Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Лечение пациентов с классическими формами дефицита 21-гидроксилазы

• Рекомендовано лечить взрослых пациентов с классическими формами ВДКН гидрокортизоном** или длительно действующими ГК [1-6,76-89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение классических форм ВДКН сводится к пожизненному применению глюкокортикоидов и минералокортикоидов (при сольтеряющей форме). Основная сложность лечения ВДКН заключается в том, что в настоящее время не разработаны препараты, полностью имитирующие собственную секрецию кортизола и способные в физиологических дозах полностью подавить избыточный синтез надпочечниковых андрогенов, поэтому ведение пациентов сводится к балансированию между признаками гиперкортицизма и гиперандрогении.

Гидрокортизон** является наиболее физиологичным препаратом для лечения любой формы надпочечниковой недостаточности, включая ВДКН, т.к. является аналогом собственного кортизола. С учетом продолжительности его действия (около 8 часов), рекомендуется применять его 2 или, предпочтительнее, 3 раза в день в средней дозе 15-25 мг/сут. с назначением большей дозы утром. У детей гидрокортизон является единственным рекомендуемым ГК с учетом его минимального влияния на рост. У взрослых пациентов гидрокортизон также является предпочтительным ГК, однако в ряде случае (например, при низкой комплаентности, при невозможности супрессии утреннего подъема андрогенов или для лечения образований надпочечников/TART), возможно использование ГК длительного действия (преднизолон**, дексаметазон**, метилпреднизолон**). Эти препараты чаще назначаются с применением большей дозы на ночь, либо в комбинации с гидрокортизоном**. Наиболее часто используется следующая схема перевода с одного глюкокортикоидного препарата на другой: 20 мг гидрокортизона** ≈ 5 мг преднизолона** ≈ 4 мг метилпреднизолона** ≈ 0,375-0,5 мг дексаметазона** [1-6,76-89].

• При сольтеряющей форме дефицита 21-гидроксилазы рекомендуется дополнительно к ГК применять МК (флудрокортизон**) [1-6,76-89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для компенсации минералокортикоидной функции используется флудрокортизон**. Средние дозировки и схемы применения препаратов для лечения классических форм ВДКН представлены в табл. 4 [1-6,76-89].

Таблица 4. Препараты глюко- и минералокортикоидов, используемые в лечении классических форм ВДКН у взрослых, ** - препараты, входящие в список ЖНВЛП

• Рекомендовано увеличение дозы ГК или переход на парентеральное введение ГК в острых ситуациях, таких как фебрильная температура (> 38,5°С), гастроэнтерит с дегидратацией, операции под общей анестезией и массивные травмы [1-6,90-94].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с классическими формами ВДКН в организме не происходит адекватной выработки кортизола в ответ на физический стресс, например, при заболеваниях, сопровождающихся высокой температурой, гастроэнтерите с дегидратацией, операциях и травмах. Именно поэтому всем пациентам с ВДКН рекомендуется носить при себе идентификационные документы или браслеты, указывающие, что у них имеется данное заболевание, и в случае ургентных ситуаций им необходимо незамедлительное введение гидрокортизона. Так как заболевание является редким и не знакомо многим специалистам первичного звена, предложено указывать у таких пациентов наличие хронической надпочечниковой недостаточности, что облегчает принятие решения в данных ситуациях.

В случае интеркуррентных заболеваний, при которых сохранена возможность продолжения перорального приема ГК, необходимо увеличение дозы глюкокортикоидов в 2-3 раза. При неэффективности вводится гидрокортизон** (гидрокортизон сукцинат натрия) 50-100 мг внутримышечно, далее при необходимости введение повторяется по 50 мг каждые 4-6 часов. В случае отсутствия улучшения самочувствия в течение 24-48 часов рекомендуется госпитализация в стационар, где проводится внутривенная инфузия гидрокортизона** на фоне регидратационной терапии. При применении парентерального гидрокортизона**, доза флудрокортизона** не меняется, либо даже МК отменяются полностью. Как только состояние пациента стабилизируется, следует постепенно вернуться к обычным дозам препаратов. Принципы лечения аддисонического криза изложены в Приложении А3 [1-6,90-94].

