Остеопороз

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Препараты для лечения остеопороза можно условно разделить на антирезорбтивную терапию (БФ, деносумаб**), преимущественно подавляющие костную резорбцию, действуя на остеокласт и анаболические (терипаратид**, ромосозумаб), которые преимущественно усиливают костеобразование [9]. Ввиду сопряженности костного обмена, как правило, при уменьшении костного разрушения снижается и костеобразование, а при увеличении костеобразования постепенно увеличивается костная резорбция. Клиническая эффективность медикаментозной терапии остеопороза оценивается по снижению количества переломов и косвенно по ряду суррогатных критериев, таких как, изменение МПК, измеренная двухэнергетической рентгеноденситометрией (DXA) или по изменению маркеров костного ремоделирования. Основные эффекты препаратов для лечения остеопороза, разделенные по популяциям с различным риском патологического перелома сведены в Приложении А3.1.

• БФ рекомендованы для предупреждения патологических переломов и повышения МПК у пациентов с постменопаузальным остеопорозом (алендроновая кислота**, ибандроновая кислота, золедроновая кислота**), остеопорозом у мужчин (алендроновая кислота**, золедроновая кислота**), глюкокортикоидным остеопорозом (ГКО) (алендроновая кислота**, золедроновая кислота**)  [161–174].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Детальные результаты регистрационных исследований сведены в Приложении А3.1. Алендроновая кислота** снижает частоту переломов позвонков и бедренной кости в течение 3-х лет лечения у пациентов с предшествующим переломом позвонков или у пациентов с остеопорозом (Т-критерий ≤-2,5) в области бедренной кости [161, 162]. Алендроновая кислота** также повышает МПК при остеопорозе у мужчин и ГКО у женщин и мужчин [163, 164]. Ибандроновая кислота снижает частоту развития переломов тел позвонков в течение 3-х лет, но не влияет на снижение риска внепозвоночных переломов при первичном анализе данных исследования BONE [168]. Другие дозы ибандроновой кислоты (150 мг 1 раз в месяц и 3 мг 1 раз в 3 месяца внутривенно) подтвердили свою сходную эффективность [169, 170]. Эффективность ибандроновой кислоты для предупреждения внепозвоночных переломов показана по данным мета-анализа [171]. Ибандроновая кислота 150 мг 1 раз в месяц исследовалась при ГКО (n = 140; Т-критерий >-2,0 [161, 175, 176] и у мужчин (n=132; Т критерий ≤-2,0 в шейке бедренной кости) [177] и была эффективна для повышения МПК и снижения маркеров костного ремоделирования. Однако официально эти показания не зарегистрированы и назначение ибандроновой кислоты при ГКО и остеопорозе у мужчин не соответствует инструкции. Золедроновая кислота** снижает частоту переломов тел позвонков (со значительным снижением риска уже за 1 год лечения), переломов бедренной кости и внепозвоночных переломов в течение 3-х лет у пациентов с предшествующим переломом тела позвонка или снижением МПК в области бедренной кости, соответствующее остеопорозу [172]. Препарат продемонстрировал противопереломную эффективность для лечения остеопороза у мужчин [173], а также для повышения МПК при ГКО [174].

• Золедроновую кислоту** в дозе 5 мг 1 раз в год дополнительно рекомендуется назначать после хирургического лечения по поводу патологического перелома проксимального отдела бедренной кости (минимум через две недели после операции) для предупреждения новых переломов и улучшения выживаемости пациентов [178].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Инфузии золедроновой кислоты** через минимум две недели после хирургического вмешательства по поводу перелома бедренной кости у мужчин и женщин в течение 3–х лет, продемонстрировали лучшую выживаемость и снижение риска новых переломов по сравнению с теми, кто получил плацебо [178] .

• Золедроновая кислота** в дозе 5 мг внутривенно капельно 1 раз в 24 месяца рекомендуется для предупреждения потери МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией и #золедроновая кислота**  1 раз в 18 месяцев для предупреждения переломов у женщин старше 65 лет с остеопенией [179, 180].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Золедроновая кислота** продемонстрировала эффективность для повышения МПК у женщин с остеопенией, назначенная в режиме 1 инфузии 5 мг на 2 года терапии [179]. Кроме того, в результате 6-летнего двойного слепого исследования с участием 2000 женщин старше 65 лет с остеопенией в бедренной кости (Total Hip и Neck Т-критерий от -1,0 SD до -2,5 SD) было показано снижение риска переломов тел позвонков (отношение рисков 0,63;95% ДИ 0,50 до 0,79; P <0,001) и внепозвоночных переломов (отношение рисков 0,66; P = 0,001) у пациенток, получавших #золедроновую кислоту** 5 мг внутривенно капельно 1 раз в 18 месяцев по сравнению с приемом плацебо [180].

