Другие плазмоклеточные новообразования
Применяется · Размещена 2024-12-26
Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество"
МНН в разделе лечения
Разбор МНН ещё не завершён. Ниже показаны только уже проверенные результаты.
Лечение
3. Лечение
Организация диетического лечебного питания пациентов с другими плазмоклеточными новообразованиями при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от 5 августа 2003 г. №330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации», от 21 июня 2013 г. №395н «Об утверждении норм лечебного питания» и от 23 сентября 2020 г. №1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием».
3.1. Показания к началу терапии и определение стратегии лечения
3.1.1. Моноклональная гаммапатия с почечным значением
Современные принципы терапии МГПЗ направлены на максимально возможную редукцию опухолевого клона плазматических клеток или лимфоидных клеток с целью уменьшения образования парапротеина и улучшения или сохранения функции почек.
Пациентам с подтвержденным диагнозом МГПЗ рекомендуется начало специфической противоопухолевой терапии при наличии одного и более из следующих показаний:
протеинурия более 1 г/сутки
острое повреждение почек
хроническая болезнь почек 2-4 стадии;
экстраренальное поражение (вовлечение сердца, печени и других органов);
ХБП 5 стадии при планируемой трансплантации почки для снижения риска возвратной нефропатии в почечном трансплантате;
Согласно рекомендациям международной исследовательской группы по нефропатиям, ассоциированным с моноклональным иммуноглобулином, при ХБП 1-й стадии и стабильной функции почек, а также протеинурии менее 1 г/сут возможна выжидательная тактика с тщательным наблюдением. Артериальную гипертензию и протеинурию следует контролировать с применением препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензиновую систему. При первых признаках ухудшения функции почек показано немедленное начало противоопухолевой терапии [107].
При плазмоклеточной МГПЗ терапия проводится по принципам лечения ММ. При лимфоплазмоцитарной МГПЗ применяют подходы, аналогичные терапии макроглобулинемии Вальденстрема, при моноклональном В-лимфоцитозе используют программы лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов.
Для лечения «первичных» пациентов моложе 65 лет с плазмоклеточным клоном в программу лечения включают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией ауто-ТГСК. Пациентам старше 65 лет или при наличии других противопоказаний следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без этапа ВДХТ с ауто-ТГСК [1, 2, 107].
3.1.2. AL-амилоидоз
Современные принципы терапии AL-А направлены на максимально возможную редукцию опухолевого клона плазматических клеток с целью уменьшения образования амилоида и улучшения или сохранения функции пораженных внутренних органов. Цель терапии − достижение полного или очень хорошего гематологического ответа. Достижение органного ответа требует значительного времени и чаще наблюдается при полной или очень хорошей частичной ремиссии [108]. В 2022 г. рабочей группой EHA-ISA целью терапии AL-А было принято считать достижение полного гематологического и органного ответа [109].
Единственной зарегистрированной в РФ комбинацией для лечения впервые диагностированного AL-A является даратумумаб (раствор для подкожного введения), бортезомиб**, циклофосфамид**, дексаметазон**. Наряду с этим для противоопухолевой терапии AL-А применяют и другие препараты, зарегистрированные на территории РФ для лечения ММ. Учитывая отсутствие показаний к терапии AL-А в инструкциях, лечение проводится с непрофильным применением препаратов.
Терапия AL-A сопровождается более высокой токсичностью по сравнению с ММ, в этой связи чаще используют комбинации из двух препаратов или монотерапию, снижают дозы химиопрепаратов. При сочетании ММ и AL-A выбор терапии определяется распространенностью и тяжестью органных повреждений амилоидом и потенциальной токсичностью терапии [108].