• При эмоциональном и нервном напряжении, при легких вирусных заболеваниях и предстоящей физической нагрузке увеличивать дозу ГК не рекомендуется [1-6,90-94].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при физических нагрузках и психологическом стрессе необходимости в увеличении дозы ГК нет [1-6,90-94].

Лечение пациентов с неклассическими формами дефицита 21-гидроксилазы

• Лечение пациенток с нВДКН с помощью ГК рекомендовано проводить при выявлении выраженной гиперандрогении, бесплодия или невынашивания беременности [17,87,95-103].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у женщин с выраженными симптомами гиперандрогении возможно назначение ГК (табл. 5). Помимо этого, терапию можно проводить комбинированно с гормональными контрацептивами для системного применения (АТХ код G03AА (Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания)) и/или антиандрогенами (АТХ код G03H), а также рекомендовать женщинам различные методы эпиляции [17,87,95-100].

Таблица 5. Препараты ГК, используемые в лечении неклассической формы ВДКН

Несмотря на то, что у 68 % женщин с неклассической ВДКН самопроизвольные беременности могут наступить и без применения глюкокортикоидов, спонтанные выкидыши на ранних сроках при отсутствии лечения встречаются достаточно часто. Поэтому рассматривать вопрос о ГК терапии необходимо, прежде всего, на этапе планирования беременности, особенно у женщин с бесплодием или привычным невынашиванием беременности. Необходимо отметить, что в случае, когда решается вопрос в пользу ГК терапии очень важно начинать ее с этапа планирования беременности, а не когда беременность уже наступила, так как именно этап имплантации на фоне ГК наиболее важен для улучшения прогнозов вынашивания.

Беременные женщины с ВДКН должны наблюдаться врачом-эндокринологом, имеющим опыт ведения пациентов с данным заболеванием, и назначение глюкокортикоидов должно проводиться после оценки вероятного положительного эффекта препарата в сравнении с потенциальным риском, с информированного добровольного согласия пациентки. Лечение может проводиться с помощью любого глюкокортикоидного препарата, за исключением дексаметазона. Дозы препаратов с наступлением беременности обычно не меняются, лечение проводится либо в первом-втором триместрах с последующей отменой, либо до родов в зависимости от течения беременности.

Как правило, при неклассической ВДКН отсутствуют дефицит кортизола и сольтеряющие кризы, поэтому нет необходимости повышать дозу ГК во время стрессорных состояний, оперативных вмешательств или острых вирусных заболеваний. Исключением является выявление недостаточной выработки кортизола во время стимулирующего теста (менее 500 нмоль/л) [1,101-103].

• У женщин с умеренной гиперандрогенией и дисфункцией яичников вне планирования беременности рекомендуется применение вместо ГК симптоматической терапии: прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации), код АТХ G03AA и/или антиандрогены, код АТХ G03H [17,87,97,98,104-118].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: несмотря на то, что патогенетическое лечение неклассической формы ВДКН должно проводиться по тем же принципам, что и при классических формах (путем возмещения дефицита кортизола), необходимость назначения ГК терапии абсолютно всем женщинам с неклассической ВДКН вызывает большие споры у специалистов во всем мире. Дело в том, что дозы ГК, необходимые для подавления избыточной продукции андрогенов, нередко являются супрафизиологическими, что, с учетом мягкого течения данной формы заболевания, вызывает определенные сомнения в необходимости их пожизненного приема. Поэтому все больше специалистов во врем мире приходят к мнению, что вне планирования беременности и выраженной гиперандрогении применение ГК не является обязательным и может быть заменено симптоматической терапией в виде комбинированных гормональных контрацептивов и/или антиандрогенов. На фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов подавляется секреция ЛГ, что сопровождается снижением продукции овариальных андрогенов, а за счет подавления АКТГ – снижается продукция андрогенов в НП. Кроме того, гестагенный компонент может взаимодействовать с рецепторами андрогенов и ослаблять действие 5 альфа-редуктазы. За счет повышения на фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов уровня глобулина, связывающего половые гормоны, снижается свободно циркулирующий тестостерон в крови. Предпочтительно выбирать препараты с содержанием этинилэстрадиола 20-30 мкг, и гестагены с антиандрогенной активностью (хлормадинон, дроспиренон, диеногест, ципротерон, номегэстрол ацетат) [17,87,97,98,104-118].