• Деносумаб** 60 мг 1 раз в 6 месяцев рекомендуется для предупреждения патологических переломов и повышения МПК у женщин с постменопаузальным остеопорозом, у мужчин с повышенным риском переломов, при глюкокортикоидном остеопорозе, а также для предупреждения потери МПК и переломов у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию и #деносумаб показан для предупреждения переломов при отсутствии костных метастазов у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы [181–191].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Эффективность деносумаба** по данным РКИ суммирована в Приложении А3.1 (снижение риска переломов тел позвонков на 68%, бедренной кости на 40% и внепозвоночных переломов на 20% по сравнению с плацебо) [181]. В ходе исследования была обнаружена дополнительная польза препарата для предупреждения падений: 175 (4,5%) в группе лечения по сравнению с 219 (5,7%) в группе плацебо p=0,02 и, как следствие, уменьшение случаев ушибов: 1 – в группе лечения (<1%) по сравнению с 11 (0,3%) в группе плацебо. Повышение МПК, сходное с полученным у женщин, наблюдалось у мужчин со сниженной костной массой (+8% в L1-L4 и +3,4% в шейке бедренной кости за 2 года лечения) [182, 183]. Исследование по эффективности деносумаба** по сравнению с еженедельным  бифосфонатом у лиц с ГКО включало 795 мужчин и женщин в возрасте ≥18 лет, получавших ≥7,5 мг преднизолона**. Все включенные пациенты моложе 50 лет уже имели патологический перелом в анамнезе, среди лиц старше 50 лет были пациенты со снижением МПК ≤-2,0 по Т-критерию или перелом независимо от МПК. Пациенты были рандомизированы для получения инъекций деносумаба** 60 мг 1 раз в 6 месяцев или еженедельного  бифосфоната. По результатам лечения в течение 24 месяцев деносумаб** превосходил еженедельный  бифосфонат в отношении увеличения МПК поясничного отдела позвоночника и МПК бедренной кости во всех измеренных зонах (за 24-месяца поясничный отдел позвоночника: деносумаб** +6,2% против еженедельного бифосфоната + 1,7%, р <0,001; Total Hip: деносумаб** + 3,1% против еженедельного бифосфоната 0,0%, р <0,001) [184].

Деносумаб** позволял предупредить новые переломы тел позвонков у женщин, получающих терапию по поводу гормонально-зависимого рака молочной железы без метастатического поражения скелета [185]. Кроме того, деносумаб** был эффективен для предупреждения переломов у мужчин, получающих андроген-депривационную терапию по поводу рака предстательной железы в течение 36 месяцев без метастатического поражения костей скелета (ОР 0,38 (95% ДИ 0,19-0,78) [186].

• Деносумаб** 60 мг 1 раз в 6 месяцев дополнительно рекомендуется назначать пациентам с остеопорозом с большей потерей МПК в кортикальной кости (шейке бедренной кости, лучевой кости), пациентам с компрометированной функцией почек, а также пациентам, у которых лечение БФ было неэффективно или не удалось достичь желаемой прибавки МПК [191–199] .

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Распределение деносумаба** в костной ткани в отличие от БФ не зависит от активности костного ремоделирования в момент введения препарата, что позволяет добиться сопоставимой концентрации деносумаба** в трабекулярной и кортикальной кости и постоянного присутствия препарата в любой зоне  кровоснабжения костной ткани [193, 200, 201]. Кроме того, клиренс деносумаба**, как белковой молекулы, не зависит от функции почек [200,201]. Деносумаб** был более эффективен для прироста МПК при прямом сравнении со всеми БФ [191, 193, 194] и эффективно повышал МПК будучи назначенный как после БФ [195], так и после терипаратида** [196].