Пациентам с подтвержденным диагнозом системного AL-A рекомендуется начало специфической противоопухолевой терапии. Для лечения «первичных» пациентов моложе 65 лет с AL-A без тяжелого поражения внутренних органов в программу лечения включают высокодозную химиотерапию (ВДХТ) с трансплантацией ауто-ТГСК. Пациентам старше 65 лет или при наличии тяжелой органной дисфункции следует рекомендовать комбинации на основе новых лекарственных препаратов без этапа ВДХТ с ауто-ТГСК [63, 110].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий: при наличии жизнеугрожающих состояний (клинически значимое кровотечение, декомпенсированная сердечная недостаточность, некомпенсированный сахарный диабет тяжелого течения) противоопухолевая терапия проводится сразу после купирования указанных осложнений.
3.1.3. POEMS синдром
Современные принципы терапии POEMS синдрома направлены на редукцию клона плазматических клеток. Ввиду редкости заболевания отсутствуют рандомизированные клинические исследования по лечению POEMS синдрома. Имеющиеся представления основаны на ретроспективных данных и клинических наблюдениях.
Стратегия терапии определяется на основе двух параметров: наличие клональных плазматических клеток в трепанобиоптате костного мозга и число очагов остеосклероза. При числе очагов остеосклероза менее трех (1 или 2) и отсутствии клональных плазматических клеток в костном мозге (по результатам исследования трепанобиоптата, включая иммуногистохимическое исследование) рекомендуется лучевая терапия на очаги в дозе 40-50 Гpэй. При подобном подходе 10-летняя общая выживаемость составила 70%, ВБП в течение 6 лет 62% [110, 112]. Клинические проявления POEMS синдрома регрессируют в течение 3-36 месяцев [4]. Через 6 мес после окончания лучевой терапии следует определить содержание моноклонального белка и VEGF. В случае отсутствия глубокого гематологического ответа (ПР или ОхЧР) следует рассмотреть вопрос о назначении системной терапии.
Системная циторедуктивная терапия показана при обнаружении клональных плазматических клеток в костном мозге или трех и более очагов остеосклероза в костях. При крупном литическом очаге и сохраняющейся моноклональной секреции после системной терапии может быть дополнительно применена лучевая терапия.
3.2. Лечение впервые диагностированного заболевания.
3.2.1. Моноклональная гаммапатия с почечным значением
МГПЗ с плазмоклеточным клоном.
Пациентам с впервые диагностированной МГПЗ рекомендуется лечение по одной из программ с включением #бортезомиба** – VCd, VMP (описание режимов – см. приложение А3.1) [58, 78, 82].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Комментарий: доза #дексаметазона** может быть снижена до 20 мг в неделю у пациентов старше 70 лет, при выраженном отечном синдроме, декомпенсированном сахарном диабете, сердечной недостаточности и других тяжелых сопутствующих заболеваниях. Дозу #мелфалана** при СКФ менее 30 мл/мин необходимо снизить дозу на 50%.
Пациентам с впервые диагностированным МГПЗ рекомендуется лечение c применением #даратумумабом** в сочетании с #бортезомибом** или #леналидомидом** − DaraVMP, DaraRd (описание режимов – см. приложение А3.1) [58, 78, 82]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Комментарий: доза #леналидомида** определяется в соответствии со СКФ. В соответствии с инструкцией к #мелфалану** при СКФ менее 30 мл/мин необходимо снизить дозу на 50%.
Пациентам с впервые диагностированной МГПЗ в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению #бортезомиба** рекомендована терапия с применением #леналидомида** (Rd) (описание режимов – см. приложение А3.1) [58, 78, 82].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Комментарий: доза #леналидомида **определяется в соответствии со СКФ.
Пациентам с впервые выявленной МГПЗ в возрасте до 65-70 лет при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение высокодозной консолидации, включающей ауто-ТГСК [58, 78, 82]. Показания к высокодозной терапии, включающей ауто-ТГСК, при МГПЗ аналогичны показаниям при AL-A.
