Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака

3. Лечение

3.1. Консервативная терапия

3.1.1. Базисная терапия

• Рекомендуется пациентам с ишемическим инсультом или ТИА проведение мониторинга неврологического статуса, частоты сердечных сокращений, артериального давления, температуры тела и сатурации кислородом не менее 24 ч с целью улучшения исхода заболевания [253–255, 523, 536].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: общепринятой практикой является активный мониторинг неврологического статуса и таких жизненно важных показателей, как артериальное давление, пульс, уровень глюкозы и температура тела. Исходя из рандомизированных клинических испытаний, не существует прямых указаний, с какой частотой должен выполняться мониторинг показателей. Однако в исследованиях, касающихся организации отделений для лечения острых нарушений мозгового кровообращения [255], практиковалось наблюдение и обследование как минимум каждые 4 часа в течение первых 72 часов от начала заболевания.

3.1.1.1. Дыхательные пути, дыхание и оксигенация

• Рекомендуется пациентам с ишемическим инсультом при снижении уровня сознания или развитии бульбарной дисфункции, поддержание проходимости дыхательных путей для профилактики аспирационных осложнений [256, 257].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется пациентам с ишемическим инсультом с угнетением сознания, признаками повышенного внутричерепного давления, генерализованными судорожными приступами, инфарктом мозга, с признаками дислокации структур головного мозга при нейровизуализации рассмотреть целесообразность искусственной вентиляции легких с целью профилактики вторичного гипоксического повреждения мозга [257, 258, 259].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом оксигенотерапия (инсуффляция кислорода) (А20.30.026) с целью поддержания сатурации крови кислородом по пульсоксиметру при снижении сатурации менее 94 % [260].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: рутинное применение оксигенотерапии при отсутствии показаний не рекомендуется.

• Рекомендуется у взрослых пациентов с ИИ, которым прогнозируется продолжительная искусственная вентиляция легких или диагностирована выраженная дисфагия, рассмотреть выполнение ранней трахеостомии (A16.08.003 Постановка временной трахеостомы) (в первые 7 сут от начала ИВЛ) с целью улучшения прогноза заболевания [261].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: ранняя трахеостомия позволяет снизить риск спонтанной экстубации трахеи, повышает комфорт для пациента по сравнению с оротрахеальной интубацией, облегчает санацию трахеобронхиального дерева.

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом проведение гипербарической оксигенации с целью улучшения исхода заболевания, за исключением случаев, когда инсульт вызван воздушной эмболией [262, 263].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

3.1.1.2. Артериальное давление

• Не рекомендуется взрослым пациентам в острейшем периоде ИИ или ТИА снижение артериального давления с целью улучшения исхода заболевания в случае, если оно не превышает 220/120 мм рт. ст., за исключением пациентов, отобранных для реперфузионной терапии [264–266].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: раннее лечение артериальной гипертензии у пациентов с острым ишемическим инсультом может быть необходимым при сопутствующих заболеваниях

• острый коронарный синдром (рекомендовано немедленное снижение САД ниже 140 мм рт. ст. )

• кардиогенный отек легких (рекомендовано немедленное снижение САД ниже 140 мм рт. ст. )

• расслаивающая аневризма аорты (рекомендовано немедленное снижение САД ниже 120 мм рт. ст. и ЧСС ниже 60 уд/мин., преэклампсия/эклампсия рекомендовано немедленное снижение САД ниже 160 мм рт. ст. и ДАД ниже 105 мм рт. ст.).

Тем не менее важно иметь в виду, что чрезмерное снижение АД может усугубить церебральную ишемию [267]. Пациентам со значительным повышением АД (> 220/120 мм рт. ст.), не имеющим показаний для реперфузионной терапии, рекомендуется снижение АД на 15 % в течение первых 24 ч от начала инсульта. У пациентов с предшествующей артериальной гипертензией рекомендуется постепенное и плавное снижение уровня АД, стабилизация и поддержание уровня АД на 15–20 мм рт. ст. выше уровня среднего уровня АД (при наличии анамнестических данных). Обычно АД снижают до цифр 180/100 – 105 мм рт. ст. у пациентов с гипертонической болезнью в анамнезе, а в остальных случаях – до уровня 160 – 180/90 – 100 мм рт. ст. Пациентам, получавшим гипотензивную терапию до инсульта, целесообразно ее возобновление через 24 ч от начала ОНМК при отсутствии специфических противопоказаний и стабилизации неврологического и соматического статуса. Начало или возобновление гипотензивной терапии в течение первых 48–72 ч после наступления ишемического инсульта у пациентов с выраженной артериальной гипертензией (> 220/120 мм рт. ст.), не получавших реперфузионную терапию, при отсутствии сопутствующих заболеваний, требующих интенсивной гипотензивной терапии, безопасно, но не снижает уровень смертности и не влияет на функциональный исход [268–271].

У пациентов, получающих реперфузионную терапию, АД необходимо поддерживать на уровне не выше 185/110 мм рт. ст. до начала в/в ТЛТ и не выше 180/105 мм рт. ст. во время в/в ТЛТ и/или ВТСЭ [272].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом или ТИА проводить коррекцию гипотензии и гиповолемии для поддержания системного уровня перфузии [273].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: исследований, направленных на оценку коррекции низкого АД у пациентов с инсультом, не проводилось, хотя известно, что падение АД в остром периоде заболевания ассоциируется с неблагоприятным исходом [274]. Данные, которыми можно было бы руководствоваться для определения объема и продолжительности парентерального введения жидкости, отсутствуют. Также отсутствуют исследования, в которых проводили бы сравнение различных изотонических жидкостей. Большинство пациентов с инсультом при поступлении в стационар обезвожены, что может быть плохим прогностическим признаком, связанным с неблагоприятным исходом заболевания [275].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом непосредственно перед проведением системной тромболитической терапии стабилизировать показатели АД на уровне < 185 мм рт. ст. для систолического и < 110 мм рт. ст. для диастолического давления с целью улучшения исхода заболевания [276–281].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: в РКИ, включавших в/в введение алтеплазы** (B01AD02), были установлены следующие требования: систолическое АД < 185 мм рт. ст., диастолическое АД < 110 мм рт. ст. до начала терапии; в течение как минимум первых 24 ч после терапии АД должно поддерживаться на уровне < 180/105 мм рт. ст. При необходимости коррекции гипертензии предпочтение следует отдавать препаратам короткого действия, вводимым внутривенно. Точные значения АД, при которых увеличивается риск возникновения кровотечений после тромболитической терапии, неизвестны, хотя показано, что в случае успешной реканализации повышение АД связано с большим риском внутричерепного кровоизлияния любого типа [280]. Поэтому целесообразным является поддержание АД на целевом уровне, использованном в РКИ, в которых изучали ВВ ТЛТ.

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в первые 72 часа после проведения механической тромбоэмболэктомии снижение цифр систолического артериального давления меньше 120 мм рт. ст. [282].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: в рандомизированном клиническом исследовании ENCHANTED2/MT (n=821) был показан негативный эффект коррекции цифр систолического артериального давления до уровня менее 120 мм рт. ст. на функциональные исходы заболевания (повышение вероятности неблагоприятного исхода – ОШ 1,37, 95% ДИ 1,07-1,76). Оптимальные цифры артериального давления после механической тромбоэмболэктомии не известны.

• Рекомендовано взрослым пациентам с ИИ, которым планируется проведение механической тромбэктомии и которые не получали внутривенную тромболитическую терапию поддержание АД на уровне < 185/110 мм рт. ст. с целью улучшения исхода заболевания [283–288].

Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: из 6 РКИ, в которых была независимо продемонстрирована клиническая польза механической тромбэктомии с использованием стент-ретривера при проведении ее в течение периода < 6 ч после возникновения инсульта, в 5 РКИ (REVASCAT, SWIFT PRIME, EXTEND-IA, THRACE и MR CLEAN [250–252, 254] был установлен критерий непригодности проведения процедуры – АД > 185/110 мм рт. ст. В шестом РКИ – ESCAPE [288] не был установлен критерий непригодности для проведения процедуры на основании АД. В исследовании DAWN [132] также использовали критерий исключения АД > 185/110 мм рт. ст. Данные РКИ, касающиеся оптимальных подходов к поддержанию надлежащего уровня АД в этих условиях, отсутствуют. Поскольку у подавляющего большинства пациентов, включенных в эти РКИ, уровень АД перед проведением процедуры поддерживали на уровне ниже 185/110 мм рт. ст., целесообразным является использование этого уровня в качестве целевого.

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ИИ или ТИА назначение сосудорасширяющих средств с целью улучшения исхода заболевания [289–292].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

3.1.1.3. Водно-электролитный баланс

• Рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом ежесуточный мониторинг жидкостного и, по показаниям, электролитного баланса с целью поддержания гомеостаза [293–296].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом использование в структуре инфузионной терапии 5% раствора декстрозы** (B05CX01) [293, 297, 298].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом или ТИА рутинное применение гемодилюции с целью улучшения реологических показателей [299].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом или ТИА введение альбумина** (АТХ В05АА) с целью профилактики отека головного мозга [293, 300].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

3.1.1.4. Температура

• Рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом или ТИА при повышении температуры тела более 37,5 °C назначение жаропонижающих препаратов с целью ее снижения [301–307].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: гипертермия является частым осложнением и встречается у 50 % пациентов с острым ишемическим инсультом [308] и, как было показано, сопровождается плохим исходом лечения. Гипертермия также увеличивает потребность в кислороде и может усугубить сердечную или легочную недостаточность, а также может вызвать делирий у пациентов с заболеваниями головного мозга. Исследование QASC показало, что внедрение протоколов лечения лихорадки, дисфагии и гипергликемии, улучшило результаты лечения и привело к снижению смертности и инвалидизации на 16 % через 90 дней и в стационаре [309]. Хотя было невозможно точно определить, какой из трех компонентов этого вмешательства оказал благотворное влияние, множественный логистический регрессионный анализ показал, что основными детерминантами были гипергликемия и лечение лихорадки [305].

• Рекомендуется у взрослых пациентов с ишемическим инсультом или ТИА при повышении температуры тела более 37,5 °C поиск сопутствующей инфекции, в том числе новой коронавирусной инфекции, с целью коррекции терапии и улучшения исхода [310–312].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом профилактическое применение антибактериальных препаратов системного действия (J01) с целью улучшения исхода заболевания [313–315].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом или ТИА применение индуцированной гипотермии с целью улучшения исхода заболевания [316–318].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: гипотермия является многообещающей нейропротекторной стратегией, однако польза при лечении пациентов с ИИ не подтверждена. Большинство исследований указывают на то, что индукция гипотермии связана с увеличением риска инфекции, включая пневмонию. Терапевтическая гипотермия может применяться только в условиях клинических исследований.

3.1.1.5. Гликемия

• Рекомендуется всем пациентам с ИИ проведение тщательного мониторинга уровня гликемии (A09.05.023 Исследование уровня глюкозы в крови) и при наличии гипергликемии ее коррекция в диапазоне от 7,8 до 9,9 ммоль/л с целью улучшения функционального исхода и профилактики дополнительного церебрального повреждения [319–326, 523].

Для детей Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5), для взрослых  Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: имеющиеся доказательства указывают на то, что устойчивая гипергликемия, сохраняющаяся в течение первых 24 ч пребывания в стационаре после дебюта ИИ, связана с более неблагоприятными исходами, по сравнению с нормогликемией и является независимым предиктором увеличения размера инфаркта, плохого функционального исхода и более высокого риска смерти [319]. Хотя и на меньшем количестве данных, было однозначно показано, что гипергликемия независимо связана с плохим функциональным исходом также у пациентов с церебральным венозным тромбозом [320]. Оптимальное управление гликемией и целевые показатели уровня глюкозы в крови после ИИ остаются спорными, особенно у тяжелобольных пациентов, перенесших инсульт. Предварительные данные исследования Stroke hyperglycemia insulin networkeffort ((SHINE), в котором принял участие 1151 пациент из 63 отделений инсульта в США, показывают, что интенсивный контроль уровня глюкозы на уровне 4,4–7,2 ммоль/л (80–130 мг/дл) с использованием инфузии инсулинов и их аналогов (A10A) не улучшает 90-дневный функциональный результат по сравнению со стандартным контролем <10 ммоль/л (< 180 мг/дл) с прерывистым подкожным введением инсулина аспарта** [321]. Кроме того, интенсивный контроль уровня глюкозы увеличивал риск гипогликемии и требовал усиленного наблюдения со стороны сестринского персонала в этом исследовании. Представляется разумным использовать внутривенный инсулин для контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с ишемическим инсультом исключительно в условиях отделения интенсивной терапии, где такая практика является обычной и риск гипогликемии ниже, чем в отделениях для пациентов с ОНМК [322].

Современные руководящие принципы рекомендуют тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови после ИИ и лечения гипергликемии для поддержания уровня глюкозы в диапазоне 7,7–9,9 ммоль/л (140–180 мг/дл) с избеганием или немедленным лечением гипогликемии 3,7 ммоль (< 60 мг/дл) [323]. Важным аргументом в пользу тщательного контроля гликемия является факты того, что эффективный контроль гликемии облегчает реализацию коллатерального кровотока [327].