• Терипаратид** в дозе 20 мкг 1 раз в сутки рекомендован для предупреждения патологических переломов и прибавки МПК у женщин в постменопаузе с компрессионными переломами тел позвонков, для лечения остеопороза у мужчин; для лечения глюкокортикоидного остеопороза [30, 200-205].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Клиническая эффективность терипаратида** в дозе 20 мкг 1 раз в сутки была доказана у женщин в постменопаузе с патологическими переломами тел позвонков в анамнезе независимо от исходного снижения МПК, предшествующих переломов и возраста (Приложение A3) [30, 31, 202], у мужчин со снижением МПК [203], в том числе вследствие гипогонадизма, и у пациентов с ГКО [204]. Увеличение МПК и изменения костного обмена у мужчин (437 пациентов 30–85 лет средний Т-критерий в шейке бедренной кости -2,7 SD) соответствовали увеличению МПК и изменениям маркёров костного метаболизма у женщин, что позволяет предположить аналогичное влияние терипаратида** на снижение риска переломов у мужчин [199]. Наиболее серьезное исследование эффективности терипаратида** для лечения ГКО было проведено с участием 428 женщин и мужчин в возрасте от 22 до 89 лет [200]. Пациенты были рандомизированы на тех, кто получал терипаратид** в дозе 20 мкг (n=214) и алендроновую кислоту** 70 мг (n=214). Лечение терипаратидом** в течение 18 месяцев оказалось более эффективным для предупреждения переломов тел позвонков по сравнению с алендроновой кислотой** (0,6% новых переломов позвонков в группе терипаратида** по сравнению с 6,1% в группе алендроновой кислоты**, p=0,004). Лучший прирост МПК зарегистрирован на фоне применения терипаратида** по сравнению с алендроновой кислотой** (+7,2% терипаратид** vs +3,4% алендроновая кислота** в позвонках, p<0,001; +3,8% терипаратид** vs +2,4 % алендроновая кислота** в целом в бедренной кости, p=0,005) [200]. Применение терипаратида** при ГКО было пролонгировано на 3 года, что продемонстрировало хорошую эффективность и безопасность при более длительном использовании [205].

• Терипаратид** в дозе 20 мкг 1 раз в сутки рекомендуется использовать в качестве первой линии терапии у пациентов с тяжелым остеопорозом, а также при неэффективности предшествующей терапии [205–211].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Терипаратид** был более эффективен для предупреждения переломов тел позвонков по сравнению с еженедельными бифосфонатами в рандомизированном контролируемом исследовании у женщин в постменопаузе с двумя компрессионными переломами тел позвонков в анамнезе [208]. Через 24 месяца лечения новые переломы позвонков произошли у 28 (5,4%) из 680 пациентов в группе терипаратида** и у 64 (12,0%) из 680 пациентов в группе приема еженедельных бифосфонатов(соотношение риска 0,44, 95% ДИ 0,29–0,68; р <0,0001). Клинические переломы произошли у 30 (4,8%) из 680 пациентов в группе терипаратида** по сравнению с 61 (9,8%) из 680 в группе еженедельных бифосфонатов (отношение рисков 0,48, 95% ДИ 0,32–0,74;  =0,0009) [205]. Терипаратид** также был более эффективен по сравнению с алендроновой кислотой** для предупреждения переломов тел позвонков у лиц с ГКО [200]. Ранее была показана лучшая эффективность терипаратида** для прибавки МПК и для снижения болевого синдрома в спине по сравнению с другими БФ [209–211].

В мировой практике терипаратид** считается экономически оправданным использовать преимущественно у лиц с тяжелым остеопорозом (у пациентов с уже имеющимися переломами тел позвонков, независимо от степени снижения МПК), при неэффективности или непереносимости другой терапии остеопороза, а также лицам с высоким риском переломов и непереносимостью альтернативной терапии [2, 3]. В Российской Федерации терипаратид** введен в список ЖВНЛП и ОНЛС и назначается по врачебной комиссии как дорогостоящее лечение на 24 месяца.

• Ромосозумаб в дозе 210 мг подкожно 1 раз в месяц в течение 12 месяцев рекомендуется женщинам в постменопаузе с остеопорозом и высоким риском переломов, а также женщинам в постменопаузе с тяжелым остеопорозом* [212–216].