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Больным МГПЗ с лимфоплазмоцитарным клоном рекомендуется терапия #ритуксимабом** в сочетании с #бортезомибом**, #бендамустином**, #циклофосфамидом**, #дексаметазоном** – RitVd, RitBe, RitCd, (описание режимов – см. приложение А3.1) [78, 81].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).
Пациентам МГПЗ с верифицированным лимфоидным клоном рекомендуется терапия #хлорамбуцилом** в сочетании с #обинутузумабом** или #ритуксимабом** − (Chl-Rit, Сhl-G), #бендамустином** в сочетании с #ритуксимабом** (RitBe), #ибрутинибом**, #ритуксимабом** в сочетании с #флударабином**, #циклофосфамидом**(FCR-lite), #венетоклаксом** (описание режимов – см. приложение А3.1) [78, 79].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).
3.2.2. AL-амилоидоз
Лечение пациентов с впервые диагностированным AL-A − не кандидатов на ВДХТ с ауто-ТГСК (старше 65 лет)
Пациентам с впервые диагностированным AL-A с I-IIIA стадиями – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК рекомендуется терапия с применением даратумумаба (раствор для подкожного введения)/#бортезомиба**, #циклофосфамида**, #дексаметазона** – DaraVCd (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 109, 113].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств − 2).
Комментарий: Эффективность данного протокола подтверждена в рандомизированном исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированным AL-A на I-IIIА стадии. Даратумумаб** вводили подкожно. Частота гематологического ответа составила 92%, в том числе полная и очень хорошая частичная ремиссия – 79%. У 42% пациентов наблюдали сердечный ответ, у 54% – почечный ответ на терапию [113].
Результаты терапии AL-A на IIIB стадии остаются неудовлетворительными. Для этой когорты пациентов проводится открытое многоцентровое исследование II фазы EMN 22 по применению #даратумумаба** в монорежиме. #Даратумумаб** вводили в монорежиме: внутривенно (16 мг/мл) или подкожно в фиксированной дозе 1800 мг еженедельно во время циклов 1-2, раз в две недели для циклов 3-6 и один раз в 4 недели далее [114].
По предварительным данным у 71% больных с впервые выявленным AL-A на IIIB стадии был получен гематологический ответ, в том числе в 52% случаях ПР и ОХЧР. Общая выживаемость в течение 12 мес составила 53%. Возможно применение протокола Dara VCd c редукцией доз [114].
Пациентам с впервые диагностированным AL-A – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − рекомендуется лечение по одной из программ с включением #бортезомиба** – VCd, VMd, Vd (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 109, 115, 116].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).
Комментарий: эффективность бортезомибсодержащего режима VCd в лечении первичного AL-A подтверждена в крупных проспективных наблюдательских исследованиях [20, 113,]. Гематологический ответ наблюдается у 65-75% больных. Полного и очень хорошего частичного ответа достигают 50% пациентов. Улучшение функции органов наблюдается в 27-30% случаев. Продолжительность лечения по схеме VСd составляет 6-8 циклов.
С целью уменьшения побочных эффектов #бортезомиба** при появлении признаков токсичности необходима своевременная редукция дозы препарата. Кроме того, подкожное введение #бортезомиба** вместо внутривенного существенно снижает частоту развития полинейропатии. Пациентам с III стадией AL-A (Revised Mayo Clinic System) рекомендовано начинать терапию с введением #бортезомиба** в дозе 1 мг/м2 1 раз в неделю с повышением дозы при хорошей переносимости. Применение #бортезомиба** следует избегать у пациентов с нейропатией (периферичeской и автономной) [63, 109]. Доза #циклофосфамида**, как правило, не превышает 300 мг/м2 в неделю. При желудочковых нарушениях ритма и задержке жидкости более 3% от массы тела дозу #дексаметазона** снижают в два раза (до 20 мг) [109].
Гематологический ОхЧО должен быть достигнут после 4-го курса терапии или ранее. При меньшей степени ответа показана смена терапии. Определение содержания СЛЦ следует выполнять после каждого курса терапии и далее, после ее окончания, каждые 3 мес. При отсутствии положительной динамики показан переход на вторую линию терапии [108, 109].