3.1.1.6. Питание

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, получающим питание через зонд, начинать энтеральное питание в первые 48 ч интенсивной терапии, отдавая предпочтение продуктам искусственного питания, с целью профилактики мальнутриции [326, 328–330].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: пациенты в тяжелом состоянии имеют максимальный риск развития мальнутриции. Таким пациентам требуется проведение искусственного питания с контролем энергопотребностей и потери белка. Отсроченное начало питания сопровождается ухудшением клинико-неврологических исходов и ростом числа осложнений.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, получающим питание через зонд, использовать целевые показатели в назначении искусственного питания 25 ккал на кг массы тела в сутки (или 70 % от расчетных потребностей в энергии) и 1,3 г белка на кг массы тела в сутки для обеспечения базовых метаболических потребностей [331, 332].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: гипокалорическая диета предпочтительнее, чем изокалорическая в первую неделю после начала интенсивной терапии пациентов. Раннее потребление белка 1,2–1,3 г/кг/сут сопровождается улучшением клинико-неврологических исходов заболевания [331, 332].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ назначение парентерального питания с целью коррекции нутритивного статуса только при невозможности или неэффективности энтерального питания [328, 333].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: предпочтительным является энтеральный способ питания. При невозможности адекватного энтерального кормления используют парентеральное питание (невозможно обеспечить до 50 % от необходимого объема питания через энтеральный путь кормления в течение 3–7 дней) [328, 333].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом с установленной дисфагией установка назогастрального зонда для профилактики аспирации и осуществления кормления [330, 334, 336].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, сохраняющим потребность в зондовом питании, рассматривать возможность установки чрескожной гастростомы в течение 2–4 недель от начала заболевания для профилактики аспирации [330].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ выполнять протокол гигиены полости рта для снижения риска развития пневмонии [337–339].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ с нутритивной недостаточностью или с высоким риском нутритивной недостаточности, у которых отсутствует дисфагия, применение специализированных продуктов питания с высоким содержанием энергии и белка для снижения риска летального исхода и улучшения функционального восстановления [340, 341].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: полиморбидные пациенты с ИИ, нуждающиеся в нутритивной поддержке, должны получать 1,2- 1,5 г белка/кг массы тела в сутки в качестве экономически эффективной и высокоэффективной меры с целью предотвращения потери массы тела, снижения риска смертности, осложнений и повторной госпитализации, а также улучшения функционального исхода и качества жизни.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ использование диеты с измененной текстурой и/или загущенных жидкостей, с целью контроля баланса жидкости и потребления питательных веществ [342].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: мета-анализ безопасности и терапевтического действия порошкообразных и жидких загустителей на основе ксантановой камеди показал, что загустители на основе ксантановой камеди превосходят загустители на основе крахмала из-за лучшего восприятия текстуры, имеют лучшую стабильность (например, во времени или температуре) и лучшую устойчивость к слюнной амилазе. Обе формы загустителя (жидкая или порошкообразная) клинически безопасны и эффективны для повышения безопасности глотания у людей с оро-фарингеальной дисфагией, хотя опубликованные клинические данные, подтверждающие безопасность и эффективность жидкой ксантановой камеди, более ограничены [343б 344].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ с нутритивной недостаточностью или с высоким риском нутритивной недостаточности, продолжение нутритивной поддержки после выписки из стационара с целью поддержания или улучшения массы тела и улучшения функционального восстановления [345].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ старше 65 лет с нутритивной недостаточностью или с высоким риском нутритивной недостаточности, продолжение нутритивной поддержки после выписки из стационара при помощи дополнительного приема специализированных продуктов лечебного питания с целью снижения смертности [345].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.1.1.7. Профилактика тромбоза глубоких вен

• Рекомендуется иммобилизированным взрослым пациентам с ишемическим инсультом осуществить индивидуальный выбор метода и длительности профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА [346–348].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: частота симптомных ТГВ и ТЭЛА при ИИ составляет 5 и 2 % соответственно (возрастая до 43 и 10 % при выполнении инструментального обследования), при этом пик заболеваемости приходится на 2–7-й день [349–351].

Общепринятых критериев иммобилизации пациентов с инсультом не существует. В соответствии с дизайном рандомизированных клинических исследований CLOTS 1 и 3, иммобилизованным считался пациент, не способный встать со стула или кровати и дойти до туалета без посторонней помощи вне зависимости от причины снижения мобильности [347, 352]. Выбор метода профилактики (Антитромботические средства (антикоагулянты) (B01A), перемежающаяся пневмокомпрессия или их сочетание) может быть осуществлен на основании учета следующих факторов. Факторы в пользу применения перемежающейся пневмокомпрессии: комплаентность пациента, высокий риск экстра- и/или интракраниальных геморрагических осложнений на фоне применения антикоагулянтов. Для оценки риска экстракраниальных кровотечений можно использовать шкалу IMPROVE Bleeding Risk (приложение Г18), 7 и более баллов по которой свидетельствуют о высоком риске кровотечений [353, 354]. Высокий риск внутричерепного кровоизлияния определяется следующими основными факторами: плохо контролируемая артериальная гипертензия, большой (более 5 см) размер инфаркта мозга, двойная антитромбоцитарная терапия, тромбоцитопения менее 50 тыс., тяжелая анемия, наличие множественных церебральных микрокровоизлияний (> 10) и наличие нетравматических внутричерепных кровоизлияний в анамнезе [355–357].

Факторы в пользу назначения антитромбических средств (антикоагулянтов) (B01A): невозможность осуществлять длительную перемежающуюся пневмокомпрессию / наличие противопоказаний, низкая комплаентность пациента (когнитивные нарушения, болевой синдром), низкий риск экстракраниальных (результат по шкале IMPROVE менее 7 баллов) и/или интракраниальных геморрагических осложнений на фоне применения антикоагулянтов.

Мероприятия по профилактике ТГВ и ТЭЛА могут быть прекращены при восстановлении мобильности пациента (может дойти до туалета без посторонней помощи) [347].

• Рекомендуется иммобилизованным взрослым пациентам с ишемическим инсультом применение перемежающейся пневматической компрессии (A21.12.002 Перемежающаяся пневмокомпрессия) с целью профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА [347, 358, 359].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: в рандомизированном клиническом исследовании CLOTS (Clots in Legs or stockings After Stroke) 3 продемонстрировано, что в сравнении со стандартной терапией (АСК** и гидратация) применение перемежающейся пневмокомпрессии у иммобилизованных пациентов с ишемическим инсультом сопряжено со снижением риска развития тромбоза глубоких вен (ОШ 0,65; р = 0,001), а также с улучшением выживаемости через 6 месяцев (р = 0,042) [347]. Метаанализ, включавший результаты CLOTS 3, а также двух других исследований с меньшей выборкой [358, 359], подтвердил вышеуказанные результаты.

Перед началом перемежающейся пневмокомпрессии целесообразно проведение дуплексного сканирования вен нижних конечностей. Однако возможна инициация перемежающейся пневмокомпрессии пациентам, ранее не имевшим ограничений мобильности, без предварительного проведения дуплексного сканирования вен нижних конечностей в первые 72 ч от момента развития инсульта [347]. Пациентам с ограничением мобильности до настоящего инсульта (mRS 4 или 5) или при инициации пневмокомпрессии позднее 3 суток от момента развития инсульта необходимо предварительное проведение дуплексного сканирования вен нижних конечностей. Используются манжеты длиной до бедра включительно, при этом необходимо проводить длительную по времени пневмокомпрессию (возможен перерыв на гигиенические процедуры и физическую реабилитацию). Метод противопоказан к использованию у пациентов с открытыми ранами на нижних конечностях, тромбозом глубоких вен, декомпенсированной сердечной недостаточностью, тяжелыми заболеваниями периферических артерий или спутанным сознанием / выраженными когнитивными нарушениями (когда попытки встать могут привести к падению и травматизму).

• Рекомендуется иммобилизованным взрослым пациентам с ишемическим инсультом назначение профилактических доз гепарина натрия** (НФГ**) (5000 единиц подкожно 2 или 3 раза в день) или низкомолекулярных гепаринов (АТХ В01АВ группа гепарина, НМГ) с целью предотвращения тромбоза глубоких вен и ТЭЛА, если польза от снижения риска венозной тромбоэмболии превосходит потенциальный риск развития внутричерепных и внечерепных кровотечений [346, 361, 362].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: метаанализ продемонстрировал, что антикоагулянтная профилактика ассоциирована со снижением риска тромбоза глубоких вен (ОШ = 0,21) и ТЭЛА (OШ = 0,69), однако сопряжена с повышением риска симптомных внутричерепных кровоизлияний (ОШ = 1,68) и симптомных экстракраниальных кровотечений (ОШ = 1,65). При этом абсолютный риск внутричерепного кровоизлияния за время лечения повышается всего на 0,4 %, тогда как абсолютный риск ТГВ снижается на 32,8 % [314]. При наличии показаний назначение НФГ/НМГ должно начинаться с первых суток ИИ, в случае системного тромболизиса – не ранее чем через 24 ч.

• Рекомендуется иммобилизованным взрослым пациентам с ишемическим инсультом предпочтительное назначение НМГ (АТХ В01АВ), а не НФГ** с целью предотвращения тромбоза глубоких вен и ТЭЛА [314, 327, 328].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: в метаанализе [352] показано, что применение НМГ (АТХ В01АВ) в сравнении с НФГ ассоциировано с большим снижением частоты тромбоза глубоких вен (ОШ = 0,55), с тенденцией к большему статистически не значимому снижению риска ТЭЛА и симптомных внутричерепных кровоизлияний при статистически значимом повышении риска больших экстракраниальных кровотечений (ОШ = 3,79). Однократное суточное введение НМГ (АТХ В01АВ) в сравнении с НФГ является более комфортным для пациента и удобным для медицинского персонала, однако сопряжено с существенным возрастанием стоимости лечения и может повышать риск кровотечений у пожилых пациентов со сниженной функцией почек, поэтому выбор конкретного антикоагулянта должен быть индивидуализирован [346, 352, 362].

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом и ТИА использование компрессионных чулок с целью профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА [363, 364].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: использование компрессионных чулок у пациентов с ишемическим инсультом не приводит к значимому снижению риска тромбоза глубоких вен и смерти [363]. Метаанализ, включающий результаты крупного исследования CLOTS 1 [352] и более раннего небольшого исследования [365], продемонстрировал, что применение компрессионных чулок не оказывает значимого эффекта в отношении смертности, тромбоза глубоких вен и ТЭЛА, однако сопряжено со значительным повышением риска повреждения кожи [348].

3.1.1.8. Прочая терапия и уход

• Не рекомендуется пациентам с ишемическим инсультом при нарушении функции нижних мочевыводящих путей рутинная установка постоянного мочевого катетера для контроля мочеиспускания из-за повышения риска уроинфекции [366–369].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: в остром периоде ИИ одной из форм нарушения мочеиспускания является ургентное недержание мочи (НМ). Выявлена четкая взаимосвязь наличия ургентного недержания мочи и тяжёлых двигательных и ментальных нарушений. Причиной ургентного НМ при инсульте является детрузорная гиперактивность вследствие утраты ингибирующего влияния корковых центров на рефлекс мочеиспускания. В случаях отсутствия остаточной мочи рекомендуется назначение холинолитиков (троспия хлорид), которые являются препаратами выбора с доказанной эффективностью для лечения нейрогенной детрузорной гиперактивности. Целесообразно использование наружных кондомных мочеприемников у мужчин и памперсов у женщин. Другой формой нарушения функции нижних мочевыводящих путей может быть задержка мочеиспускания. Показана кратковременная (не более 7 дней) катетеризация уретры в асептических условиях. Не рекомендуется рутинная установка постоянного мочевого катетера (A11.28.007 Катетеризация мочевого пузыря) из-за повышения риска уроинфекции. Предпочтительна перемежающаяся катетеризация при контроле диуреза, УЗИ-оценка остаточного объема мочи (A04.28.002.005 Ультразвуковое исследование мочевого пузыря с определением остаточной мочи), документированном учете объемов самостоятельного мочеиспускания или объемов мочи при прерывистой катетеризации.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом ежедневно проводить осмотр кожных покровов с оценкой риска пролежней с целью профилактики осложнений заболевания [370].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.1.1.9. Терапия прогрессирующего отека мозга и других осложнений

Отек, сопровождающийся объемным эффектом, является главной причиной ухудшения состояния и смерти у пациентов с большими супратенториальными инфарктами. Угрожающий жизни отек головного мозга обычно развивается между 2-ми и 5-ми сутками от начала ИИ, хотя у третьей части пациентов нарастание неврологической симптоматики может отмечаться в течение 24 ч после появления симптоматики.

• Рекомендуется пациентам с ИИ с обширным инфарктом мозга осуществлять тщательный мониторинг признаков неврологического ухудшения в первые дни заболевания для своевременного начала противоотечной терапии [371–374, 523, 536].

Для детей Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5), для взрослых Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

• Рекомендуются пациентам с ИИ выполнять позиционирование с приподнятым головным концов кровати и укладкой головы по средней линии, устранение болевых ощущений, поддержание нормооксигенации и нормотермии с целью профилактики отека головного мозга [371, 375–377, 523, 536].

Для детей Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5), для взрослых Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)

• Рекомендуется раннийприем (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга нейрохирурга (B01.024.001) при высоком риске развития злокачественного отека мозга у больных с ИИ с целью решения вопроса о показаниях к хирургической декомпрессии [378–380, 523, 536, 1124]

Для детей Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказа-тельств – 5), для взрослых Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Рекомендуется использование маннитола**  (B05BC01) для лечения предполагаемого повышенного внутричерепного давления у взрослых пациентов с ИИ при ухудшении клинической картины с целью уменьшения внутричерепной гипертензии [381, 382].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2) 

• Не рекомендуется у взрослых пациентов с ИИ применение гипотермии для лечения отека головного мозга без контроля внутричерепного давления [388].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ИИ применять для лечения отека головного мозга и повышенного внутричерепного давления глюкокортикоидов (H02AB) по причине отсутствия доказательств эффективности и повышения потенциального риска инфекционных осложнений [389].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

3.1.2. Дифференцированная терапия

3.1.2.1. Реперфузионные технологии

В настоящее время к применению у пациентов с ИИ разрешены следующие реперфузионные технологии:

• внутривенная (системная, медикаментозная) тромболитическая терапия (в/в ТЛТ);

• механическая тромбэктомия (тромбоэкстракция/тромбаспирация);

• этапная реперфузионная терапия – комбинация в/в ТЛТ и механической тромбэктомии.