* При наличии патологических переломов кодируется Остеопороз с патологическим переломом (M80) и лечение проводится согласно и лечение осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями КР патологические переломы, осложняющие остеопороз.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Ромосозумаб - моноклональное антитело, связывающее склеростин – ключевой ингибитор дифференцировки остеобластов (АТХ M05BX Другие препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей). Ромосозумаб усиливает костеобразование и уменьшает резорбцию костной ткани. В международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании FRAME (FRActure study in postmenopausal woMen with ostEoporosis) Ромосозумаб 210 мг ежемесячно снижал риск новых переломов позвонков на 73% по сравнению с плацебо через 12 месяцев терапии. После перехода на деносумаб снижение риска через 24 месяца составило 75%. МПК в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 13,3%, в бедре – на 6,9% по сравнению с плацебо [210]. В другом исследовании ARCH (Active-contRolled fraCture Study in postmenopausal women with osteoporosis at High risk of fracture) были включены4093 женщины с остеопорозом и высоким риском переломов. Терапия ромосозумабом обеспечила относительное снижение риска переломов позвонков на 37% по сравнению с алендроновой кислотой через год лечения. Прирост МПК составил 13,7% в поясничном отделе и 6,2% в бедре против 5,0% и 2,8% в группе алендроновой кислоты [211, 35].

В исследованиях ARCH и FRAME эффективность ромосозумаба оценивалась и у пациентов с хронической болезнью почек. При лёгкой и умеренной недостаточности (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м²) препарат обеспечивал статистически значимый прирост МПК, при этом функция почек оставалась стабильной в течение 12 месяцев терапии [217]. Данные при терминальной стадии ограничены, однако в японской когорте пациентов на гемодиализе прирост МПК составил 15,3% в поясничном отделе позвоночника и 7,2% в шейке бедра, тогда как в группе без лечения изменений не наблюдалось [218].

У мужчин эффективность и безопасность ромосозумаба изучались в исследовании BRIDGE (245 пациентов). Через 12 месяцев лечения прирост МПК составил: позвоночник +12,1% vs +1,2% (плацебо), бедро +2,5% vs –0,5%, шейка бедренной кости +2,2% vs –0,2% (p<0,001). При этом частота серьёзных сердечно-сосудистых осложнений была выше в группе ромосозумаба (4,9% vs 2,5%) [219, 215]. Показание для лечения остеопороза у мужчин в РФ пока не зарегистрировано.

В исследовании STRUCTURE (436 женщин с постменопаузальным остеопорозом после длительной терапии бисфосфонатами) ромосозумаб сравнивался с терипаратидом [220]. Через 12 месяцев прирост МПК в бедре составил +2,6% при терапии ромосозумабом против снижения на 0,6% при терипаратиде; в поясничном отделе позвоночника – +9,8% и +5,4% соответственно (p<0,0001). Частота серьёзных нежелательных явлений была сопоставимой в обеих группах.

• Не рекомендуется использовать стронция ранелат** в рутинной практике для лечения остеопороза ввиду высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и тромбоэмболии [221–224].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В 2007, 2013-2014 гг. Европейским Медицинским Агентством в связи с появлением новой информации о нежелательных явлениях были введены ограничения на применение стронция ранелата** [221–223]. Этот препарат не рекомендован пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС), цереброваскулярной болезнью, патологией периферических артерий, плохо контролируемой гипертензией и должен быть отменен при развитии сердечно-сосудистой патологии, что обусловлено повышением риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности повышения риска инфаркта миокарда на 60% (ОР 1,6; 95% ДИ 1,07-2,38)). Стронция ранелат** противопоказан у пациентов с тромбозами и тромбоэмболиями, в том числе в анамнезе, а также у пациентов с факторами риска тромбообразования: постоянной или временной иммобилизацией; не рекомендуется применение стронция ранелата** у пациентов старше 80 лет, так как в этой возрастной группе риск тромбозов и тромбоэмболий значительно возрастает.

Кроме того, редкие, но тяжелые кожные реакции гиперчувствительности, в некоторых случаях с летальным исходом, были связаны с применением стронция ранелата** [223].

Согласно официальной позиции регуляторных органов, решение о назначении стронция ранелата** может быть принято только у пациентов с тяжелым остеопорозом, когда ни один другой препарат для лечения остеопороза не подходит с учетом всех указанных выше ограничений. Если принято решение о назначении стронция ранелата**, необходимо мониторировать риск развития сердечно-сосудистой патологии в течение всего времени лечения и отменять препарат в случае появления симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, кожных реакций и вероятности развития тромбоза [221–224].