Открытое рандомизированное исследование III фазы показало преимущество протокола VMd, по сравнению с Md в лечении пациентов с впервые диагностированным AL- амилоидозом. Преимущество было доказано по частоте общего гематологического ответа (79% и 52%), полной и очень хорошей частичной ремиссии (64% и 39%), а также общей выживаемости. Рекомендовано проведение 6-8 циклов терапии [116]. По некоторым данным, режим VMd более предпочтителен при t(11;14) и 1q21 [25, 26].
Дозу #мелфалана** снижают на 50% при СКФ <30 мл/мин. На терапии VMd гематологический ответ (как минимум ЧР) должен быть достигнут после 3-го курса. При отсутствии гематологического ответа следует начать вторую линию терапии [83, 109].
Пациентам с впервые диагностированным AL-A – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК – в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению #бортезомиба** рекомендуется лечение по программе Md (описание режимов – см. приложение А3.1.) [63, 117].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).
Пациентам с впервые диагностированным AL-A – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК − при отсутствии поражения сердца в качестве альтернативной опции, а также при наличии противопоказаний к применению #бортезомиба** рекомендована терапия с применением #леналидомида** (Rd, RCd) (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 118, 119].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 4).
Комментарий: эффективность и безопасность режима RCd в лечении AL-A оценивали в исследованиях II фазы. Гематологический ответ был достигнут у 46-60% больных, клинический (органный) ответ − в 46% случаев [118, 119]. Однако отмечены случаи ухудшения функции почек и сердца [120, 121]. В этой связи препарат следует применять осторожно, под тщательным мониторингом. Стартовая доза #леналидомида** не должна превышать 15 мг [93, 108].
По мнению некоторых экспертов, больным AL-A c поражением сердца не следует использовать леналидомидсодержащие программы в качестве первой линии терапии [120].
Лечение пациентов с впервые диагностированным AL-A, кандидатов на ВДХТ с последующей ауто-ТГСК
Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65-70 лет при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение высокодозной консолидации, включающей ауто-ТГСК [63, 110].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Рекомендации European Hematology Association (EHA) и International Society of Amyloidosis (ISA) по высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК при AL-А [110]
Показания для выполнения высокодозной консолидации:
возраст менее 70 лет;
поражение жизненно важных органов;
фракция выброса левого желудочка ≥40%, NYHA класс <III;
сатурация кислорода при дыхании атмосферным воздухом ≥95%;
систолическое АД в положение лежа ≥90 мм.рт.ст.;
функциональный статус по классификации ECOG ≤2;
прямой билирубин <2 мг/дл;
NT-proBNP < 5000 пг/мл;
Тропонин I <0,1 пг/мл, тропонин Т <0,06 пг/мл.
Комментарий: При соблюдении противопоказаний к высокодозной химиотерапии трансплантат ассоциированная летальность составляет 4-7% [122, 123]. По данным клиники Mayo 15-летняя ОВ у пациентов после ауто-ТГСК составила 30%, и была существенно выше при достижении полной ремиссии (19.3 лет), по сравнению с пациентами с меньшей степенью гематологического ответа (19,3 и 5 лет соответственно) [124]. Поддерживающая терапия больным AL-A не рекомендуется [125].
Индукционный этап терапии
Большинство экспертов считают целесообразным проводить индукционный этап перед ауто-ТГСК всем пациентам AL-A, особенно в случаях невозможности выполнить ауто-ТГСК немедленно [63, 93].
Пациентам с впервые выявленным AL-A рекомендуется перед выполнением ауто-ТГСК рекомендуется индукционный этап терапии [63, 93].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).