3.1.2.1.1. Внутривенная тромболитическая терапия

• Рекомендуется пациентам с ИИ в возрасте от 16 лет и старше проведение внутривенной тромболитической терапии алтеплазой** (B01AD02) в первые 4,5 часа от начала заболевания для улучшения функционального исхода [390–392].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: метаанализ 10 РКИ Wardlaw J.M. и соавт. (6887 пациентов) [391] показал, что применение алтеплазы** (B01AD02) в течение 6 ч после начала ИИ снижает риск летального исхода или инвалидизации, определяемый как балл по МШР 3–6 [ОШ 0,84; 95 % ДИ: 0,77–0,93, p  =  0,0006], и что эффект является наибольшим в течение первых 3 ч (ОШ 0,68; 95 %  ДИ: 0,53–0,87, p  =  0,002). Метаанализ данных отдельных участников из 9 РКИ Emberson J. и соавт. (6756 пациентов) [393] продемонстрировал, что применение алтеплазы** (B01AD02) значимо повышает вероятность хорошего исхода (отсутствие симптомов или инвалидизирующих симптомов, балл по МШР 0–1) через 3 месяца от начала заболевания (6  месяцев в третьем международном исследовании инсульта (Third International Stroke Study [IST-3]) [390], при этом более раннее лечение приводило к пропорционально большей пользе. Алтеплаза** (B01AD02) значимо повышала вероятность хорошего исхода при применении в течение 3 часов (ОШ 1,75; 95 % ДИ: 1,35–2,27, p  <  0,0001) и от 3 до 4,5  ч (ОШ  1,26; 95 %  ДИ: 1,05–1,51, p  =  0,0132), но не после 4,5  ч (ОШ  1,15; 95 %  ДИ: 0,95–1,40, p  =  0,15).

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ проведение внутривенного тромболизиса при помощи рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** (B01AD) в первые 4,5 часа от начала заболевания для улучшения функционального исхода [394].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: В РКИ FRIDA (n = 385) была показана не меньшая эффективность рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** (B01AD) по сравнению с алтеплазой** (B01AD02), при этом к преимуществам неиммуногенной рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** можно отнести болюсное введение. Применение в первые 4,5 ч от момента развития ИИ рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** в дозе 10 мг ассоциировано с благоприятным функциональным исходом (МШР 0–1) через 90 дней у 50 % пациентов в сравнении с 40 % пациентов, которым вводилась алтеплаза** в дозе 0,9 мг/кг (p non-inferiority < 0,0001). Симптомные ВЧК развились у 3 % пациентов в группе рекомбинантного белка, содержащего аминокислотную последовательность стафилокиназы** и у 8 % пациентов в группе алтеплазы** (p = 0,087). Летальность через 3 месяца и число серьезных нежелательных явлений между группами не отличались. Важно отметить, что в исследование не включались пациенты, которым выполнялась механическая тромбэктомия [394]. Также важно отметить, что в исследовании FRIDA не изучалась возможность применения алтеплазы** при использовании расширенных методов нейровизуализации за пределами 4,5-часового терапевтического окна (МРТ-критерии, критерии КТ- или МР-перфузии).

• Рекомендуется выполнение КТ- или МРТ-перфузии с автоматизированным расчетом объема ядра ишемии и ишемической полутени пациентам старше 16 лет (при наличии соответствующего программного обеспечения) с ИИ в срок от 4,5 до 9  ч от момента развития заболевания (или от времени последнего контакта), которым механическая тромбэктомия не показана или не планируется, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) для улучшения функционального исхода в случае выявления несоответствия объема области гипоперфузии и объема области ядра ишемии на КТ или МРТ [395].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: в метаанализе данных отдельных участников Campbell B. и соавт. [395] несоответствие между объемом области гипоперфузии и объемом области инфаркта оценивалось с помощью автоматизированной обработки средствами программного обеспечения и определялось следующим образом:

– объем области инфаркта *≤ 70 мл

и

– объем области с критической гипоперфузией^** / объем области инфаркта* > 1,2

и

– несоответствие между объемами области гипоперфузии и объемом области инфаркта > 10  мл.

В метаанализ Campbell B. и соавт. [395], отдельных участников исследований EPITHET, ECASS-4 и EXTEND, были включены данные всех пациентов, которые соответствовали критериям включения в исходные исследования (n = 414; 52 % с визуализацией методом перфузионно-диффузионной МРТ, 48 %  – методом перфузионной КТ); в/в ТЛТ была сопряжена с более высокой частотой отличного исхода (36 % при применении алтеплазы** (B01AD02) в сравнении с 29 % при применении плацебо, ОШ 1,86; 95 %  ДИ: 1,15–2,99; р = 0,01), более высокой частотой внутричерепного кровоизлияния с клиническими проявлениями (5 % в сравнении с  <  1 %; ОШ 9,7; 95 % ДИ: 1,23–76,55; р = 0,03) без значимой разницы в смертности (14 % в сравнении с 9 %; ОШ 1,55; 95 % ДИ: 0,81–2,96; p = 0,19). Однако у 51 % включенных пациентов имелся инсульт при пробуждении. При анализе трех предварительно заданных страт времени (4,5–6 ч, 6–9 ч, инсульт при пробуждении) не было получено доказательств изменения эффекта алтеплазы** (B01AD02). В подгруппах пациентов с известным началом инсульта, получивших лечение во временны́х интервалах 4,5–6  и 6–9  ч, ОШ для отличного исхода (0–1 балл по МШР) составило 2,19 (95 %  ДИ: 0,82–5,85) и 2,27 (95 %  ДИ: 0,83–6,24) соответственно. Сходные результаты наблюдались для хорошего исхода и лучшего функционального исхода. Авторы провели анализ чувствительности, ограниченный подгруппой из 303  пациентов, удовлетворяющих критериям несоответствия в исследовании EXTEND [396]. Для этой цели данные визуализации отдельных пациентов обрабатывались повторно с помощью автоматизированного программного обеспечения. Применение алтеплазы** (B01AD02) осталось связанным с отличным исходом (ОШ 2,06; 95 % ДИ: 1,17–3,62). Однако после исключения пациентов с инсультом при пробуждении связь между в/в ТЛТ и отличным / хорошим исходом или лучшим функциональным исходом не достигла статистической значимости. Следует отметить, что у 62 % пациентов, чьи данные проанализированы в метаанализе, была окклюзия крупных сосудов, но тромбэктомия не проводилась, за исключением одной процедуры отклонения от протокола, поэтому данная рекомендация распространяется только на пациентов, которым не  планируется проведение механической тромбэктомии.

В силу того, что данное клиническое показание не отражено в официальной инструкции к алтеплазе** (B01AD02), проведение в/в ТЛТ в соответствии с представленной рекомендацией возможно только на основании решения врачебной комиссии.

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ИИ проведение внутривенного тромболизиса в срок от 4,5 до 9  ч от момента развития заболевания (с известным временем начала) для улучшения его исхода на основании данных только бесконтрастной КТ головного мозга [397–399].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: большинство (98,5 %) пациентов, включенных в метаанализ данных отдельных участников 9 РКИ, были рандомизированы после визуализирующего исследования головного мозга с помощью обычной КТ [397]. В 6 РКИ пациентов могли рандомизировать во временно́м промежутке от 4,5  до 6  ч после появления симптомов (1229 пациентов, получивших алтеплазу** (B01AD02), в сравнении с 1166 пациентами, получившими плацебо) [400–405] Этот метаанализ не выявил доказательств значимого преимущества алтеплазы** (B01AD02) в сравнении с плацебо после 4,5 ч с момента развития инсульта или последнего момента пребывания в здоровом состоянии (ОШ для отличного исхода через 3–6 месяцев: 1,15; 95 %  ДИ: 0,95–1,40). Качественно сходные результаты были получены для хорошего исхода (МШР 0–2) и с помощью модели порядковой логистической регрессии (ОШ для лучшего функционального исхода после 4,5 ч: 1,03; 95 % ДИ: 0,90–1,18) [406]. Расчетное время, когда нижний 95 %  ДИ для предполагаемого преимущества лечения (МШР 0–1) пересекал 1,0, составило 5,1  ч [407].

В метаанализе на уровне исследования пороговое значение 4,5  ч специально не изучалось [408], но значимого эффекта алтеплазы** у пациентов, рандомизированных позже 3  ч после инсульта, не наблюдалось (ОШ 0,97; 95 %  ДИ: 0,85–1,09; 5 исследований, 1449 участников), хотя эта оценка статистически не отличалась от таковой у пациентов, рандомизированных менее чем через 3 ч после инсульта.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, у которых симптомы заболевания были выявлены при пробуждении ото сна, а также при неизвестном времени начала заболевания, но не более 12 часов от времени последнего контакта, при возможности проведения МРТ головного мозга и отсутствии показаний к механической тромбоэмболэктомии проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) в случае выявления DWI/FLAIR несоответствия на МРТ с целью улучшения функционального исхода [409, 410].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: в исследование WAKE-UP включено 503  пациента с инсультом при пробуждении и последним нахождением в здоровом состоянии более 4,5 ч назад, у которых имелось острое ишемическое поражение на DWI, но не было выраженной гиперинтенсивности паренхимы на FLAIR (DWI-FLAIR несоответствие) [409, 411]. Пациенты, которым была запланирована тромбэктомия, исключались из исследования. Пациентов рандомизировали для применения алтеплазы** (B01AD02) 0,9  мг/кг или плацебо, а первичной конечной точкой был отличный исход (МШР 0–1 через 90 дней). Скорректированное ОШ для отличного исхода лечения алтеплазой** (B01AD02) составило 1,61 (95 %  ДИ: 1,09–2,36; р = 0,02), а ОШ для лучшего функционального исхода – 1,62 (95 %  ДИ: 1,17–2,23; р = 0,003). Применение алтеплазы** (B01AD02)также было связано с незначимым повышением риска симптомного ВЧК (2,0 % в сравнении с 0,4 %, р = 0,15) и незначимым повышением смертности через 90 дней (4,1 % в сравнении с 1,2 %, р = 0,07). В исследовании тромболизиса с применением алтеплазы** (B01AD02) в дозе 0,6  мг/кг при остром инсульте при пробуждении и инсульте с неизвестным временем начала (Thrombolysis for Acute Wake-Up and Unclear-Onset Strokes With Alteplase [THAWS]) использовались те же критерии отбора пациентов, что и в исследовании WAKE-UP, а пациентов с DWI-FLAIR несоответствием на МРТ рандомизировали для введения низкой дозы алтеплазы** (B01AD02) (0,6  мг/кг) или плацебо [412]. Исследование прекращено досрочно после получения положительных результатов WAKE-UP с набором 131 из 300  запланированных пациентов, что привело к низкой статистической мощности. В исследовании THAWS не обнаружено различий в отличном исходе (0–1 балл по МШР) через 3 месяца между группами алтеплазы** (B01AD02) и контроля (относительный риск 0,97; 95 %  ДИ: 0,68–1,41; р = 0,89). Также не наблюдалось различий в летальных исходах (относительный риск 0,85; 95 %  ДИ: 0,06–12,58; р > 0,99). Только у одного пациента в группе алтеплазы** (B01AD02) возникло симптомное ВЧК в сравнении с 0 в группе плацебо.

В систематический обзор и метаанализ данных отдельных участников РКИ в/в ТЛТ алтеплазой** (B01AD02) (Evaluation of unknown Onset Stroke thrombolysis trials [EOS]) у пациентов с инсультом с неизвестным временем начала [410] включены 843  пациента на основании DWI-FLAIR несоответствия (исследования WAKE-UP и THAWS) или несоответствия между перфузией и объемом основной зоны поражения (исследования EXTEND и ECASS-4 [413]). Данные о перфузии автоматически обрабатывались с помощью программного обеспечения RAPID, и авторы использовали для анализа определение размера области ишемической полутени/пенумбры из исследования EXTEND (объем основной зоны инфаркта 70  мл, абсолютный объем перфузии очага  >  10 мл и коэффициент несоответствия между перфузией и объемом основной зоны поражения  >  1,2). Медиана времени от последнего момента нахождения в здоровом состоянии до начала лечения составляла 10,5  ч, а методом визуализации в 85 % случаев была МРТ. По сравнению с плацебо или стандартным лечением, в/в ТЛТ была значимо связана с отличным исходом (первичная конечная точка: скорректированное ОШ 1,49; 95 %  ДИ: 1,10–2,03; р = 0,01) и лучшим функциональным исходом (ОШ 1,39; 95 %  ДИ: 1,05–1,80; р = 0,02), в ущерб более высокому риску симптомного ВЧК (3 % в сравнении с 0,5 %, р = 0,02) и смертности через 3 месяца (скорректированное ОШ 2,06; 95 %  ДИ: 1,03–4,09; р = 0,04). Эффект алтеплазы** (B01AD02) был сопоставимым во всех заранее определенных подгруппах, включая метод визуализации (КТ в сравнении с МРТ) и статус окклюзии крупных сосудов.

В силу того что данное клиническое показание не отражено в официальной инструкции к алтеплазе**, (B01AD02) проведение в/в ТЛТ в соответствии с представленной рекомендацией возможно только на основании решения врачебной комиссии. Верхняя граница временного интервала для времени последнего контакта установлена на уровне 12 часов на основании верхнего квартиля данного времени в группе пациентов, получивших тромболитическую терапию по МРТ-критериям в исследовании WAKE UP.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, у которых симптомы выявлены при пробуждении от сна и имеется несоответствие между объемом зон гипоперфузии и инфаркта на КТ или МРТ в течение 9 ч от середины периода сна, при отсутствии показаний к механической тромбэктомии, либо, если она не планируется, проведение внутривенного тромболизиса #алтеплазой** (B01AD02) в дозе 0,9 мг/кг массы тела (максимальная доза 90 мг, 10% дозы вводится внутривенно струйно в течение минуты в виде болюса, 90% внутривенно в виде инфузии) для улучшения функционального исхода [411, 414].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: несоответствие между перфузией и объемом основной зоны поражения оценивается с помощью программного обеспечения для автоматизированной обработки и определяется следующим образом:

– объем области инфаркта *≤  70  мл

и

– объем области с критической гипоперфузией^** / объем области инфаркта * > 1,2

и

– несоответствие между объемами области гипоперфузии и объемом области инфаркта > 10 мл.

Данные исследования WAKE-UP [409], в котором оценивалась эффективность и безопасность в/в ТЛТ при инсульте после пробуждения (ИПП), свидетельствуют о том, что в ситуации, когда точно не известно время начала заболевания, проведение ТЛТ альтеплазой после предварительной МРТ сопровождается более благоприятными функциональными исходами. При наличии ишемического повреждения головного мозга по данным DWI МРТ и отсутствии гиперинтенсивности в паренхиме по данным МРТ в режиме FLAIR можно предположить, что давность возникновения инсульта не превышает 4,5 ч, что, в свою очередь, позволяет назначить пациентам внутривенно алтеплазу** (B01AD02). Такой подход к решению вопроса о назначении в/в ТЛТ у пациентов с ИПП позволяет добиться увеличения количества пациентов с более благоприятными 90-дневными функциональными исходами (ОШ 1,62; 95 % ДИ: 1,17–2,23; р = 0,003), несмотря на статистически незначимое увеличение числа геморрагических осложнений (2,0 % против 0,4 %; р = 0,15).

