последующим ухудшением в дистальном отделе предплечья и проксимальном отделе бедра. Появление одного или более показаний для хирургического лечения за весь период наблюдения зафиксировано у 37% пациентов [18]. Данные по естественной прогрессии нПГПТ остаются ограниченными. В то время как одни исследователи сообщали о высоких показателях прогрессии в виде развития гиперкальциемии, нефролитиаза, гиперкальциурии, переломов и снижения МПК в течение небольшого периода наблюдения (22-41%) [30, 90], другими авторами были получены противоположные результаты, свидетельствующие о низком риске ПГПТ-ассоциированных осложнений в данной когорте больных [17, 259].

Всем пациентам необходима диета с умеренным потреблением кальция и увеличением потребления жидкости до 1,5–2,0 л в сутки [260]. Диетические рекомендации по содержанию кальция в ежедневном рационе у пациентов с ПГПТ остаются предметом споров, так как данные по этому вопросу ограничены. Ожидается, что ограничение потребления кальция приведет к снижению экскреции кальция с мочой и, как следствие, риска развития нефролитиаза. С другой стороны, снижение кальция в рационе может сопровождаться большим повышением уровня ПТГ и более выраженной деминерализацией костной ткани, опосредованно приводя к большей «кальциевой» нагрузке на почки. При сравнении групп пациентов с ежедневным потреблением кальция в дозе 300 мг, 300-800 мг и более 800 мг, значимого влияния на показатели сывороточного кальция, ПТГ, 25(ОН)D, 1,25(ОН)₂D или экскрецию кальция с мочой выявлено не было. Однако, у пациентов с более высокими уровнями 1,25(ОН)₂D отмечались достоверно более высокие значения ПТГ и суточной кальциурии [261]. В открытом однолетнем исследовании в рамках крупного эпидемиологического исследования Tromsо (1994–1995 гг.), была проверена гипотеза о пользе дополнительного назначения препаратов кальция у пациентов с бессимптомным ПГПТ и низко-кальциевой диетой (<450 мг в сутки). Ежедневный прием 500 мг кальция был ассоциирован со снижением уровня ПТГ, развившемся через 4 недели от начала терапии, и значимым увеличением МПК в области шейки бедра через 52 недели [262]. Исследований, подтверждающих преимущества резкого ограничения кальция в рационе пациентов с ПГПТ, в литературе не представлено.

Имеются данные об использовании тиазидов в когорте пациентов с ПГПТ с целью коррекции гиперкальциурии и профилактики нефролитиаза/нефрокальциноза, нарушения почечной функции. Недавние исследования показали, что уменьшение суточной экскреции кальция на фоне минимальных и среднетерапевтических доз гидрохлоротиазида** у пациентов с ПГПТ не приводили к повышению показателей кальциемии [263, 264]. Данные по влиянию тиазидов на уровень ПТГ остаются противоречивыми, что требует проведения крупных рандомизированных клинических исследований. Основные ограничения к применению тиазидов - снижение СКФ менее 30 мл/мин/1,73м², выраженная гиперкальциемия, подагра, трудно контролируемый сахарный диабет. При назначении тиазидов необходим регулярный контроль сывороточного кальция крови, креатинина, магния и калия. 

• Консервативное лечение пациентов с симптомным ПГПТ или наличием показаний к ПТЭ может быть рекомендовано в следующих случаях [204, 265-268]:

• при отказе пациента от хирургического лечения;

• при наличии противопоказаний к хирургическому лечению (тяжелые сопутствующие заболевания).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии:  при отсутствии визуализации ОЩЖ всеми возможными методами топической диагностики консервативная терапия позволяет стабилизировать прогрессию заболевания, однако пациент остается кандидатом на хирургическое лечение  в случае обнаружения патологического образования ОЩЖ в ходе динамического наблюдения.

• При невозможности выполнения хирургического лечения с целью коррекции гиперкальциемии и снижения потери костной массы пациентам с ПГПТ рекомендуется антирезорбтивная терапия (#алендроновая кислота**, 10 мг ежедневно или 70 мг 1 раз в неделю, #деносумаб** 60 мг 1 раз в 6 мес. п/к) и/или терапия цинакальцетом** [269-273].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: антирезорбтивная терапия показана пациентам с ПГПТ при снижении МПК в лучевой кости, проксимальном отделе бедра или поясничном отделе позвоночника ≤-2,5 SD по Т-критерию у женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет по результатам рентгенденситометрии и/или при наличии низкоэнергетических переломов при невозможности выполнения хирургического лечения [269].  