Пациентам с впервые диагностированным AL-A с I-IIIа стадиями – не кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК рекомендуется терапия с применением даратумумаба (раствор для подкожного введения)/#бортезомиба**/#циклофосфамида**/#дексаметазона** – DaraVCd (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 84, 109].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65 лет а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, которым планируется ВДХТ с ауто-ТГСК, в качестве индукционной терапии рекомендуется 4-6 курсов комбинированной терапии, включающей #бортезомиб/ #циклофосфамид** и #дексаметазон** – (VCd ) [63, 84, 109].
Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств − 5).
Пациентам с впервые выявленным AL-A в возрасте до 65 лет а также пациентам 65-70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелой органной дисфункции, которым планируется ВДХТ с ауто-ТГСК, при противопоказании к назначению #бортезомиба** в качестве индукционной терапии рекомендована терапия с применением #леналидомида**: #Леналидомид**/#дексаметазон**(Rd), #леналидомид**/#циклофосфамид**/#дексаметазон** (RCd) (описание режимов – см. приложение А3.2) [63, 84, 118, 119].
Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств − 5).
Комментарий: Пациентам, которым планируется ВДХТ с ауто-ТГСК, при противопоказании к назначению #бортезомиба**, а также при недостаточном ответе на индукционную терапию бортезомибсодержащими режимами (не достигнута ОхЧР после 4 циклов) рекомендуется применять 2-ю линию терапии на основе #леналидомида**.
Применение #леналидомида** может сопровождаться резким нарастанием NT-proBNP, что сопряжено с риском внезапной смерти. В этой связи леналидомидсодержащие программы следует применять только в случаях неэффективности (или недостаточной эффективности остальных режимов терапии) под тщательным мониторингом NT-proBNP и других параметров функции сердца [120]. Стартовая доза #леналидомида** составила 5 мг c с возможным постепенным повышением до 15 мг. Поскольку #леналидомид** обладает миелосупрессивным эффектом, мобилизацию и сбор ауто-ТГСК целесообразно выполнять после 4-го леналидомидсодержащего курса.
Трансплантационный этап
Для минимизации риска токсичности рекомендуется проводить сбор периферических стволовых клеток при стабильном кроветворении. Рекомендуемое количество CD34+ клеток для пациентов с AL-A составляет не менее 5 × 106 клеток/кг [110]. В качестве предтрансплантационного кондиционирования применяется #мелфалан** в дозе 140-200 мг/м2. При СКФ >50 мл/мин и возрасте пациентов младше 65 лет мелфалан применяют в дозе 200 мг/м2, при СКФ <30 мл/мин − в дозе 140 мг/м2. Пациентам в возрасте 65-70 лет или при СКФ 30-50 мл/мин решение о дозе мелфалана принимают индивидуально [63]
Больным AL-A поддерживающая терапия не рекомендуется [125].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).
Комментарий: в настоящее время не доказано преимущество поддерживающей терапии #бортезомибом** или #леналидомидом** у больных с впервые диагностированным и рецидивирующим AL-A [125]. Однако при сочетании AL-A и ММ поддерживающая терапия после ауто-ТГСК проводится в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению ММ [82].
Лечение IgM первичного амилоидоза
Больным IgM AL амилоидозом с лимфоидным клоном рекомендуется терапия #ритуксимабом** в сочетании с #бортезомибом**, #бендамустином**, #дексаметазоном** или #преднизолоном** – RitVd, RitBe, а также #бендамустина** в сочетании с #преднизолоном** – BeP (описание режимов – см. приложение А3.2) [126-130].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Комментарий: в настоящее время недостаточно доказательств, обосновывающих выбор терапии при IgM AL амилоидозе. Глубокий гематологический ответ (ПР и ОхЧР) отмечается редко, лишь у 14-22% [127, 128].
Больным IgM AL амилоидозом с плазматическим клоном рекомендована терапия #мелфаланом** и #дексаметазоном**, бортезомибсодержащими программами − Md, Vd, VCd, VMd (описание режимов – см. приложение А3.2) [113, 115, 116, 117].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).