В исследовании EXTEND [396] алтеплаза** (B01AD02) сравнивалась с плацебо у пациентов с началом терапии между 4,5 и 9 ч от начала инсульта или у пациентов с возникновением симптомов после пробуждения, если середина сна находилась в пределах 9 часов от начала терапии. Критериями включения были: объем основной зоны инфаркта < 70 мл, объем зоны с критической гипоперфузией / объем основной зоны инфаркта > 1,2, несоответствие объемов > 10 мл, rCBF < 30 % (перфузионная КТ). Набор пациентов завершился досрочно после публикации данных исследования WAKE-UP. Исследование продемонстрировало более благоприятные функциональные исходы на 90-й день в группе альтеплазы (МЩР 0–1: ОШ 1,44; 95 % ДИ: 1,01–2,06; р = 0,04), несмотря на более высокую частоту геморрагических осложнения (скорригированное ОШ 7,22; 95 % ДИ: 0,97–53,5; р = 0,05).

В силу того что данное клиническое показание не отражено в официальной инструкции к алтеплазе** (B01AD02), проведение в/в ТЛТ в соответствии с представленной рекомендацией возможно только на основании решения врачебной комиссии.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5  ч с момента развития симптомов, которые соответствуют критериям для проведения внутривенного тромболизиса, применение алтеплазы** (B01AD02) в стандартной (0,9  мг/кг), а не сниженной дозе с целью улучшения исхода заболевания [415].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: в исследовании ENCHANTED (3310 пациентов, 2/3 из стран Азии) не доказана non-inferiority дозы алтеплазы** (B01AD02) 0,6 мг/мг в стравнении со стандартной дозой 0,9 мг/кг в отношении необлагопритяного функционального исхода (МШР 2–6 баллов): 53,2 против 51,1 % (ОШ 1,09; 95 % ДИ: 0,95–1,25, P для non-inferiority = 0,51). При этом частота симптомных ВЧК оказалась ниже в группе сниженной дозы (1,0 % против 2,1 %, p = 0,01) [415]. Предварительно запланированный подгрупповой анализ не выявил пациентов, получивших пользу от в/в ТЛТ в сниженной дозе [416–418].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ использование антитромботической терапии (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) в течение 24 ч после внутривенного введения алтеплазы** (B01AD02), если известно, что отказ от антитромботической терапии несет существенный риск тромботических/тромбоэмболических событий для улучшения исхода заболевания [419].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: в большинстве клинических ситуаций назначение антитромботической терапии откладывается на 24 ч от момента проведения в/в ТЛТ, однако в ряде случаев возникает необходимость раннего назначения антикоагулянтных или антитромбоцитарных препаратов (экстренное стентирование, тромбоз протезированных клапанов сердца и др.). В ретроспективном анализе пациентов с ИИ, поступивших в сосудистый центр в Сеуле, не обнаружено повышения риска геморрагических осложнений при назначении антитромбоцитарных препаратов или антикоагулянтов в течение первых 24 ч после в/в ТЛТ алтеплазой** (B01AD02) или эндоваскулярного лечения в сравнении с назначением после 24 ч [412]. Исследование могло быть сопряжено с систематической ошибкой, поэтому назначение антитромботических препаратов должно проводиться с учетом индивидуальной оценки пользы и риска.

Назначение антитромботических средств в первые 24 ч после введения алтеплазы** (B01AD02) противоречит официальной инструкции к препарату, поэтому должно обосновываться решением врачебной комиссии.

• Рекомендуется у взрослых пациентов с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) независимо от предшествующей антиагрегантной терапии для улучшения исхода заболевания [420–425].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: применение антиагрегантов перед ИИ может увеличить риск развития симптомного ВЧК у пациентов, получающих алтеплазу** (B01AD02) [426]. Однако лечение антиагрегантами (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) не было критерием исключения в РКИ по в/в ТЛТ. Вторичный анализ исследования IST-3 показал, что доля симптомных ВЧК у пациентов, получавших антиагрегантную (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) терапию в течение 48 ч, предшествующих началу инсульта, превышает таковую у пациентов, не  получавших антиагрегантную терапию (антиагреганты кроме гепарина (B01AC))  (9 % против 5 %, р = 0,019), что не сказывается на функциональном исходе через 6 месяцев [420]. Вторичный анализ исследования ENCHANTED указал на связь между применением алтеплазы** (B01AD02) в стандартной дозе и риском симптомного ВЧК у пациентов, получающих антиагреганты (антиагреганты кроме гепарина (B01AC))  перед инсультом [427], однако после коррекции на потенциальные искажающие факторы применение антиагрегантов (антиагреганты кроме гепарина (B01AC))  до лечения инсульта не было связано с худшим функциональным исходом [428]. Другие данные также указывает на то, что применение одного или двух антиагрегантов  (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) до в/в ТЛТ не связано с худшим функциональным исходом и более высоким риском геморрагических осложнений [422–424]. В недавнем метаанализе 9 обсервационных исследований с участием более 66 тыс. пациентов с ИИ, получивших в/в ТЛТ, не удалось подтвердить какую-либо связь между двойной антитромбоцитарной (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)) терапией и развитием ВЧК, функциональным исходом и смертностью в скорректированных анализах с учетом потенциальных искажающих факторов [425]. Таким образом, применение антиагрегантов (антиагреганты кроме гепарина (B01AC)), включая двойную терапию, не следует расценивать в качестве причины отказа от лечения.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающих ПОАК (дабигатрана этексилат** (B01AE07), ривароксабан** (B01AF01), апиксабан** (B01AF02)), при условии последнего приема препарата более 48 ч и при нормальной функции почек (клиренс креатинина по Кокрофту – Голту > 80 мл/мин), проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** с целью снижения риска геморрагических осложнений [429, 430].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: выполнение в/в ТЛТ противопоказано пациентам, находящимся в состоянии гипокоагуляции. Принимая во внимание, что период полувыведения ПОАК у пациентов с нормальной функцией почек не превышает 17 ч [431]. 48 ч после приема последней дозы препарата является тем периодом, по истечении которого антикоагулянтный эффект препарата у пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) уже отсутствует [432].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающим дабигатрана этексилат** (B01AE07), при условии последнего приема препарата в ближайшие 12–48 ч, либо при снижении клиренса креатинина по Кокрофту – Голту менее 80 мл/мин, либо при неизвестном времени приема последней дозы, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02), если значения тромбинового времени находятся в пределах референсного диапазона локальной лаборатории, с целью снижения риска геморрагических осложнений [433].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: период полувыведения дабигатрана этексилата** (B01AE07) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин) не превышает 12–17 ч [431]. Если с момента приема последней дозы препарата прошло менее 48 ч, антикоагулянтный эффект препарата может присутствовать. У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения дабигатрана этексилата ** (B01AE07) удлиняется, в связи с чем, даже в ситуации, когда с момента последней дозы прошло более 48 ч, нельзя исключить возможность присутствия антикоагулянтного эффекта препарата. В связи с этим в указанных клинических группах пациентов рекомендуется оценка тромбинового времени, которая позволит исключить присутствие антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата** (B01AE07). Тромбиновое время является тестом, наиболее чувствительным к действию дабигатрана этексилата** (B01AE07). Нормальные значения тромбинового времени позволяют полностью исключить присутствие дабигатрана этексилата** (B01AE07) в плазме крови [434].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающих дабигатрана этексилат** (B01AE07), при условии последнего приема препарата в ближайшие 12–48 ч, либо при снижении клиренса креатинина по Кокрофту – Голту менее 80 мл/мин, либо при неизвестном времени приема последней дозы, введение специфического антагониста (идаруцизумаб (V03AB37)) перед проведением внутривенного тромболизиса, если значения тромбинового времени находятся за пределами референсного диапазона локальной лаборатории, с целью снижения риска геморрагических осложнений [435-437].

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: повышение тромбинового времени у пациента, получающего дабигатрана этексилат** (B01AE07), свидетельствует о присутствии антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата** (B01AE07). Идаруцизумаб (V03AB37) является специфическим антагонистом дабигатрана этексилата** (B01AE07). Введение идаруцизумаба (V03AB37) позволяет быстро и устойчиво нейтрализовать действие дабигатрана этексилата** (B01AE07), что было убедительно продемонстрировано в исследовании RE-VERSE AD [438]. Возможность применения идаруцизумаба (V03AB37) для нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата** (B01AE07) перед выполнением в/в ТЛТ у пациентов с ИИ продемонстрирована в большой серии клинических случаев [435, 436].

Согласно результатам исследований специфического антагониста к дабигатрану этексилата** (B01AE07) идаруцизумаба (V03AB37) (I–III фазы), нейтрализация эффекта дабигатрана этексилата** (B01AE07) достигается немедленно после внутривенного введения идаруцизумаба (V03AB37) [438, 439]. В связи с этим инициация в/в ТЛТ может быть произведена немедленно после окончания инфузии 5 г идаруцизумаба (V03AB37) и последующего забора образца для определения тромбинового времени, не дожидаясь готовности результатов последнего. В случае если полученные значения тромбинового времени будут превышать верхнюю границу референсного диапазона местной лаборатории, рекомендуется остановить выполнение в/в ТЛТ.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающих дабигатрана этексилат** (B01AE07), при условии последнего приема препарата в ближайшие 12 ч, введение специфического антагониста (идаруцизумаб (V03AB37)) перед проведением внутривенного тромболизиса, с целью снижения риска геморрагических осложнений [435-437].

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: период полувыведения дабигатрана этексилат** (B01AE07) составляет от 12 до 17 ч [431]. В связи с этим в ситуации, когда с момента приема последней дозы дабигатрана этексилата** (B01AE07) прошло менее 12 ч, с высокой вероятностью предполагается присутствие препарата в плазме крови и, соответственно, наличие его антикоагулянтного эффекта. Введение идаруцизумаба (V03AB37) позволяет быстро и устойчиво нейтрализовать действие дабигатрана этексилата** (B01AE07), что было убедительно продемонстрировано в исследовании RE-VERSE AD [438]. Возможность применения идаруцизумаба (V03AB37) для нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата** (B01AE07) перед выполнением в/в ТЛТ у пациентов с ИИ продемонстрирована в большой серии клинических случаев [435, 436].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающих прямые ингибиторы фактора Xa (B01AF) (ривароксабан** (B01AF01), апиксабан** (B01AF02)), при условии последнего приема препарата в ближайшие 12–48 ч, либо при снижении клиренса креатинина по Кокрофту – Голту менее 80 мл/мин, либо при неизвестном времени приема последней дозы, при отсутствии определяемой анти-Ха-активности плазмы крови применение ТЛТ алтеплазой** (B01AD02) с целью снижения риска геморрагических осложнений [440, 441].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: периоды полувыведения ингибиторов Ха-фактора у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) не превышают 14 ч. Если с момента приема последней дозы препарата прошло менее 48 ч, антикоагулянтный эффект препарата может присутствовать. У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения Ха может быть удлинен, в связи с чем, даже в ситуации, когда с момента последней дозы прошло более 48 ч, нельзя исключить возможность присутствия антикоагулянтного эффекта препарата. В связи с этим в указанных клинических группах пациентов рекомендуется проведение тестов, позволяющих исключить присутствие антикоагулянтного эффекта. Единственным лабораторным тестом, который позволяет достаточно точно оценить присутствие или отсутствие антикоагулянтного эффекта ингибиторов Ха-фактора, является оценка анти-Ха-активности плазмы крови. В случае выявления определяемого уровня анти-Ха-активности плазмы крови пациент должен рассматриваться как находящийся в состоянии гипокоагуляции. С учетом отсутствия специфического антагониста, позволяющего нейтрализовать антикоагулянтный эффект препаратов, выполнение в/в ТЛТ у таких пациентов не рекомендуется [441].

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов, принимающих прямые ингибиторы фактора Xa (B01AF)  (ривароксабан** (B01AF01), апиксабан** (B01AF02)) и со сроком приема последней дозы препарата менее 12 ч, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) для улучшения исхода заболевания [440, 441].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: периоды полувыведения прямых ингибиторов фактора Xa (B01AF)  у пациентов с нормальной функцией почек находятся в пределах от 5 до 14 ч в зависимости от возраста пациента и конкретного препарата [441]. В связи с этим в ситуации, когда с момента приема последней дозы апиксабана** (B01AF02) или ривароксабана** (B01AF01) прошло менее 12 ч, с высокой вероятностью предполагается присутствие препарата в плазме крови и, соответственно, наличие его антикоагулянтного эффекта. С учетом отсутствия специфического антагониста, позволяющего нейтрализовать антикоагулянтный эффект препаратов, выполнение в/в ТЛТ у таких пациентов не рекомендуется.

• Рекомендуется взрослым пациентам старше 80 лет с ИИ в срок до 4,5 ч с момента развития симптомов и не имеющим других противопоказаний, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) для улучшения функционального исхода [442, 443].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: в метаанализе данных отдельных участников [442] отношение шансов отличного исхода (балл по МШР 0–1) у пациентов в возрасте старше 80 лет, получивших алтеплазу** (B01AD02) , составило 1,56 (95 % ДИ: 1,17–2,08), в сравнении с 1,25 (95 % ДИ: 1,10–1,42) у пациентов в возрасте 80 лет, без признаков различия в эффективности между группами; также не было получено доказательств того, что у пациентов в возрасте старше 80 лет риск внутричерепного кровоизлияния был выше, чем у более молодых пациентов.