Продолжительность лечения остеопороза. Последовательная и комбинированная терапия остеопороза

• Пациентам с остеопорозом без патологических переломов при достижении клинического эффекта терапии (МПК до -2,0 SD по Т-критерию в шейке бедренной кости (а также L1-L4 и Total Hip) и отсутствие новых переломов) рекомендуется на 1–2 года прекратить терапию БФ с последующим динамическим наблюдением [225–227].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Снижение МПК до -2.5 SD по Т-критерию является традиционным основанием для начала терапии остеопороза, и этот показатель сохраняется для возобновления терапии БФ или начала альтернативной терапии. Терапия может быть возобновлена при появлении нового принципиального фактора риска [199]. По последним данным в ходе систематического анализа было показано, что уже через 1–2 года после отмены БФ частота переломов начинает возрастать [228], поэтому перерыв в лечении рассматривается с большей осторожностью особенно в популяции пациентов с высоким риском переломов, у пациентов с уже имеющимися переломами в анамнезе. Если лечение остеопороза было начато в связи со снижением МПК в поясничных позвонках без снижения МПК в бедре, оправдано добиваться сопоставимого Т-критерия (-2,0 SD и лучше) в поясничных позвонках. Длительность терапии в данном случае точно не определена, но минимальный срок терапии от 2-х лет, чаще 3 года на внутривенных БФ и 3-5 лет на таблетированных препаратах.

• Пациентам с тяжелым остеопорозом рекомендуется продолжать непрерывное длительное лечение остеопороза [46, 221, 227-232].

* При наличии патологических переломов кодируется Остеопороз с патологическим переломом (M80)  и лечение осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями КР патологические переломы, осложняющие остеопороз.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Средняя продолжительность непрерывного лечения остеопороза с целью предупреждения переломов и повышения МПК таблетированными БФ составляет 5 лет, внутривенными БФ – 3 года [225]. Максимальный период применения БФ в условиях клинических исследований составляет 10 лет (алендроновая кислота**) [46]. Средние и максимальные периоды лечения БФ были определены на основании систематического анализа доказательных данных американского общество исследований костей и минералов (American Society for Bone and Mineral Research) [221]. При применении деносумаба** [229] стойкий ежегодный прирост МПК сохраняется в течение 10 лет во всех отделах скелета, что дает преимущество перед БФ в отношении прироста МПК, на фоне которых прирост МПК в шейке бедренной кости наблюдается в течение первых 2–3 лет [46,222,223]. Однако нет данных о лучшей противопереломной эффективности деносумаба** по сравнению с БФ. Также нет данных о необходимости прекращения терапии деносумабом** после 10 лет непрерывного применения. На фоне применения деносумаба** не было выявлено снижения эффективности или увеличения риска нежелательных явлений с увеличением продолжительности лечения, поэтому при необходимости нет оснований прекращать лечение [225]. На фоне применения БФ имеется риск атипичных переломов по мере увеличения продолжительности терапии особенно после 8 лет применения, но риск снижается при отмене БФ даже на 1 год.

• Пациентам с остеопорозом без переломов в анамнезе рекомендуется лечение деносумабом** до достижения МПК -2,0 SD по Т-критерию и выше в шейке бедренной кости, а также поясничных позвонках; во всех случаях отмены деносумаба** необходим перевод на терапию БФ [200, 201, 230–237].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Стойкий ежегодный прирост МПК во всех отделах скелета и противопереломная эффективность сохраняется в течение 10 лет применения деносумаба** [225].

При отмене деносумаба** через 1–3 года лечения маркёры костного обмена и МПК возвращаются к исходному состоянию через 12 месяцев, а при возобновлении терапии восстанавливаются вновь [226,227]. Данные о повышении риска переломов после отмены деносумаба** противоречивы: описаны как случаи множественных переломов тел позвонков и гиперкальциемии [234, 235, 238], так и отсутствие повышения частоты переломов в наблюдательных исследованиях [227].Есть основания полагать, что назначения БФ после длительного применения деносумаба** позволяет нивелировать нежелательные эффекты отмены [232, 233]. Согласно систематическим анализам и позициям международных обществ, терапевтический эффект деносумаба** обратим, так как препарат, в отличие от БФ, не накапливается в костной ткани [228, 229]. Поскольку остеопороз является хроническим заболеванием, пациенты нуждаются либо в продолжении терапии деносумабом**, либо в своевременном переводе на альтернативное лечение.