Препаратами выбора для лечения костных проявлений ПГПТ служат препараты с антирезорбтивным действием, позволяющие снизить активность костной резорбции для предотвращения прогрессирования костных потерь. Бифосфонаты (M05BA)  снижают активность остеокластов, усиливая их апоптоз, и замедляют резорбцию кости [274]. На основании сходства патогенетических механизмов развития постменопаузального остеопороза и костных нарушений при ПГПТ было проведено несколько сравнительных исследований эффективности и безопасности пероральных бифосфонатов (M05BA)  (#алендроновая кислота**) (таблица 3). Мета-анализ 25 наблюдательных исследований и 8 рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих эффективность хирургического лечения по сравнению с терапией бифосфонатами (M05BA), продемонстрировал сопоставимый прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра в обеих группах (при сроке наблюдения 1-2 года) [270]. Данные о долгосрочной эффективности бифосфонатов (M05BA)  в отношении риска переломов ограничены отдельными исследованиями [275-277].

Таблица 3. Данные клинических исследований по изучению эффективности применения #алендроновой кислоты**

* РКИ – рандомизированное клиническое исследование; НД – нет данных

Информация о влиянии #деносумаба** на прирост МПК у пациентов с ПГПТ ограничена [283-286]. Однако, по результатам рандомизированного плацебо-контроируемого двойного слепого  исследования 3-ей фазы DENOCINA использование #деносумаба** в дозе 60 мг 1 раз в 6 мес. эффективно в отношении улучшения МПК и снижения скорости метаболизма костной ткани у пациентов с ПГПТ независимо от сочетанной терапии цинакальцетом** [272]. #Деносумаб** обладает гипокальциемическим эффектом, в связи с чем успешно применяется для купирования выраженной гиперкальциемии онкогенной этиологии, в том числе при раке ОЩЖ [287, 288]. Кроме того, #деносумаб** имеет преимущество по сравнению с бифосфонатами (M05BA)  в отношении прироста МПК в кортикальной кости[289], а также за счет отсутствия ограничений по СКФ.

Цинакальцет** снижает уровень сывороточного кальция и иПТГ за счет повышения чувствительности CaSR к концентрации внеклеточного кальция. Использование цинакальцета** приводит к стойкой нормализации показателей кальциемии у 70-80% пациентов с ПГПТ [290]. Эффект может сохраняться в течение 5 лет, однако уровень сывороточного кальция возвращается к исходным значениям сразу после прекращения терапии. Данный препарат не влияет напрямую на показатели МПК и маркеры костной резорбции [290]. Убедительных данных о воздействии препарата на симптомы гиперкальциемии, нефролитиаз или качество жизни в литературе не представлено. Проводилась ретроспективная оценка эффективности комбинированной терапии #алендроновой кислотой** и цинакальцетом** (в течение 12 месяцев), по результатам которой отмечался достоверный прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра по сравнению с монотерапией цинакальцетом**. При этом, снижение уровня сывороточного кальция наблюдалось в обеих группах [291]. По результатам 3 фазы многоцентрового РКИ, посвященного оценке терапии цинакальцетом** у пациентов с ПГПТ и противопоказаниями к хирургическому лечению, нормализация показателей кальциемии определялась в 76% по сравнению с 0% в группе плацебо. Сообщалось о хорошей переносимости препарата, побочные эффекты ограничивались умеренной тошнотой и периодическими мышечными спазмами. В таблице 4 представлены данные основных исследований по применению цинакальцета** при ПГПТ.

Дополнительная информация о консервативном лечении гиперкальциемии представлена в разделе 7.7.

Таблица 4. Данные исследований по эффективности цинакальцета** при ПГПТ

* РКИ – рандомизированное клиническое исследование; НД – нет данных; ПЦ – плацебо; ИГ – исследуемая группа.

• Пациентам с ПГПТ и уровнем сывороточного кальция <3 ммоль/л (<12 мг/дл) рекомендуется восполнение сопутствующего дефицита (недостаточности) витамина D на дооперационном этапе c помощью приема колекальциферола** с целью устранения вторичного повышения иПТГ, улучшения состояния костной ткани, а также профилактики развития тяжелой послеоперационной гипокальциемии [299]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

• Пациентам с ПГПТ и уровнем кальция >3 ммоль/л (>12 мг/дл) не рекомендуется восполнение сопутствующего дефицита (недостаточности) витамина D до проведения успешной ПТЭ в виду отсутствия данных о безопасности назначения препарата [299]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