• Рекомендуется взрослым пациентам с инвалидизирующим ИИ и тяжестью неврологического дефицита по шкале NIHSS < 5 баллов в срок до 4,5 часов с момента развития симптомов, не имеющим других противопоказаний, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) для улучшения функционального исхода [445].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: около половины всех ишемических инсультов изначально являются малыми (обычно определяются как балл по шкале NIHSS < 5), но до трети пациентов с малым инсультом становятся инвалидами или умирают через 3 месяца после дебюта заболевания [445, 446]. Метаанализ показал, что у пациентов с инсультами легкой, средней и тяжелой степени тяжести пропорциональный благоприятный эффект алтеплазы** (B01AD02) статистически не отличался. У пациентов с исходным баллом по шкале NIHSS 0–4 отношение шансов отличного исхода (балл по шкале МШР 0–1 через 3 месяца) составило 1,48 (95 % ДИ: 1,07–2,06) [444] Эти данные свидетельствуют в пользу применения алтеплазы** (B01AD02)  у пациентов с малым инвалидизирующим инсультом.

Инвалидизирующим расстройством следует считать расстройство, которое, если останется без изменений, помешает пациенту выполнять действия по самообслуживанию (т.е. купание, передвижение, пользование туалетом, личная гигиена и прием пищи) или вернуться к работе [447]. Возможные варианты могут включать (но не исчерпывают) следующие клинические ситуации: полная гемианопсия; тяжелая афазия; геми-игнорирование; двигательный дефицит, ограничивающий усилие против силы тяжести (пациент не удерживает на весу паретичную руку и/или ногу); любые другие очаговые симптомы, которые можно рассматривать как инвалидизирующие для конкретного пациента в зависимости от характера работы и особенностей образа жизни.

• Рекомендуется взрослым пациентам с неинвалидизирующим ИИ с тяжестью неврологического дефицита по шкале NIHSS < 5 баллов в срок до 4,5 ч с момента развития симптомов, с окклюзией крупных сосудов и не имеющим других противопоказаний, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02)  с целью предотвращения прогрессирования неврологического дефицита [446, 447].

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: пациенты с окклюзией крупных сосудов имеют более высокий риск прогрессирования инсульта и неблагоприятного прогноза, чем другие пациенты [447]. Многоцентровые обсервационные исследования указывают на потенциальный благоприятный эффект в/в ТЛТ [445] и этапной реперфузионной терапии [446] у пациентов с малым ИИ и окклюзией крупных сосудов.

В соответствии с официальной инструкцией к алтеплазе** (B01AD02), применение препарата у пациентов с инсультом легкой степени тяжести не рекомендуется, поэтому для реализации настоящей рекомендации необходимо решение консилиума.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 ч с момента развития заболевания и систолическим артериальным давлением > 185  мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением > 110 мм рт. ст., в случае если оно снижено до уровня < 185 и < 110 мм рт. ст. соответственно, проведение внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) или рекомбинантным белком, содержащим аминокислотную последовательность стафилокиназы** (B01AD) с целью улучшения функционального исхода [394, 448, 449].

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: предварительное снижение артериального давления менее 185/110 мм рт.ст. было разрешено во всех завершенных РКИ эффективности и безопасности альтеплазы у пациентов с ИИ и, таким образом, их результат может быть экстраполирован на эту категорию пациентов.

В исследовании ENCHANTED 2196 пациентов со значениями систолического давления от 150 до 185/110 мм рт. ст, соответствующих критериями включения для возможного внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02), были рандомизированы по двум группам: интенсивного снижения систолического артериального давления (целевые значения 130–140 мм рт.ст. в течение одного часа) и целевого снижения систолического артериального давления ниже 180 мм рт.ст., с задачей поддержания целевых значений не менее 72 часов [448]. Среднее значение систолического артериального давления через 24 часа в группе с интенсивным снижением АД составляло 144 ± 10 мм рт. ст., в группе контроля – 150 ± 12 мм рт. ст. При этом степень функционального восстановления к 90 дню не различалась между пациентами обеих групп (ОШ 1,01; 95 % ДИ:0,87–1,17; р = 0,87). В группе с интенсивным снижением артериального давления отмечалась статистически значимо меньшая частота любых внутримозговых кровоизлияний (14,8 %) по сравнению с таковой в группе контроля (18,7 %) [ОШ 0,75; 0,60–0,94; p = 0,01]. Снижение артериального давления также было ассоциировано со статистически незначимым уменьшением числа паренхиматозных кровоизлияний 2-го типа (ОШ 0,71; 95 % ДИ: 0,50–1,01). Анализ данных исследования IST-3 показал, что использование гипотензивной терапии в первые 24 часа наблюдения ассоциировано с более низким риском неблагоприятного исхода (3–6 баллов по Оксфордской шкале инвалидизации) через 6 месяцев наблюдения (OШ 0,78; 95 % ДИ: 0,65–0,93; р = 0,007), независимо от того, проводился внутривенный тромболизис алтеплазой** (B01AD02) или нет [449].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в срок до 4,5 часов с момента развития заболевания, имеющим в анамнезе сахарный диабет, проведение внутривенного тромболизиса с целью улучшения функционального исхода [394, 450].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: только в двух из девяти РКИ (ECASS-3 и IST-3), включенных в метаанализ индивидуальных данных пациентов, оценивалась эффективность внутривенного тромболизиса альтеплазой в зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета в анамнезе. Было показано, что наличие сахарного диабета в анамнезе не оказывает отрицательного влияния на степень функционального восстановления пациентов ни по результатам ECASS-3, ни по результатам IST-3. Также наличие сахарного диабета в анамнезе у пациентов в группе внутривенного тромболизиса алтеплазой** (B01AD02) не влияло на увеличение смертности и частоты симптомных внутримозговых кровоизлияний. Необходимо отметить, что при анализе данных 54 206 пациентов регистра SITS, получивших внутривенный тромболизис алтеплазой** (B01AD02), не было выявлено влияния факта наличия сахарного диабета в анамнезе на частоту симптомных внутримозговых кровоизлияний, а также степень функционального восстановления и смертность на 90-й день [450].

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ишемическим инсультом в течение 4,5 ч с момента развития симптомов и подострым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (от 6 часов до 7 дней) проведение внутривенного тромболизиса для снижения риска осложнений (разрыв миокарда, тампонада сердца, тромбоэмболия из полости желудочка) [451–453].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: в литературе имеются описания отдельных случаев лечения алтеплазой** (B01AD02) пациентов с ИИ и острым инфарктом миокарда, сопровождающихся разрывом, тампонадой сердца [451–453]. Ретроспективный обзор 102 случаев лечения пациентов с ИИ и острым инфарктом миокарда в анамнезе показал, что 4 пациента, получавших r-tPA, умерли от подтвержденного или предполагаемого разрыва сердца / тампонады; все они имели инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST за неделю до ИИ. В группе, не получавшей r-tPA, это осложнение возникло у одного пациента. Ни у одного пациента с ОИМ без подъема ST, получавшего r-tPA, не было кардиальных осложнений [454]. Таким образом, при принятии решения в/в ТЛТ у пациентов с ИИ и недавним или сопутствующим инфарктом миокарда необходимо учитывать тип инфаркта и время, прошедшее между двумя событиями.

• Не рекомендуется у взрослых пациентов с ишемическим инсультом в срок до 4,5 ч от момента развития симптомов и установленным или предполагаемым инфекционным эндокардитом выполнять в/в ТЛТ для снижения риска геморрагических осложнений [455–457].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: церебральные инфаркты, вызванные септическими эмболами, особенно предрасположены к геморрагической трансформации в результате септического артериита с эрозией артериальной стенки сосуда и образованием микотических аневризм [458].

• Рекомендуется у взрослых пациентов с ИИ в качестве альтернативы алтеплазе** (B01AD02) в дозе 0,9 мг/кг рассмотреть вопрос об использовании #тенектеплазы** (АТХ B01AD11) в дозе 0,25 мг/кг, которая вводится в виде однократной болюсной инъекции пациентам в течение 4,5 часов после возникновения симптомов ишемического инсульта, в том числе у пациентов с окклюзией крупных церебральных артерий, которым предстоит механическая тромбэктомия (тромбоэкстракция), для улучшения функционального исхода [459-467].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: данный подход базируется на результатах рандомизированных клинических исследований TNK-S2B, TAAIS, ATTEST, EXTEND-IA TNK, TRACE, TASTE-A, AcT, NOR-TEST и NOR-TEST 2 [459-467] и рекомендациях Европейской организации по борьбе с инсультом (ESO), основанных на метаанализе, включившем 2842 пациентов с ИИ который показал, что показатели достижения оптимального функционального результата (mRS 0–1балл) у пациентов, получивших ТЛТ #тенектеплазой** (АТХ B01AD11)0,25 мг/кг значимо не различались с алтеплазой** (B01AD02) 0,9 мг/кг (ОШ 1,17 (95% ДИ: 0,98–1,39; р=0,08; I²=0%). При этом для #тенектеплазы** (АТХ B01AD11) 0,40 мг/кг оценка достижения mRS 0–1балла составила 0,73 (95% ДИ: 0,36–1,48; р=0,38; I2=76%), не показав не меньшей эффективности с алтеплазой** (B01AD02). Частота сВМК, внечерепных кровотечений не различалась между группами лечения, как и показатели летальности через 3 месяца, которые были сопоставимы (ОШ=0,88; 95%ДИ: 0,65–1,19; p=0,39; I2=7%). Не было обнаружено и существенной разницы во времени от двери до иглы (разница медианы = −3,7 мин; 95% ДИ: от −9,5 до 2,2 мин; р=0,22; I²=83%) [468]. На основании имеющихся данных #тенектеплаза** (АТХ B01AD11) была зарегистрирована для применения при ишемическом инсульте в Европе в 2024г [469, 470]. При ишемическом инсульте #тенектеплаза** (АТХB01AD11)применяется в дозе 0,25 мг/кг (максимальная доза не должна превышать 25 мг) в течение 4,5 часов с момента появления симптомов и после исключения внутричерепного кровоизлияния. Необходимая доза #тенектеплазы** (АТХ B01AD11) вводится путем быстрой однократной болюсной инъекции в течение 5–10 секунд [471].

• Не рекомендуется проведение внутривенного тромболизиса взрослым пациентам с верифицированным ишемическим инсультом вследствие церебрального венозного тромбоза для снижения риска геморрагических осложнений [472, 473.].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Данные касательно эффективности внутривенного тромболизиса при ЦВТ крайне ограничены. В опубликованных исследованиях показана высокая частота серьезных геморрагических осложнений (9,8–11,5%) и внутричерепных кровоизлияний (7,6–11,5%), включая симптомные [472, 473]. Дополнительным аргументом против системного тромболизиса при ЦВТ выступает необходимость как можно более раннего назначения терапевтических доз антикоагулянтов.

3.1.2.1.2. Механическая реканализация с применением эндоваскулярных устройств

Общие положения

• Рекомендуется у взрослых пациентов с ИИ проведение ТЛТ, в случае наличия показаний к таковой, при планировании ВСТЭ (A16.23.034.013) с целью восстановления мозгового кровотока [474-480].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: результаты рандомизированных исследований MR CLEAN-NO IV, SKIP, DEVT, данных ряда регистров не поддерживают отказ от проведения ТЛТ при планировании ВСТЭ A16.23.034.013. Также они не позволяют определить группу пациентов, в которой отказ от ТЛТ был бы обоснован [474–480].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ не задерживать выполнение ВСТЭ (A16.23.034.013) в ожидании результатов ТЛТ с целью восстановления мозгового кровотока [481].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: метаанализ индивидуальных данных из 7 рандомизированных исследований (728 пациентов) показал значимое снижение вероятности реперфузии с увеличением времени от поступления в стационар до пункции артерии (относительное снижение составило 22 % каждый час), а также с увеличением времени от визуализации до пункции (26 % в час), таким образом необходимо сокращение времени до ВСТЭ (A16.23.034.013) [481]. Как показал метаанализ 5 рандомизированных исследований, применение ВСТЭ (A16.23.034.013) было одинаково эффективно как в группе подвергшихся внутрисосудистому вмешательству в сочетании с ТЛТ (OR = 2,45; 95 % ДИ 1,68–3,57), так и без ТЛТ (OR = 2,43; 95 % ДИ 1,3–4,55) в сравнении со стандартной терапией [482].

3.1.2.1.3. Внутрисосудистые вмешательства в каротидной системе

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ при окклюзии магистральной интракраниальной артерии в каротидном бассейне с тяжестью неврологического дефицита по шкале NIHSS 6 баллов и более, ASPECTS 6 баллов и более в течение 6 ч от времени начала заболевания или времени последнего контакта выполнение ВСТЭ (A16.23.034.013) с целью восстановления мозгового кровотока [482].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: современные метаанализы рандомизированных исследований ВСТЭ (A16.23.034.013) при ишемическом инсульте в каротидном бассейне свидетельствуют о более высокой эффективности внутрисосудистных вмешательств в сравнении со стандартной терапией при наличии верифицированной окклюзии крупной интракраниальной артерии [489–492]. В метаанализе данных HERMES Collaboration было также показано улучшение функциональных исходов при выполнении ВСТЭ (A16.23.034.013) в группе с окклюзией М2 сегмента СМА в сравнении со стандартной терапией (OR = 2,39; 95 % ДИ 1,08–5,28) [482].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ и NIHSS 6 баллов и более при окклюзии магистральной интракраниальной артерии в каротидном бассейне при объеме ядра ишемии менее 70 мл, имеющим отношение объемов зоны снижения перфузии к объему ядра ишемии не менее 1,8 и объем зоны их несовпадения (пенумбра) не менее 15 мл – выполнение ВСТЭ (A16.23.034.013) в срок от 6 до 16 ч для улучшения функционального исхода [133]. 