3.2.3. POEMS синдром
Индукционная терапия POEMS синдрома
Пациентам с впервые диагностированным POEMS синдромом рекомендуется терапия с применением или #бортезомиба** и #дексаметазона** (Vd) (описание режимов – см. приложение А3.3) [4, 78, 131, 132].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).
Комментарий: при применении #бортезомиба** и #дексаметазона** 69 пациентам с POEMS синдромом в 46% случаев был достигнут полный гематологический ответ, у 27% пациентов − ОхЧО. Снижение содержания VEGF до нормальных значений наблюдалось в 44% случаев. Клинический ответ наблюдался у 84% пациентов. Только у 2-х (из 69 пациентов) наблюдали усиление выраженности периферической полинейропатии. При медиане наблюдения 22 мес 31% пациентам потребовалась вторая линия терапии. Двухлетняя общая выживаемость составила 96%. В этом исследовании #бортезомиб** вводили подкожно в дозе 1,3 мг/м2 1 раз в неделю, #дексаметазон** 40 мг в неделю (4 недели – 1 цикл) в течение 9 циклов [131].
Таким образом, применение #бортезомиба** не сопровождалось усугублением периферической полинейропатии за счет нейротоксичности препарата. Тем не менее другие исследователи предпочитают избегать назначения #бортезомиба** в первой линии терапии, но считают возможным его применение при редициве в режиме 1 раз в неделю подкожно под тщательным мониторингом неврологического статуса [131].
Пациентам с впервые диагностированным POEMS синдромом рекомендована терапия с применением #леналидомида** (Rd) (описание режимов – см. приложение А3.3) [78,133].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).
Комментарий. На терапии по программе #леналидомид** и #дексаметазон** у 46% пациентов был достигнут полный гематологический ответ, в том числе в 95% случаев наблюдали улучшение неврологического статуса. При медиане наблюдения 34 мес общая выживаемость составила 90%, выживаемость без прогрессии − 75% [133]. Отмечена высокая частота тромбозов, в том числе мозговых артерий, что связывают как с POEMS синдромом, так и с терапией #леналидомидом**. В этой связи некоторые специалисты перед назначением иммуномодуляторов рекомендуют выполнять магнитно-резонансную ангиографию головного мозга [134].
Пациентам с POEMS синдромом рекомендована терапия #даратумумабом** сочетании с #леналидомидом** и #дексаметазоном** (DaraRd) [4, 135, 136].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).
Пациентам с POEMS синдромом рекомендована терапия с применением #мелфалана** (Мd) (описание режимов – см. приложение А3.3) [4, 78].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Комментарий. По результатам проспективного исследования, включающего 31 пациента, после 12 курсов #мелфалана** с #дексаметазоном** у 81% пациентов наблюдался гематологический ответ, у всех пациентов снизилось содержание VEGF и уменьшились признаки полинейропатии [137].
Пациентам с POEMS синдромом в возрасте до 65 лет при отсутствии противопоказаний показана высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови [4, 78, 110].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Комментарий. В ретроспективном исследовании, включающем 80 пациентов с POEMS синдромом, после ауто-ТГСК 6-летняя ВБП составила 72%, 10-летняя общая выживаемость 89% [110]. По некоторым данным, проведение индукционной терапии перед ауто-ТГСК снижает число осложнений во время и после ауто-ТГСК [4, 78, 137].
3.3. Лечение рецидива
3.3.1. Лечение рецидива моноклональной гаммапатии с почечным значением.