• Пациентам с ПГПТ после ПТЭ в случае сопутсвующего дефицита /недостаточности витамина D рекомендуется терапия колекальциферолом** c целью достижения целевого уровня 25(ОН)-витамина D [184, 300].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: дефицит витамина D при ПГПТ ассоциирован с более значимым повышением уровня иПТГ и, как следствие, более выраженной гиперкальциемией, тяжелыми костными нарушениями, более низкими показателями МПК, а также более высоким риском развития послеоперационной гипокальциемии, в том числе в рамках синдрома «голодных костей» [87-89, 301], [452]. Для устранения вторичного повышения иПТГ на фоне дефицита витамина D необходимо поддерживать показатели 25(ОН)D на уровне не менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), оптимальным считается уровень >30 нг/мл (75 нмоль/л) [32, 302, 303]. Вопрос о схемах терапии колекальциферолом** у пациентов с ПГПТ остается открытым. По результатам мета-анализа 10 наблюдательных исследований (n=340), использование данного препарата в насыщающих дозировках (до 100000 МЕ в неделю) на этапе предоперационной подготовки сопровождалось снижением уровня иПТГ, достоверным увеличением 25(ОН)D и - в большинстве случаев - сохранением исходных показателей сывороточного кальция и суточной кальциурии. В 2,2% случаев было зарегистрировано нарастание гиперкальциемии, повлекшее за собой отмену препаратов. В данный мета-анализ вошли исследования с бессимптомным течением ПГПТ со средним уровнем гиперкальциемии 2,7-2,8 ммоль/л [299]. Рандомизированное двойное слепое исследование, посвященное оценке эффективности и безопасности назначения колекальциферола** в дозе 2800 МЕ в сутки в течение 6 месяцев до и после операции продемонстрировало значимое снижение уровня исходного иПТГ c достижением оптимальных значений 25(ОН)D, при этом показатели кальциемии и суточной кальциурии сохранялись без изменений [304].

После успешной ПТЭ у ряда пациентов сохраняется повышенный уровень иПТГ, что может быть обусловлено имеющимся дефицитом/недостаточностью витамина D [305-308]. Достижение оптимального уровня витамина D после радикальной операции способствует нормализации уровня иПТГ, адекватной реабсорбции кальция и улучшению показателей МПК [184, 300].

• Пациентам с ПГПТ, перенесшим хирургическое лечение, контроль показателей альбумин скорректированного и/или ионизированного кальция, креатинина, исследование уровня иПТГ рекомендуется проводить через 1 месяц после операции, при наличии сопутствующего дефицита 25(ОН)D рекомендуется увеличение активного периода наблюдения до 2-3 месяцев с оценкой лабораторных показателей в динамике для достижения целевого уровня витамина D [306, 308, 309].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

3.3 Иное лечение

• Пациентам с ПГПТ, осложненным развитием гиперкальцемического криза, рекомендуется проведение хирургического лечения в срочном порядке после интенсивной предоперационной подготовки, направленной на коррекцию гиповолемии и снижению гиперкальциемии [310-317].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств -4)

Комментарии: тяжелая гиперкальциемия у пациентов с ПГПТ в настоящее время встречается редко. Резкое повышение уровня кальция в сыворотке крови может приводить к развитию гиперкальциемического криза и провоцируется тяжелыми интеркуррентными состояниями: развитием инфекционных заболеваний, переломов, длительной иммобилизацией, приемом антацидов [310, 311]. Гиперкальциемический криз, как правило, отмечается при повышении уровня альбумин-скорректированного кальция более 3,5 ммоль/л (ионизированный кальций более 1,8 ммоль/л)* и характеризуется симптомами полиорганной дисфункции, включая поражение ЖКТ (анорексия, тошнота, неукротимая рвота с развитием дегидратации, острая боль в животе, острый панкреатит), почек (олигурия, острая почечная недостаточность, почечная колика), сердечно-сосудистой системы (нарушение проводимости и сердечного ритма, укорочение интервала QT), нервной системы (миалгии, мышечная слабость, спутанность сознания, ступор, кома до 40% случаев) [310-316].

Своевременное лечение пациентов с гиперкальциемическим кризом имеет решающее значение, так как это состояние ассоциировано с высокойм частотой летального исхода [310, 312]. Гиперкальциемический криз при ПГПТ является показанием для проведения операции в срочном порядке. Тяжелое общее состояние пациента, обусловленное выраженной гиперкальциемией и сопутствующими полиорганными нарушениями, часто не позволяют экстренно провести ПТЭ. Для уменьшения риска общей анестезии используются консервативные методы, направленные на коррекцию гиповолемии, стимулирование почечной экскреции кальция и торможение ускоренной резорбции костной ткани. Также необходимо устранение причин, способствующих прогрессированию гиперкальциемии, и компенсацию интеркуррентных состояний (см. раздел 7.7)

Консервативное лечение пациентов с тяжелой гиперкальциемией должно рассматриваться в качестве «подготовки» к оперативному лечению и, по возможности, проводиться в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии [310-316]. Оптимальные сроки проведения ПТЭ у пациентов с гиперкальциемическим кризом остаются дискутабельными. Основываясь на результатах топических методов диагностики, селективная ПТЭ (паратиреоидэктомия) может рассматриваться в качестве оптимальной тактики для большинства пациентов. Тем не менее, тяжелая гиперкальциемия/гиперкальциемический криз в 4,5–12% случаев могут быть обусловлены наличием карциномы ОЩЖ, что требует расширенного объема хирургического лечения [313-315] (см. раздел 7.2).