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: в многоцентровом рандомизированном исследовании DEFUSE-3 было показано улучшение функциональных исходов у пациентов, подвергшихся ВСТЭ (A16.23.034.013) из ВСА и проксимальной части СМА М1 через 6–16 ч от начала инсульта, при отборе на основании оценки структуры очага ишемии по данным перфузионных исследований. ВСТЭ (A16.23.034.013) по сравнению с консервативной терапией была связана с благоприятным сдвигом в распределении функциональных исходов по модифицированной шкале Рэнкина через 90 дней (ОШ = 2,77; p < 0,001) и более высокой долей пациентов, которые были функционально независимыми (0–2 балла по модифицированной шкале Рэнкина) – 45 % против 17 % (p < 0,001). 90-дневная смертность составила 14 % в группе ВСТЭ и 26 % в группе медикаментозной терапии (р = 0,05), частота симптомных внутричерепных кровоизлияний между группами достоверно не различалась (7 и 4 % соответственно, p = 0,75) [133].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ при окклюзии магистральной интракраниальной артерии в каротидном бассейне в возрасте 80 лет и старше и NIHSS 10 баллов и более с объемом ядра ишемии менее 21 мл, в возрасте младше 80 лет и NIHSS 10–19 баллов с объемом ядра ишемии менее 31 мл, а также с NIHSS 20 баллов и более с объемом ядра ишемии 31–50 мл по данным нейровизуализации выполнение ВСТЭ (A16.23.034.013) в срок от 6 до 24 ч для улучшения функционального исхода [132].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: в многоцентровом рандомизированном исследовании DAWN продемонстировано улучшение функциональных исходов после ВСТЭ (A16.23.034.013) из ВСА и проксимальной части СМА М1 в первые 6–24 ч в сравнении с консервативной терапией при отборе пациентов на основе тяжести инсульта и объема очага ишемии. Частота случаев функциональной независимости через 90 дней составила 49 % в группе ВСТЭ (A16.23.034.013) по сравнению с 13 % в контрольной группе. Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний существенно не отличалась между двумя группами (6 % в группе ВСТЭ и 3 % в контрольной группе, p = 0,50) [132].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ при окклюзии магистральной интракраниальной артерии в каротидном бассейне и NIHSS < 6 баллов выполнение ВСТЭ (A16.23.034.013) с целью предотвращения развития инвалидизирующего неврологического дефицита и улучшения исхода [490].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: систематический обзор рандомизированных исследований с метаанализом показал сопоставимый эффект по всему спектру тяжести неврологических расстройств (по NIHSS), однако в группе 10 баллов и менее отмечена меньшая эффективность ВСТЭ (A16.23.034.013) в сравнении со стандартной терапией (OR = 1,67; 95 % ДИ 0,8–3,5) – возможно на фоне малочисленности группы [490]. В метаанализе, посвященном внутрисосудистому лечению «малого инсульта» (NIHSS < 6), получены сходные 90-суточные функциональные исходы при лечении этих пациентов с применением ВСТЭ и медикаментозной терапии [493]. По данным другого метаанализа выполнение ВСТЭ (A16.23.034.013) при «малом инсульте» (под которым понималось NIHSS < 9) в результате окклюзии крупной интракраниальной артерии приводило к улучшению 90-суточных исходов (OR = 1,68; 95 % ДИ 1,08–2,61) [494].

• Рекомендуется пациентам с ИИ при соответствии критериям (подтвержденная окклюзия магистральной интракраниальной артерии в каротидном бассейне с наличием коллатерального кровотока 1-3 степени по результатам мультифазной КТ-ангиографии, возраст 18 лет и старше, оценка по шкале NIHSS 2 и более балла) в качестве альтернативного подхода выполнение ВСТЭ (A16.23.034.013) в срок от 6 до 24 часов от начала заболевания (или от времени последнего контакта) для улучшения функционального исхода [495].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: в многоцентровом рандомизированном исследовании MR CLEAN LATE (n=535) изучалась возможность проведения ВСТЭ (A16.23.034.013) в позднем временном окне 6-24 часа от начала заболевания (или времени последнего контакта) минуя КТ-перфузию только по результатам оценки коллатерального мозгового кровотока на КТ-ангиограммах или МРТ-ангиограммах. Пациенты, которым проводилось лечение в соответствии с критериями MR CLEAN LATE в период 6-24 часа минуя КТ-перфузию, имели более благоприятные 90-дневные функциональные исходы, оценивавшиеся при помощи модифицированной шкалы Рэнкина, по сравнению с группой, не получавшей эндоваскулярного лечения (скорректированное ОШ 1,67, 95% ДИ 1,20-2,32). Данный подход позволяет избежать временных затрат на проведение КТ-перфузии и ускорить начало проведения оперативного лечения у ряда пациентов. В качетстве критериев отбора пациентов были приняты: наличие подтвержденной окклюзии магистральной интракраниальной артерии в каротидном бассейне, возраст 18 лет и старше, время от начала заболевания (или время последнего контакта) 6-24 часа, оценка по шкале NIHSS 2 и более балла, наличие подтвержденного коллатерального кровотока в области инфаркт-ассоциированной артерии по результатам мультифазной (с визуализацией артериальной, капиллярной, венозной фаз) КТ-ангиографиии.

В качестве критерия наличия коллатерального кровотока было выбрано наличие коллатерального кровотока 1 степени (наполнение 50% и менее коллатералей, но больше 0%), 2 степени (наполнение более 50% коллатералей), 3 степени (наполнение 100% коллатералей) [496, 497].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ при сочетании окклюзии в экстракраниальном и интракраниальном отделах артерий каротидного бассейна выполнение стентирования экстракраниальных отделов (А16.12.026.020 Эндоваскулярная ангиопластика и стентирование брахиоцефальных сосудов) в сочетании с ВСТЭ (A16.23.034.013 Локальная эндоваскулярная трансартериальная тромбоэкстракция) для обеспечения доступа к интракраниальному поражению, устранения гемодинамически значимого симптомного стеноза и/или предотвращения повторной окклюзии [498].

Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: крупный метаанализ продемонстрировал, что применение ВСТЭ (A16.23.034.013) было одинаково эффективно как при наличии тандемного поражения экстра- и интракраниального отделов сонных артерий (OR = 2,95; 95 % ДИ 1,38–6,32), так и при изолированной интракраниальной окклюзии (OR = 2,35; 95 % ДИ 1,68–3,28) в сравнении со стандартной терапией [499]. В систематическом обзоре с метаанализом, включавшем 1000 пациентов из 23 исследований, было показано отсутствие эффекта неотложной каротидной ангиопластики при тандемном поражении (отсутствие различий по частоте успешной реваскуляризации, хороших функциональных исходов и летальности через 90 суток) при увеличении времени оперативного вмешательства и риска осложнений [500]. В нерандомизированном сравнительном исследовании было показано, что выполнение каротидной ангиопластики со стентированием до ВСТЭ (A16.23.034.013) при тандемом поражении обеспечивало лучшие функциональные исходы, чем в группе ВСТЭ (A16.23.034.013) без тандемного поражения. Отмечено, что применение двойной антиагрегантной терапии не повышало вероятность симптомного внутричерепного кровоизлияния, при этом #клопидогрел** (B01AC04) был более безопасен, чем #тикагрелор** (B01AC24) [501]. Данные регистра TITAN также демонстрируют, что в группе пациентов, подвергшихся ВСТЭ (A16.23.034.013) и каротидной ангиопластике со стентированием с назначением антиагрегантной терапии, чаще достигалась успешная реперфузия и хороший функциональный исход через 90 суток [498]. Таким образом, в случае экстренного стентирования показано назначение ДАТТ

3.1.2.1.4. Внутрисосудистые вмешательства в вертебрально-базилярном бассейне

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ при острой окклюзии основной артерии или интракраниальной части позвоночной артерии выполнять ВСТЭ (A16.23.034.013) в срок до 24 ч от начала инсульта для улучшения функционального исхода [504].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: у пациентов с окклюзией основной артерии успешная реперфузия является важным предиктором функционального исхода на 90-е сут, доля mRs 0–2 может достигать 36,8–44,8 % [505, 506]. В крупном систематическом обзоре с применением метаанализа, включавшего 102 статьи, были показаны лучшие функциональные исходы и частота реканализации у пациентов с острой окклюзией базилярной артерии с применением ВСТЭ (A16.23.034.013) в сравнении с группами ТЛТ (системного, интраартериального) [507]. По данным регистра BASILAR, включавшего 829 пациентов, выполнение ВСТЭ (A16.23.034.013) в течение 24 ч после окклюзии основной артерии и V4 сегмента позвоночной артерии позволило снизить смертность и увеличить долю хороших функциональных исходов [508].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ при острой изолированной окклюзии задней мозговой артерии выполнять ВСТЭ (A16.23.034.013) в первые 24 часа от начала заболевания для улучшения функционального исхода [509, 510].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

3.1.2.1.5. Особые случаи

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в каротидном и вертебрально-базилярном бассейнах при неэффективности ВСТЭ (A16.23.034.013) и наличии интракраниального атеросклеротического поражения или диссекции выполнять баллонную ангиопластику и/или стентирование интракраниальных артерий (Эндоваскулярная ангиопластика и стентирование магистральных интракраниальных сосудов, A16.12.026.019) для восстановления мозгового кровотока [511].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: наличие интракраниального атеросклеротического поражения или диссекции являются возможными причинами неэффективности ВСТЭ (A16.23.034.013)  из крупных интракраниальных артерий. В серии из 34 пациентов, подвергшихся ангиопластике со стентированием интракраниальных артерий (A16.12.028.016) по поводу острой реокклюзии или значимого стеноза, технический успех был достигнут в 97 %, а успешная реперфузия (mTICI 2b-3) – в 76 % случаев. Через 90 суток хороший функциональный результат (mRs 0–2) отмечен у 22 % пациентов с ИИ в каротидном и у 38 % пациентов с ИИ в вертебрально-базилярном бассейнах [512].

В систематическом обзоре литературе с метаанализом, включавшем 1315 пациентов с ИИ, вызванным интракраниальным атеросклеротическим поражением, интракраниальное стентирование с предварительной ангиопластикой или без нее (A16.12.028.016) было выполнено в 261 случае (32,7 %), ангиопластика без стентирования – у 98 пациентов (12,3 %). При сравнении с группой пациентов с ИИ эмболического генеза отмечена сопоставимая частота реканализации и хороших функциональных исходов. Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний в группе пациентов с интракраниальным атеросклеротическим поражением, которые чаще нуждались в интракраниальном стентировании (A16.12.028.016), была достоверно ниже (OR = 0,60; 95 % ДИ 0,46–0,77) [513].

При ретроспективном анализе опыта семи центров, включающем 210 пациентов с ИИ, подвергшихся неотложному интракраниальному стентированию (из них 64,8 % в каротидных бассейнах), отмечена более высокая частота развития симптомных внутричерепных кровоизлияний при стентировании в каротидных бассейнах (86,4 %), чем в вертебрально-базилярном (13,6 %) при общей частоте хороших функциональных исходов 44,8 % [514]. Результаты приведенной серии могут быть объяснены тем фактом, что интракраниальное атеросклеротическое поражение как причина инсульта чаще встречается в вертебрально-базилярном бассейне, а частота геморрагических осложнений при атеросклеротическом поражении ниже, чем при эмболическом [514].

По данным из регистра ANGEL-ACT, стентирование (A16.12.028.016) при острой окклюзии основной артерии позволило достичь успешной реперфузии (mTICI 2b-3) в 92,6 % случаев, что обеспечило более высокую частоту функционального исхода mRs 0–3 (59,1 %) и снижение смертности (18,5 %) через 90 суток без увеличения частоты симптомных внутричерепных кровоизлияний [515].

• Рекомендуется взрослым пациентам с острой окклюзией магистральной интракраниальной артерии, развившейся в ходе любого внутрисосудистого вмешательства, при отсутствии признаков внутричерепного кровоизлияния немедленно выполнить ВСТЭ (A16.23.034.013)  для предотвращения развития ИИ [516].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: окклюзия крупной интракраниальной артерии, развившаяся в ходе внутрисосудистого вмешательства (коронарной ангиопластики / стентирования, каротидной ангиопластики / стентирования, эмболизации церебральных аневризм / артериовенозных мальформаций, диагностическая ангиография и другие лечебные и диагностические вмешательства), может являться причиной интраоперационного эмболического ИИ. При отсутствии клинических и нейровизуализационных данных за внутричерепное кровоизлияние рекомендуется рассматривать такую окклюзию, как интраоперационное осложнение, и выполнить внутрисосудистую тромбоэкстракцию для предотвращения развития ишемического инсульта немедленно, не увеличивая время до реперфузии и не проводя дополнительное обследование пациента [516].

• Не рекомендуется у взрослых пациентов с ИИ отказываться от проведения ВСТЭ (A16.23.034.013) для улучшения функционального исхода на основании изолированного применения таких критериев, как прием антитромботических средств (антикоагулянтов) или отклонение лабораторных показателей системы гемостаза (повышение МНО, АЧТВ и других) [517].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: отклонения показателей гемостаза нередко наблюдаются как у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию (например: после имплантации искусственного клапана, при фибрилляция предсердий и др.), так и в результате естественного течения различных заболеваний и патологических состояний. Антикоагулянтную терапию могут получать около 16 % пациентов, подвергшихся ВСТЭ (A16.23.034.013)  [517]. С учетом противопоказаний к проведению ТЛТ, ВСТЭ (A16.23.034.013)  зачастую остается единственным способом реперфузии, позволяющим потенциально улучшить функциональный исход.

В крупном многоцентровом когортном исследовании (1932 пациента) было показано, что выполнение ВСТЭ (A16.23.034.013)  у пациентов, принимающих антагонисты витамина К, связано с увеличением частоты симптомных внутричерепных кровоизлияний (OR = 1,92; 95% ДИ 1,16–3,17) и летального исхода (OR = 1,68; 95 % ДИ 1,21–2,33), однако прием прямых пероральных антикоагулятнов не влиял на частоту указанных событий [517]. Кроме того, у пациентов, принимавших прямые пероральные антикоагулянты, отмечена более высокая доля технически успешных вмешательств в сравнении с пациентами, принимавшими антагонисты витамина К (mTICI 2b-2c-3 93,2 и 81,5 % соответственно, p = 0,016). Частота хорошего функционального исхода через 90 суток после ВСТЭ была ниже в группе пациентов, принимавших антагонисты витамина К, в сравнении с пациентами, принимавшими прямые пероральные антикоагулянты и не принимавшими антикоагулянтой терапии (33, 43,9 и 44,7 % соответственно), хотя при мультивариантном анализе достоверных различий выявлено не было [517]. Метаанализ нерандомизированный исследований (7462 пациента) подтверждает полученные данные о более высокой частоте симптомного внутричерепного кровоизлияния у пациентов, принимавших антагонисты витамина К и подвергшихся ВСТЭ [517]. В то же время по данным регистра RESCUE-Japan Registry 2 частота успешной реперфузии (mTICI 2b-3), хорошего функционального исхода (mRs 0–2) через 90 суток и частота симптомных внутричерепных кровоизлияний не отличались в группах пациентов, принимавших варфарин**, при уровне МНО ≤ 1,7 и > 1,7 в сравнении с принимавшими прямые пероральные антикоагулянты [518]. Решение о выполнении ВСТЭ (A16.23.034.013)  у пациентов, получающих антагонисты витамина К, должно приниматься индивидуально после оценки соотношения рисков и пользы вмешательства.