Рецидив развивается у большинства пациентов МГПЗ. Выбор программы лечения рецидива зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию. При поздних рецидивах, развившихся через год и более после достижения противоопухолевого ответа, возможно использование применявшихся ранее методов лечения. Для лечения ранних рецидивов (при длительности ремиссии менее 1 года), а также при рефрактерном течении болезни следует использовать альтернативную программу. Эти программы должны включать лекарственные препараты других классов, могут быть использованы как в монорежиме, так и в виде их комбинаций. Лечение рецидива МГПЗ с плазмоклеточным клоном проводят также как терапию рецидива множественной миеломы [78, 82]. Лечение рецидива МГПЗ с лимфоплазмоцитарным клоном проводят по принципам терапии макроглобулинемии Вальденстрема [78, 81]. Лечение рецидива с лимфоидным клоном аналогично лечению хронического лимфолейкоза [78, 79].
3.3.2. Лечение рецидива AL-A
Рецидив развивается у большинства пациентов AL-A. Выбор программы лечения рецидивов зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию.
Для лечения редицива AL-A рекомендована терапия #даратумумабом** в монорежиме, (Dara). #Даратумумаб** вводили в монорежиме: внутривенно (16 мг/мл) еженедельно во время циклов 1-2, раз в две недели в циклы 3-6 и один раз в четыре недели после. (описание режимов – см. приложение А3.4) [63, 109, 138].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).
Для лечения редицива AL-A рекомендовано повторение проведенной терапии, в том числе по программам VMd, VCd, при длительной ремиссии (более 2-х лет) после первой линии терапии (описание режимов – см. приложение А3.4) [63, 109, 113, 116].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств − 2).
Для лечения редицива AL-A рекомендован #иксазомиб** в сочетании с #дексаметазоном** − IxaD (описание режимов – см. приложение А3.4) [63, 109, 138].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 4).
Комментарий: эффективность и безопасность #иксазомиба** в сочетании с #дексаметазоном** в лечении пациентов с рефрактерно/рецидивирующим AL-A была доказана в многоцентровом исследовании 1/2 фазы. У 52% пациентов был достигнут гематологический ответ, у 56% – органный ответ. Препарат назначали в дозе 4 мг 1 раз в неделю [138].
Для лечения рецидивирующего/рефрактерного AL-A рекомендовано применение леналидомидсодержащих программ: Rd, RCd (описание режимов – см. приложение А3.4) [63, 109, 118, 119 ].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 4).
Комментарий: доза #леналидомида** не должна превышать 15 мг в сутки. Препарат применяют с осторожностью пациентам с поражением сердца. Во время приема необходим тщательный мониторинг функции почек и сердца. Эффективность леналидомидсодержащих программ при рецидиве AL-A составляет 41% [119].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Для лечения рецидива AL-A рекомендовано применение #помалидомида** в сочетании с #дексаметазоном** − PomD (описание режимов – см. приложение А3.4) [63, 109, 140].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 4).
Комментарий: эффективность комбинации #помалидомида** с #дексаметазоном** была показана на небольшой когорте пациентов с рецидивом AL-A. Гематологический ответ был достигнут у 38% пациентов, выживаемость без прогрессирования 15 мес [140]. Стартовая и оптимальная доза #помалидомида** составила 2 мг [63, 140].
3.3.3. Лечение рецидива POEMS синдрома
Рецидив развивается у большинства пациентов POEMS синдромом. Выбор программы лечения рецидива зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений. При поздних рецидивах, развившихся через год и более после достижения противоопухолевого ответа, возможно использование применявшихся ранее методов лечения. Для лечения ранних рецидивов (при длительности ремиссии менее 1 года), а также при рефрактерном течении болезни следует использовать препараты и их комбинации, которые не применялись в 1-й линии.
3.4. Сопроводительная терапия AL- амилоидоза
Перед началом терапии всем пациентам AL-A рекомендована вакцинация против пневмококка, а также ежегодная вакцинация от гриппа [93].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Терапия нефротического синдрома и почечной недостаточности
Всем пациентам с нефротическим синдромом и выраженным отечным синдромом рекомендована терапия диуретиками [63, 93].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
Комментарий: в ряде случаев необходимо сочетание высоких доз «петлевых» диуретиков, тиазидных диуретиков (тиазидов) и антагонистов альдостерона и других калийсберегающих препаратов. Может быть полезно ограничение употребления соли и жидкости.