Таким образом, ввиду лучшей эффективности деносумаба** для прибавки МПК по сравнению с БФ у лиц с тяжелым остеопорозом, с уже имеющимися переломами оправдано длительное лечение деносумабом** до 10 лет [229], что является эффективным и безопасным. Если терапия остеопороза назначена только на основании снижения МПК, то по достижению терапевтического эффекта (Т-критерий -2,0 SD и более) ввиду отсутствия значительного снижения риска переломов при последующем лечении возможен перевод на терапию БФ. При этом таблетированные БФ могут быть рекомендованы сразу через 6 месяцев после последней инъекции деносумаба**, а введение золедроновой кислоты** оправдано примерно через 8 месяцев после последней инъекции деносумаба** [227].

• После окончания лечения терипаратидом** рекомендуется перевод на антирезорбтивную терапию деносумабом** для дальнейшего прироста МПК или БФ для сохранения терапевтического эффекта [193, 194, 196, 239–242].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Максимально разрешенная продолжительность лечения остеопороза терипаратидом** составляет 24 месяца. После окончания терапии терипаратидом** обязательно назначение антирезорбтивной терапии, так как терипаратид** не накапливается в костной ткани и его эффекты обратимы [1–3]. Комбинированную терапию терипаратидом** и деносумабом** можно рассматривать при тяжелом остеопорозе и значительной потере МПК, поскольку единственным препаратом с антирезорбтивным действием, показавшим более выраженную прибавку МПК в комбинации с терипаратидом** по сравнению с терипаратидом** в монотерапии, был деносумаб** [235]. В рандомизированном исследовании назначения деносумаба** или БФ после терипаратида** было показано более выраженное повышение МПК на фоне назначения деносумаба** по сравнению с БФ [236], поэтому для лиц с недостаточным приростом МПК оправдано дальнейшее лечение деносумабом** до достижения терапевтического эффекта и уже затем перевод пациента на БФ. Назначение терипаратида** после деносумаба** сопряжено с потерей МПК, данные по переломам неизвестны [235], поэтому при неэффективности деносумаба** будет более оправдано добавить к лечению терипаратид**, а не производить замену деносумаба** на терипаратид**.

• После окончания лечения ромосозумабом рекомендуется перевод на антирезорбтивную терапию бифосфонатами (алендроновая кислота** или золедроновая кислота** или  деносумабом**) для сохранения терапевтического эффекта [214–216, 243–248].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

В исследовании FRAMЕ [214] деносумаб** назначался после 12 месяцев ромосозумаба или плацебо и в целом через 24 месяца такой последовательной терапии риск переломов в группе женщин, получавших деносумаб** после терапии ромосозумабом, был на 75% ниже, чем в группе пациенток, получавших деносумаб** после плацебо (0,6% vs 2,5%, p<0,001). МПК в поясничном отделе позвоночника и в целом в бедре увеличилась на 13,3% и 6,9% соответственно через 12 месяцев лечения ромосозумабом по сравнению с плацебо. Исследование ARCH также продемонстрировало возможность перехода с ромосозумаба на алендроновую кислоту**. МПК у женщин, получавших ромосозумаб, а затем алендроновую кислоту**, за 2 года лечения увеличилась суммарно на 15,2% и 7,1% в поясничном отделе позвоночника и в целом в бедре, соответственно. Через 24 месяца в группе пациенток, получавших исходно ромосозумаб в течение 12 месяцев, а затем алендроновую кислоту**, наблюдалось снижение риска переломов позвонков на 48% (ОР 0,52; 95% ДИ 0,40–0,66), переломов бедра на 38%, внепозвоночных переломов на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,66–0,99), по сравнению с монотерапией алендроновой кислотой**. Имеются также данные, подтверждающие эффективность внутривенного введения золедроновой кислоты** после терапии ромосозумабом [243]. В исследовании NCT00896532 фазы 2 однократная внутривенная инфузия золедроновой кислоты** после терапии ромосозумабом позволяла удержать МПК, в то время как у пациенток, не получавших дополнительного лечения, МПК в позвоночнике и в бедре возвратилась почти к исходному уровню до лечения ромосозумабом или приблизилась к ним [243]. Эти данные подтверждают важность назначения бифосфонатов или деносумаба** после лечения ромосозумабом с целью поддержания МПК и дальнейшего снижения риска переломов [214, 215, 243, 244]. После перехода с ромосозумаба на деносумаб** или бифосфонаты) наблюдалось дальнейшее увеличение или сохранение МПК. Кроме того, противопереломная эффективность сохраняется в течение двух лет после перехода с ромосозумаба на деносумаб** или бифосфонаты [249].