Таблица 6. Препараты комбинированных гормональных контрацептивов и антиандрогенов, используемые в лечении нВДКН, в т.ч. проявлений гирсутизма [87,97,98,104-118]

• Лечить бессимптомные формы нВДКН у женщин не рекомендуется [17,57,95,96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Лечить мужчин с нВДКН не рекомендуется [17,57,95,96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае бессимптомного течения заболевания у женщин терапия не проводится. Лечение нВДКН у мужчин в большинстве случаев не проводится. Исключение составляют пациенты с бесплодием, TART, опухолями надпочечников и с результатами генетического обследования, которые являются промежуточными между классическими и неклассическими фенотипами [17,57,95,96].

Лечение ГФ ВДКН

• Лечение ГФ ВДКН рекомендуется проводить по тем же принципам, что и лечение вирильной формы, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы. В терапии могут применяться ГК препараты короткого и длительного действия [1,4,6,119-121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты с классической формой дефицита 11β-гидроксилазы, как и при других формах ВДКН, пожизненно получают препараты ГК с целью коррекции симптомов надпочечниковой недостаточности, гиперандрогении и артериальной гипертензии. Если препаратом выбора у детей является гидрокортизон, у взрослых можно использовать и препараты длительного действия. Необходимости в назначении МК у таких пациентов нет, так как недостаточность альдостерона с избытков возмещается ДОК [1,4,6,119-121].

• Пациентам с ГФ ВДКН в качестве дополнительной терапии рекомендуется назначать антигипертензивные препараты (АТХ код С02), предпочтительно калийсберегающие диуретики (АТХ код С03D) и дигидропиридиновые производные селективных блокаторов кальциевых каналов (АТХ код C08CA) [1,4,6,119-121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: если на фоне монотерапии ГК не удается скоррегировать АГ, можно дополнительно использовать антигипертензивные препараты, из которых предпочтительными являются калийсберегающие диуретики (АТХ код С03D) и дигидропиридиновые производные селективных блокаторов кальциевых каналов (АТХ код C08CA) [1,4,6,119-121].

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется проводить первый этап феминизирующей пластики наружных половых органов в первые годы жизни ребенка и завершать все этапы хирургического лечения у пациенток с ВДКН в пубертатном возрасте [122-127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) 

Комментарии: на сегодняшний день не проведено рандомизированных контролируемых исследований, позволяющих стандартизировать подходы к хирургическому лечению пациенток с ВДКН. Этой проблеме должно быть уделено особое внимание: своевременности проведения феминизирующей пластики наружных гениталий, оценке состоятельности оперативного вмешательства и отсутствия развития постоперационных осложнений (рубцы, стриктуры и т.д.) Вирилизация гениталий наблюдается у пациенток с рождения. При высокой степени вирилизации феминизирующая пластика проводится в два этапа: первый этап, включающий клиторопластику и рассечение урогенитального синуса, проводится в первые годы жизни ребенка, второй этап – интроитопластику – рекомендуется проводить после наступления менархе и достижения достаточной эстрогенизации гениталий. В практике часто встречаются случаи, когда второй этап пластики не проводится вплоть до взрослого возраста. Таких женщин необходимо направлять в федеральные специализированные центры гинекологического профиля, где имеется опыт таких операций, а также команда экспертов в этой области: хирурги, анестезиологи, психологи и эндокринологи [122-127].

3.3 Иное лечение

Двусторонняя адреналэктомия.