• Рекомендуется рассмотреть возможность проведения эндоваскулярного лечения взрослым пациентам с тяжелым церебральным венозным тромбозом при наличии клинических или/и радиологических признаков прогрессирования заболевания несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, с целью снижения летальности [519].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Эндоваскулярное лечение может позволить быстро достичь реканализации синуса (ов) и абортировать патогенез жизнеугрожающих осложнений ЦВТ – симптомной геморрагической трансформации и отека мозга. Основные методики эндоваскулярного лечения при ЦВТ включают тромбаспирацию, локальный тромболизис (в том числе пролонгированный) и их комбинацию. В РКИ TO-ACT trial (Thrombolysis or Anticoagulation for CVT) клиническая польза от эндоваскулярного лечения (в сравнении с антикоагулянтной терапией) не была доказана [520]. Однако последующий систематический анализ 10 исследований (n=339) доказал, что эндоваскулярное лечение может выступать эффективной и безопасной опцией у пациентов с ЦВТ, у которых антикоагулянты неэффективны или неприменимы. Частота полной или частичной реканализации составила 90%. 72% пациентов выписались с малым неврологическим дефицитом или без такового. Частота геморрагической трансформации составила 3%, летальность – 7% [519.]. Эндоваскулярное лечение следует рассматривать только в качестве второй линии терапии, при наличии клинических или/и радиологических признаков прогрессирования ЦВТ вопреки адекватной антикоагулянтной терапии [521].

3.1.2.2. Антитромботическая терапия

• Рекомендуется назначение антитромботической терапии пациентам детского возраста с ИИ, при условии отсутствия внутричерепного кровоизлияния, с целью улучшения функционального исхода [41, 72, 326, 523].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: на основании исследований установлена безопасность назначения антикоагулянтной и антиагрегантной терапии у детей. Риск внутримозгового кровоизлияния при применении антикоагулянтной терапии составляет 11% [522].

• Рекомендуется назначение гепарина натрия** (нефракционированный гепарин, НФГ**) пациентам детского возраста с диагнозом артериального ишемического инсульта до установления этиологии в течение 5-7 дней с целью улучшения функционального исхода [50, 72, 523].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Начальная доза – 75–100 МЕ/кг внутривенно болюсно в течение 10 минут. Поддерживающая доза: дети в возрасте 1–3 месяцев – 25–30 МЕ/кг/час (800 МЕ/кг/сутки), дети в возрасте 4–12 месяцев – 25–30 МЕ/кг/час (700 МЕ/кг/сутки), дети старше 1 года – 18–20 МЕ/кг/час (500 МЕ/кг/сутки) внутривенно капельно. Дозу гепарина натрия** следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60–85 секунд). Возможно внутривенное непрерывное введение гепарина натрия** без нагрузочной дозы. Необходим контроль АЧТВ до введения и через 4 часа после введения, титрация дозировки выполняется до достижения целевых значений АЧТВ. При возможности определения анти-Ха-активности, целевой уровень 0.35-0,7 ед/мл [524.].

• Рекомендуется назначение низкомолекулярного гепарина (НМГ, АТХ - группа гепарина B01AB) до установления этиологии в течение 5-7 дней пациентам детского возраста с диагнозом артериального ишемического инсульта с целью улучшения функционального исхода [72, 326, 523, 525].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: в детском возрасте НМГ (B01AB) в соответствии с инструкциями не разрешены и должны назначаться в соответствии с протоколом назначения off-label. При назначении НМГ (B01AB) необходим контроль анти-Ха активности через 4-6 часов от подкожной инъекции, целевые значения 0,5-1,0 [524.].

Лечебные дозировки НМГ (B01AB): у пациентов старше 2х месяцев #эноксапарин** 1 мг/кг каждые 12 часов, младше 2х месяцев 1,5 мг/кг каждые 12 часов; #дальтепарин** 129 +/- 43 ед/кг каждые 24 часа; Профилактические дозировки #НМГ: у пациентов старше 2х месяцев #эноксапарин** 0,5 мг/кг каждые 12 часов, младше 2х месяцев 0,75 мг/кг каждые 12 часов; #дальтепарин** 92 +/- 52 ед/кг каждые 24 часа [72, 525].

• Рекомендуется назначение #ацетилсалициловой кислоты** (#АСК**) до установления этиологии в течение 5-7 дней пациентам детского возраста с установленным диагнозом артериального ишемического инсульта с целью улучшения функционального исхода [50, 72, 523].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: в детском возрасте препараты #АСК** в соответствии с инструкциями не разрешены и должны назначаться в соответствии с протоколом назначения off-label. Рекомендованная дозировка 3-5 мг/кг/сутки [524]. При возникновении дозозависимых побочных эффектов (носовые кровотечения, поражение желудочно-кишечного тракта) дозировка может быть снижена до 1-3 мг/кг/сутки [72, 524]

• Рекомендуется назначение #АСК** (B01AC06) пациентам детского возраста с установленным диагнозом ИИ с целью профилактики повторных ИИ в течение 2х лет при исключении диссекции крупных артерий (4а тип по CASCADE) и кардиоэмболического ИИ (5а тип по CASCADE) [50, 72, 524].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Преимуществ в безопасности и эффективности назначения антикоагулянтов над антиагрегантами нет [526].

• Рекомендуется у детей с ИИ назначение гастропротективной терапии (A02BC Ингибиторы протонного насоса) при длительном приёме #АСК** (B01AC06) [326].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется вакцинация против ветряной оспы и ежегодная вакцинация против гриппа пациентам детского возраста с ИИ, получающих препарат #АСК** (B01AC06) , с целью снижения риска возникновения синдрома Рея [50, 72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется проводить исследование агрегации тромбоцитов (A12.05.017) (с арахидоновой кислотой) пациентам детского возраста с ИИ, получающих #АСК** с целью снижения риска кровотечений и выявления резистентности к #АСК** [527 – 529].

Уровень убедительности рекомендаций В  (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: Известно, что назначение современных антитромботических средств (кроме варфарина**) у взрослых пациентов не требует лабораторного контроля ввиду их рецепторной ориентированности, испытанного режима дозирования и множества исследований, показавших безопасность использования лекарственных средств в рекомендованных производителем дозировках. Однако эти утверждения не могут быть безоговорочно экстраполированы на детскую популяцию пациентов с ИИ и/или ТИА. С учетом комбинированности этиологических факторов ОНМК, лабильности системы гемостаза у детей, возможной резистентности к терапии, возрастных особенностей фармакокинетики препаратов, потенциально высокого риска осложнений, в т.ч. негеморрагического спектра, существует необходимость мониторинга профиля безопасности у пациентов детского возраста. Целевые значения агрегации у детей с инсультом/ТИА, получающих #АСК**, считают достигнутыми при снижении показателей агрегации с арахидоновой кислотой ниже 30 U (при использовании Multiplate Analyzer) или снижение агрегации с АДФ не менее 30% от нижней границы нормы. По данным исследования Львовой О.А. и Гусева В.В. (2014, 2017 г.г.) у 82 пациентов, перенесших ИИ, дебют которого пришелся на возраст до 18 лет и получавших аспирин и клопидогрел, при контроле агрегационной способности тромбоцитов корректировать терапию понадобились 35,4 % (n=29) детей [40, 530 – 532].

• Рекомендуется пациентам с ИИ детского возраста смена #АСК**на #НМГ (B01AB) или #варфарин** (B01AA03) при возникновении побочных эффектов и/или возникновении ТИА и/или повторного ИИ [524, 533].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: наиболее часто назначаемым антагонистом витамина К является варфарин** (B01AA03).      На территории Российской Федерации возможно применение у детей старше 6 лет. Начальная доза составляет 0,2 мг/кг при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг при нарушенной функции печени, титрация проводится до целевых значений МНО (от 2 до 3). Рекомендуется контроль МНО на 5 сутки от назначения и после достижения целевых значений 1 раз в 4-8 недель.  Назначение препарата #варфарин** у детей младше 6 лет должно быть в соответствии с протоколом назначения off-label. Для детей грудного возраста возможна стартовая дозировка 0,33 мг/кг, целевые значения МНО от 2 до 3 [525]. В детском возрасте НМГ (B01AB) в соответствии с инструкциями не разрешены и должны назначаться в соответствии с протоколом назначения off-label.  Лечебные дозировки НМГ (B01AB): у пациентов старше 2х месяцев #эноксапарин натрия** 1 мг/кг каждые 12 часов, младше 2х месяцев 1,5 мг/кг каждые 12 часов; #далтепарин натрия** 129 +/- 43 МЕ/кг каждые 24 часа; Профилактические дозировки #НМГ: у пациентов старше 2х месяцев #эноксапарин натрия** 0,5 мг/кг каждые 12 часов, младше 2х месяцев 0,75 мг/кг каждые 12 часов; #далтепарин натрия** 92 +/- 52 МЕ/кг каждые 24 часа [72, 525].

• Рекомендуется продолжение терапии #НМГ (B01AB) или #варфарином** (B01AA03) пациентам детского возраста с установленным ИИ вследствие диссекции крупных артерий (CASCADE 4a) в течение 3-6 месяцев или более при наличии показаний [50, 524].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: На территории Российской Федерации возможно применение #варфарина** (B01AA03) у детей старше 6 лет. Начальная доза составляет 0,2 мг/кг при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг при нарушенной функции печени, титрация проводится до целевых значений МНО (от 2 до 3). Рекомендуется контроль МНО на 5 сутки от назначения и после достижения целевых значений 1 раз в 4-8 недель.  Назначение препарата #варфарин** у детей младше 6 лет должно быть в соответствии с протоколом назначения off-label. Для детей грудного возраста возможна стартовая дозировка 0,33 мг/кг, целевые значения МНО от 2 до 3 [525]. Продолжение антикоагулянтной терапии более 6 месяцев целесообразно у пациентов с повторными ТИА и/или ИИ. При сохранении радиологических признаков диссекции возможно продолжение терапии антиагрегантами [72, 536].

• Рекомендуется антикоагулянтная терапия в течение как минимум 1 года или до коррекции кардиального дефекта, ответственного за эмболию пациентам детского возраста с установленным ИИ кардиоэмболической этиологии (CASCADE 5a) с целью снижения риска повторного инсульта. Если через год или после коррекции дефекта риск кардиальной эмболии все же остается высоким, антикоагулянтная терапия должна продолжаться неопределенно долго [50, 72, 536].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется назначение антикоагулянтной терапии на 3-6 месяцев пациентам детского возраста с ЦВТ и/или венозным инсультом без внутричерепного кровоизлияния с целью предотвращения рецидивирования [50, 524, 536].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: рекомендуется радиологический контроль при ЦВТ и венозном тромбозе через 3 месяца, при сохранении клинической и/или радиологической картины следует продолжать терапию до 6 месяцев. Возможная схема антикоагулянтной терапии - НФГ с переходом на НМГ [524]. Возможно продолжение терапии более 6 месяцев при выявлении тромбофилии или сохранении факторов риска тромбообразования. В настоящий момент результатов исследований на детской популяции по прямым ингибиторам тромбина и ингибиторам фактора Ха нет [50].

3.1.2.3. Лекарственная терапия, направленная на нейропротекцию и улучшение восстановления неврологических функций

С позиций доказательной медицины назначение данной категории препаратов не является абсолютно обоснованным (с уровнем убедительности рекомендаций А и уровнем достоверности доказательств – 1), поэтому отсутствует «золотой стандарт» применения метаболической терапии в лечении ишемического инсульта или ТИА. Вместе с тем, по данным отечественных и зарубежных РКИ, накоплен положительный опыт клинического применения ряда препаратов из разных фармакологических групп с различным метаболическим действием, в т.ч. без использования методов реперфузионной терапии что позволяют рассматривать эту группу лекарственных средств как перспективную в отношении улучшения функционального исхода заболевания.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, за исключением пациентов с ФП и кардиоэмболическим подтипом инсульта, а также пациентов нуждающихся в оперативных вмешательствами на сонных артериях, применение депротеинизированного гемодеривата крови телят (В06АВ) с целью восстановления когнитивных функций и в восстановительном периоде ИИ [537].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: целесообразно применение пациентам пожилого возраста (старше 60 лет) с острым супратенториальным инфарктом мозга, с различной степенью тяжести неврологического дефицита (NIHSS 3-18 баллов) и постинсультными когнитивными нарушениями за исключением синдрома грубой и тотальной афазии. Препарат вводят в дозе 2000 мг/250 мл в форме раствора для инъекций (0,9% раствор натрия хлорида** 250 мл/200 мг) до 20 инфузий, с последующим переходом на пероральный прием препарата в дозе 1200 мг/сут. в течение шести месяцев. Изучению эффективности депротеинизированного гемодеривата крови телят (В06АВ) в остром периоде ишемического инсульта было посвящено исследование ARTEMIDA. В данном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах оценивалась эффективность и безопасность депротеинизированного гемодеривата крови телят (В06АВ) для лечения постинсультных когнитивных нарушений. В исследовании ARTEMIDA приняли участие 503 пациента из 33 лечебных учреждений России, Белоруссии и Казахстана. Исследование состояло из периода скрининга и рандомизации (≤ 7 дней после инсульта), шестимесячного периода двойного слепого лечения и шестимесячного периода наблюдения. Первичной конечной точкой исследования являлась оценка когнитивных функций по шкале ADAS-Cog+ через 6 месяцев после начала терапии по сравнению с исходными значениями ADAS-Cog+. Изменений неврологического статуса по шкале NIHSS и повседневной активности по индексу Бартель не выявлено. Функциональные исходы по шкале Рэнкина не оценивались. Важно отметить, что в качестве вторичных конечных точек оценивалось изменение балла по шкале MoCA к 3,6 и 12 месяцу, была отмечена статистически значимая более положительная динамика конитивного статуса у пациентов, получавших депротеинизированный гемодериват крови телят (В06АВ) по сравнению с плацебо [537]. 