• При неэффективности проводимой терапии остеопороза: развитии 2 и более патологических переломов* за время лечения; потере МПК на 4% в бедренной кости и 5% в позвонках за два последовательных измерения; изменении маркеров костного обмена на фоне лечения менее, чем на 30%, в сочетании с потерей МПК рекомендуется переоценка приверженности пациента к лечению, исключение вторичных причин остеопороза и других метаболических заболеваний скелета и смена терапии остеопороза [250].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: * При наличии патологических переломов кодируется Остеопороз с патологическим переломом (M80) и дальнейшее лечение осуществляется с КР патологический перелом, осложнящий остеопороз

Согласно разработанному консенсусу, смена терапии проводится в случае неэффективности предшествующего лечения: от таблетированных к парентеральным БФ и анаболической терапии [250]. Вместе с тем, терапия остеопороза может назначаться в любой последовательности (за исключением замены деносумаба** на терипаратид**) на усмотрение врача и с учетом пожеланий пациента по режиму дозирования. Как ранее было рекомендовано, у пациентов с впервые диагностированным тяжелым остеопорозом наиболее предпочтительно начинать лечение с анаболической терапии и затем переходить на антирезорбтивную [208–211].

Выбор таблетированных или парентеральных форм антирезорбтивной терапии как при первом назначении препарата, так и после анаболической терапии решается индивидуально [1–3]. Нет оснований начинать лечение остеопороза именно с таблетированных форм, но преимущественное назначение парентеральных препаратов рекомендуется пациентам с патологией верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Деносумаб** может иметь дополнительное преимущество в качестве первой линии терапии при потере МПК в кортикальной кости и снижении функции почек. В случае исключения вторичных причин остеопороза, тяжелого дефицита витамина D, низкой приверженности пациента к лечению, оправдан перевод пациента с таблетированных БФ на парентеральные и/или с антирезорбтивной терапии на анаболическую терапию терипаратидом** [250]. В редких случаях крайне низкой МПК, тяжелого течения остеопороза возможна комбинация терипаратида** и деносумаба** по решению врачебной комиссии.

• Все препараты для лечения остеопороза рекомендуется назначать в сочетании с препаратами Кальция карбонат+Колекальциферол при этом дозы кальция карбоната в суточном эквиваленте могут варьировать от 500-1000 мг элементарного кальция, а колекальциферола** 400-800 МЕ в сутки в течение всего периода терапии остеопороза [157–166, 168–170, 174, 177–180, 198–204].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Все препараты для терапии остеопороза должны назначаться в сочетании с препаратами кальция (500–1000 мг в сутки) и колекальциферола** (минимум 800 МЕ в сутки), так как доказанная эффективность по результатам РКИ продемонстрирована именно в такой комбинации [157–166, 168–170, 174, 177–180, 198–204].  Имеются небольшие исследования, доказывающие, что вместо нативного витамина D (колекальциферола**) в комбинации с БФ можно использовать альфакальцидол** в дозе 1 мкг, и это позволяет добиться положительного эффекта даже при предшествующей потере до 3% МПК при терапии в сочетании с колекальциферолом**[247, 248].

Данные по эффективности препаратов для лечения остеопороза, полученные на основании регистрационных исследований, детально изложены в приложении А3.1 [162, 166, 177, 249, 250]. Показания, противопоказания и потенциальные нежелательные явления задокументированы в инструкциях к препаратам. Риски редких нежелательных явлений (атипичные переломы, остеонекроз челюсти) на фоне антирезорбтивной терапии значительно уступают потенциальной пользе на фоне лечения у пациентов с повышенным риском переломов [250].