Больным AL-A с терминальной стадией ХБП без тяжелой сердечной недостаточности рекомендована заместительная почечная терапия [142].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств −4).
Комментарий: трансплантация почки может быть выполнена пациентам с хорошим функциональном статусом с минимальным вовлечением других органов, достигнутой полной гематологической ремиссией после выполнения высокодозной консолидации с ауто-ТГСК [143].
Терапия сердечной недостаточности у пациентов с AL-A
При сердечной недостаточности рекомендовано назначение диуретиков («петлевых» диуретиков и спиронолактона**) [83, 93].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств −5).
Комментарий: при AL-A не доказана целесообразность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), отмечена также их плохая переносимость ввиду низкого сердечного выброса и ортостатической гипотензии. Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при амилоидозе сердца [142]. Бета-адреноблокаторы следует использовать с осторожностью, т.к. они могут ухудшить сердечную недостаточность. Несмотря на частое применение амиодарона** для лечения аритмий, доказательства его эффективности отсутствуют. При наличии нарушений проводимости показания к имплантации электрокардиостимулятора являются стандартными. Эффективность применения имплантируемого кардиовертора считают недоказанной ввиду того, что электромеханическая диссоциация чаще, чем фибрилляция желудочков приводит к смерти [146]. В настоящее время способы профилактики внезапной смерти при амилоидозе сердца отсутствуют [108].
Молодым пациентам с тяжелым (преимущественно изолированным) амилоидозом сердца может быть выполнена трансплантации сердца с последующей химиотерапией, включая ауто-ТГСК. В случае планируемой трансплантации сердца следует тщательно взвесить риск токсичности химиотерапии (и смертности, связанной с ней) и, по возможности, проводить ее после трансплантации сердца [108].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).
Всем пациентам с фибрилляцией предсердий рекомендуется профилактическое назначение антитромботических средств независимо от оценки CHA2DS 2-VASc. Учитывая высокий риск развития внутрипредсердного тромбоза у пациентов с выраженной диастолической и систолической дисфункцией предсердий даже при отсутствии фибрилляции предсердий показано профилактическое назначение антитромботических средств [93, 147].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).
Профилактика и терапия нарушений гемостаза
Пациентам с нефротическим синдромом и содержанием альбумина менее 20 г/л рекомендуется профилактическое назначение антитромботических препаратов [108].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).
при AL-A и кровоточивости рекомендуется заместительная терапия факторами свертывания, трансфузии тромбоцитов, антифибринолитическими средствами [108].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 5).
при AL-A и повышенном риске тромбозов рекомендуется профилактика антитромботическими препаратами, ацетилсалициловой кислотой** [108, 148, 149].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств − 4).
3.5. Определение эффективности лечения
3.5.1. Определение эффективности лечения при МГПЗ
Пациентам, завершившим лечение, рекомендуется оценка эффекта лечения. Отдельно оценивают гематологический и почечный ответ на терапию. При МГПЗ с секрецией свободных легких цепей иммуноглобулинов (болезни депозитов легких цепей) используют критерии гематологического ответа, разработанные для AL-А (см. раздел 7 данных рекомендаций) [63]. При поражениях почек вследствие интактного парапротеина для оценки гематологического ответа используют критерии ответа, аналогичные критериям, разработанным для ММ [78, 82].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
3.5.2. Определение эффективности лечения при AL-A
Пациентам, завершившим запланированное лечение по поводу AL-A, рекомендуется оценка эффекта лечения согласно международным критериям (см. раздел 7 данных рекомендаций) [63].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).
3.5.3. Определение эффективности лечения при POEMS синдроме
Пациентам, завершившим лечение, рекомендуется оценка эффекта лечения по определенным критериям (см. раздел 7 данных рекомендаций) [4, 78].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств − 5).