• В редких случаях у пациентов с неконтролируемой гиперандрогенией при условии достаточной приверженности к лечению может быть рекомендовано проведение двусторонней адреналэктомии [128-131].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: небольшой процент пациентов с тяжелой сольтеряющей формой ВДКН с практически полным отсутствием активности 21-гидроксилазы не поддаются лечению ГК: даже при использовании высоких доз препаратов не снижается выработка андрогенов и остаются признаки вирилизации. Особенно это актуально при решении вопроса о восстановления фертильности. В таких случаях рядом авторов предлагается альтернативный метод лечения ВДКН - двусторонняя адреналэктомия. Однако этот метод лечения вызывает много вопросов. С одной стороны, ее проведение уменьшает вирилизацию и позволяет применять меньшие дозы ГК. С другой – имеются интраоперационные риски, риск адреналовых кризов постоперационно. Противопоказано проводить двустороннюю адреналэктомию некомплаентным пациентам, т.к. в послеоперационном периоде нерегулярный прием препаратов заместительной терапии ГК может оказаться фатальным. Именно поэтому решение о проведении столь радикального лечения не должно проводиться рутинно в общей амбулаторной практике. При возникновении подобных ситуаций, когда пациенты не достигают компенсации даже при применении супрафизиологических доз ГК и развитии ятрогенного гиперкортицизма, они должны быть направлены в федеральный центр эндокринологического профиля для решения вопроса об оптимальном методе лечения [128-131].

Пренатальная терапия.

• Не рекомендуется проводить лечение беременных препаратами дексаметазона с целью уменьшения степени вирилизации плода (пренатальную терапию). Она должна рассматриваться как экспериментальная методика, проводимая исключительно в специализированных центрах, имеющих соответствующий протокол лечения и комитет по этике [132-143].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: пренатальная терапия – это лечение off-label дексаметазоном беременных женщин, у которых по результатам генетического консультирования имеется высокий риск рождения ребенка с классической формой дефицита 21-гидроксилазы (например, в случае уже имеющихся детей с ВДКН в семье и подтвержденным носительством мутации у обоих родителей, когда риск рождения последующего больного ребенка составляет 25 %). Так как дексаметазон – единственный ГК препарат, проникающий через плаценту и способный подавить продукцию андрогенов надпочечниками плода, при его назначении с самых ранних сроков гестации существует возможность снизить степень вирилизации НПО у новорожденных девочек с ВДКН. Рекомендуемые в мировой литературе дозы дексаметазона 20 мкг/кг веса беременной женщины, максимально 1,5 мг/день. На фоне лечения, уровень глюкокортикоидов плода может превышать средние значения показателей в 60 раз.

Основная проблема заключается в том, что для достижения эффекта начинать терапию необходимо как можно раньше – не позднее 6 недели гестации. В то же время проведение пренатальной диагностики для уточнения пола и наличия ВДКН у плода возможно только на 9-10 неделе беременности. Поэтому лечение высокими дозами дексаметазона на этапах закладки органов напрасно будут получать 7 из 8 детей. В настоящее время на коммерческой основе доступен метод определения в крови беременной женщины участка ДНК плода, характерного для Y-хромосомы с более ранних сроков гестации, но пока эта методика не введена в повсеместную практику.

В настоящее время активно изучаются негативные эффекты влияния дексаметазона. Был показан риск развития ассоциированных с гиперкортицизмом осложнений матери: гестационного сахарного диабета, артериальной гипертензии, отеков, нарушений сна, прибавки массы тела. В отношении побочных эффектов на плод исследования продолжаются, но уже было показано влияние на ЦНС, распределение жировой клетчатки, функцию надпочечников и поджелудочной железы в рамках фетального программирования и эпигенетических изменений.

Необходимо отметить, что в России существует мнение, что дексаметазон способен предотвратить вирилизацию НПО у девочек в результате нивелирования действия материнских андрогенов, поэтому нередко дексаметазон назначается беременным женщинам с неклассической ВДКН. Однако данные исследований не подтверждают возможность прохождения материнских андрогенов через плаценту и их негативное влияние на плод. Поэтому дексаметазон** допустим к применению у беременных женщин лишь для тех редких случаев, когда подозревается наличие тяжелых классических форм ВДКН у самого ребенка. Именно поэтому в настоящее время не рекомендуется проводить пренатальную терапию дексаметазоном** в рутинной практике, а дексаметазон относится к нежелательным препаратам для лечения любой формы ВДКН во время беременности [132-143].