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ и ТИА не имеющим гемодинамически значимых стено-окклюзирующих поражений прецеребральных и церебральных артерий, с низким риском геморрагических осложнений, не требующих использования препаратов группы гепарина** (B01AB) и антикоагулянтной терапии применение винпоцетина** (N06BX18) в раннем и позднем восстановительных периодах заболевания с целью восстановление функции самообслуживания, когнитивных функций и социальной активности, функционального исхода заболевания [538-543].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: целесообразно назначение пациентам, перенесшим ИИ в системе ВСА, в раннем и позднем восстановительных периодах заболевания применение #винпоцетина** (N06BX18) в составе комплексной медикаментозной терапии. Препарат назначается в виде капельной инфузии (скорость инфузии не должна превышать 80 капель/мин.), однократно 1 мг/кг массы тела на 500 мл. изотонического раствора натрия хлорида**, длительность курса 14 дней. Винпоцетин** (N06BX18) ингибирует фосфодиэстеразу 1-го типа, что обусловливает его вазодилатирующее действие [539]. Имеются отдельные клинические исследования, демонстрирующие влияние винпоцетина** (N06BX18) на церебральную перфузию и оксигенацию в остром и раннем и позднем восстановительных периодах ИИ, а также воспалительные процессы в остром периоде заболевания [540-543]. Также в ряде исследований показан антиокислительный и противовоспалительный потенциал винпоцетина** (N06BX18).

В соответствии c Кокрановским обзором, включавшим результаты двух рандомизированных клинических исследований (63 пациента), не существует убедительных доказательств эффективности винпоцетина** (N06BX18) в отношении выживаемости или инвалидизации при остром ишемическом инсульте [538], однако, более поздние данные в обзор включены не были, а конечные точки, на которых основан обзор, не в полной мере позволяют характеризовать качество жизни пациентов в отдаленном периоде заболевания. Вместе с тем, по данным метаанализа, включившего суммарно 4 РКИ, в которых 601 пациент с ИИ получал винпоцетин** (N06BX18), а 236 плацебо, было показано наличие более быстрого и полного регресса неврологического дефицита, более полное восстановление функции самообслуживания, когнитивных функций и социальной активности, функционального исхода заболевания.

Назначение винпоцетина** (N06BX18) требует особой осторожности у пациентов со стенооклюзирующим поражением экстра- и интракраниальных сосудов головного мозга вследствие возможного формирования синдрома обкрадывания в каротидной или в вертебробазилярной системе. В пожилом и старческом возрасте чувствительность мозговых сосудов к вазодилататорному действию винпоцетина** (N06BX18) возрастает, что обусловлено сенсибилизацией системы аденилатциклазы-цАМФ при старении. В большинстве случаев у винпоцетина** (N06BX18) не наблюдается лекарственного взаимодействия, однако, следует помнить о невозможности его одновременного применения (парентерально) с гепарином натрия. При применении винпоцетина** (N06BX18) на фоне гепаринотерапии повышается риск развития геморрагических осложнений.

• Рекомендуется взрослым пациентам с нетяжелым ИИ в каротидном бассейне назначение полипептидов коры головного мозга скота** (N06BX) пациентам с ИИ с целью раннего восстановления нарушенных функций [544-546].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: целесообразно применение у пациентов среднего и пожилого возраста с ишемическим инсультом в каротидной системе (тяжесть неврологического дефицита менее 20 баллов NIHSS). Лечение следует проводить по схеме: 2 курса внутримышечных инъекций препарата 20 мг (10 + 10) в течение 10 суток ИИ с перерывом в 10 суток. Комплекс полипептидов и нейромедиаторов, способный оказывать тканеспецифичное воздействие на кору головного мозга, нормализовывать соотношение возбуждающих и тормозящих аминокислот в головном мозге, регулировать содержание дофамина и серотонина. По данным рандомизированного клинического исследования, включившего 408 пациентов, получавших полипептиды коры головного мозга скота** (N06BX) и 72 пациента, получавших плацебо в первые 24 часа ишемического инсульта, было показано, что полипептиды коры головного мозга скота**(N06BX) способствуют достоверно более быстрому и значимому восстановлению повседневной активности, когнитивных функций пациента, подтверждает высокий реабилитационный потенциал препарата [546].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ или ТИА при сохранной и стабильной функции глотания назначение глицина** (N06BX) сублингвально в суточной дозе 1,0 г в течение пяти дней для улучшения функционального исхода [547].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Имеется возможность рассасывания препарата, при этом исключение дисфагии возможно при скрининговом проведении трехложечной пробы, занимающей минимальное количество времени. Молекулярной основой действия препарата является эффект амплификации метаболических и нейротрансмиттерных процессов, регуляция глициновой и глутаматной рецепции, альфа1-адренолитическое действие. Глицин** (N06BX) является центральным нейромедиатором тормозного типа действия и универсальным коньюгатом низкомолекулярных токсических соединений. Глицин** (N06BX) ограничивает токсическое действие возбуждающих аминацидергических нейротрансмиттеров (аспартат, глутамат), способствует связыванию высвобождающихся в процессе церебральной ишемии альдегидов и фенолов. Активация синтеза глутатиона приводит к увеличению компенсаторных возможностей клетки в период окислительного стресса.

Эффективность глицина** (N06BX) была продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (1992/1997) у 200 больных в острой фазе ишемического инсульта от его начала до 6 ч в дозе 1–2 г/сут. в течение первых 5 суток. Продемонстрирована статистически значимая тенденция к уменьшению 30-дневной летальности (5,9 % в группе «глицин** (N06BX) 1 г в день» и 10 % в группе «глицин** (N06BX) 2,0 г в день» по сравнению с 14 % в группе «плацебо» и 14,3 % в группе «глицин** (N06BX) 0,5 г в день»). Также отмечались статистически значимые более благоприятные исходы по инсультной шкале Оргогозо, скандинавской инсультной шкале и лучший функциональный исход по индексу Бартел (p < 0,01, в группе «глицин** (N06BX) 1 г в день» по сравнению с «плацебо») [547].

• Рекомендуется назначение инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота** (N07XX) взрослым пациентам с ИИ среднего, пожилого и старческого (до 85 лет) возраста вне зависимости от локализации сосудистого поражения мозга, с целью более полного восстановления нарушенных неврологических функций [549–552].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: инозин+никотинамид+рибофлавин+янтарная кислота** (N07XX) – препарат, фармакологические эффекты которого обусловлены комплексным воздействием входящих в состав препарата компонентов (антигипоксант, антиоксидант и энергокорректор). Фармакологические эффекты связаны с улучшением процессов дыхания в клетках, повышением активности факторов антиоксидантной защиты, активацией процессов метаболизма глюкозы и кислорода, синтеза белка внутри клеток и гамма-аминомасляной кислоты в нейронах. Лечение при тяжелых формах ИИ следует начинать в первые 10 суток с применения парентеральной формы препарата 20 мл (в 400 мл 0,9%-ного NaCl) дважды в сутки, а затем с 11-х по 35-е сутки – пероральной формы (850 мг дважды в день) [550–552].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ применение инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарной кислоты** (N07XX) с целью регрессом объема ишемизированной ткани мозга и улучшения функционального исхода [552-555].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании, включившем восемь сосудистых центров и 373 пациента с острым ишемическим инсультом добавление к базовой терапии инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарной кислоты** (N07XX) в дозе 20 мл в течение 10–20 дней было ассоциировано с лучшим функциональным исходом по шкалам Ривермид и Рэнкина и значительно более выраженным регрессом объема ишемизированной ткани мозга по данным КТ к 21-му дню по сравнению с контрольной группой, получавшей базовую терапию и аскорбиновую кислоту**. Преимущество длительной терапии (20 дней по сравнению с 10 днями) выявлено только для пациентов с тяжелым инсультом (NIHSS ≥ 16 баллов при поступлении) [552]. В другом многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 600 пациентов с ишемическим инсультом, показано снижение летальности и лучшее восстановление когнитивных функций при добавлении к базисной терапии инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарной кислоты** (N07XX)в дозе 20 мл /сут по сравнению с плацебо. Наибольший эффект достигнут при начале терапии в период 6–12 ч от возникновения симптомов [553]. Метаанализ исследований по изучению эффективности применения инозин+никотинамид+рибофлавин+янтарной кислоты** (N07XX) при различных заболеваниях ЦНС (включивший 21 публикацию, из них 11 – при инсультах) показал, что инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарной кислоты** (N07XX) при разных типах неврологической патологии устойчиво повышает вероятность наступления позитивного исхода по совокупности оценочных показателей [554].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ назначение цитиколина** (N06BX06) для улучшения функционального исхода [556–558].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: проведено 10 двойных слепых плацебоконтролируемых РКИ по оценке эффективности цитиколина** (N06BX06) на восстановление пациента после ишемического инсульта. Введение цитиколина** (N06BX06) было связано со значительно более высоким показателем независимости (оценка mRS 0–2), независимо от используемого метода оценки (ОШ = 1,56; 95 % ДИ = 1,12–2,16 при случайных эффектах). Применение цитиколина** (N06BX06) было связано со снижением показателей долгосрочной смертности и инвалидности. Кроме того, цитиколин** (N06BX06) увеличивал темпы полного выздоровления у пациентов с умеренным или тяжелым ишемическим инсультом. Два выполненных метаанализа РКИ применения цитиколина** (N06BX06) при ишемическом инсульте указывают на снижение эффекта от цитиколина** (N06BX06) у пациентов, получивших реперфузионную терапию, что объяснялось основным вкладом последней в уменьшение тяжести неврологической симптоматики. Исследование ICTUS показало незначимое влияние вследствие включения пациентов с ТЛТ и возможным достижением «потолка» эффекта после ТЛТ [556–558].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ назначение холина альфосцерата** (N07AX02) для улучшения функционального исхода [559].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: применение холина альфосцерата** (N07AX02) при ишемическом инсульте изучено в одном нерандомизированном исследовании GlIA, в котором оценивались доля пациентов без инвалидизации после перенесенного инсульта и сохранность зоны ишемической полутени. В группе, получавшей терапию 2000 мг в/в холина альфосцерата** (N07AX02), достоверно меньше было инвалидизированных пациентов к 90-му дню после начала инсульта (p < 0,01), а также по данным сравнения томограмм (МР-диффузионно-взвешенное изображение на 1-е сутки и Т2-изображение через 28–30 дней) отмечалась большая сохранность зоны ишемической полутени. В качестве групп сравнения использовались данные из исследований: для основной группы – Clark W.M. et.al (1999), для расширенного нейровизуализационного исследования – Warach S. еt. al (2000) [559].

• Рекомендуется взрослым пациентам в остром периоде с нетяжелым ИИ применение церебролизина** (N06BX) для улучшения двигательной функции верхних конечностей [560–562].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: препарат следует назначать в течение первых 72 ч от эпизода ИИ по схеме: 30 мл один раз в сутки в течение 14–21 суток (внутривенно капельно) в дополнение к методам реабилитации [560–562].

• Рекомендуется взрослым пациентам в остром периоде ИИ применение церебролизина** (N06BX) для улучшения функционального исхода [560-563].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: препарат следует назначать в течение первых 72 ч от эпизода ИИ по схеме: 30 мл один раз в сутки в течение 14–21 суток (внутривенно капельно) в дополнение к методам реабилитации [560–563]. В метаанализе Bornstein et al. (2018) [563] были объединены результаты девяти исследований по ИИ, оценивающих эффективность препарата церебролизина** (N06BX) в отношении общего неврологического улучшения в раннем постинсультном периоде. Все включенные исследования были проспективными, рандомизированными, двойными слепыми, плацебоконтролируемыми по дизайну. Пациенты получали 30–50 мл церебролизина** (N06BX) один раз в сутки в течение 10–21 дня, лечение было начато в течение 72 ч после развития ишемического инсульта. В то время как ранние эффекты препарата наблюдались у всех пациентов независимо от тяжести инсульта, оценка исхода на 90-й день показывает, что у пациентов с более тяжелым инсультом, как правило, польза от терапии была больше. Показано, что клиническая польза церебролизина** (N06BX) начинает проявляться очень рано (с наиболее выраженными различиями с плацебо с 5-го по 30-й день), препарат также был более эффективен по сравнению с плацебо на 90-й день в отношении восстановления неврологических функций (NIHSS), функционального исхода/общей инвалидности (mRS) и способности к повседневной деятельности. Результаты метаанализа также указывают на увеличение пользы на 90-й день у пациентов с инсультом более легкой степени (NIHSS < 10 баллов) при продлении лечения церебролизином** (N06BX) с 10-го до 21-го дня и предпочтительно в сочетании с ранним началом программы реабилитации.

Дополнительно важно отметить, что в систематическом обзоре 2023 года представлены доказательства средней степени достоверности, свидетельствующие при ишемическом инсульте об отсутствии положительного влияния церебролизина** на летальный исход вследствие всех причин, отсутствии положительного влияния церебролизина** на число пациентов с серьезными нежелательными явлениями, а также о потенциальном увеличении числа нефатальных серьезных нежелательных явлений у пациентов, получающих церебролизин** [1120].

• Рекомендовано взрослым пациентам с ИИ параллельно или сразу после реперфузионной терапии использование церебролизина** (N06BX) в дозе 30 мл в/в для уменьшения рисков геморрагической трансформации ишемического очага [564].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: использование церебролизина** (N06BX) в течение 14 дней. По данным проспективного, рандомизированного, многоцентрового пилотного клинического исследования CEREHETIS Khasanova D.R. et al. (2023 г.), в которое был включен 341 пациент с острым ишемическим инсультом, лечение церебролизином** (N06BX) в дозе 30 мл/сут. в течение 14 дней совместно с rtPA приводило к достоверному снижению частоты возникновения симптомной геморрагической трансформации ишемического инсульта для группы ITT (3,2% против 9,3%, p=0,03), а также любой геморрагической трансформации ишемического инсульта для группы PP (per protocol) [564]. Серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом церебролизина** (N06BX), не выявлено. На 14-й день в группе церебролизина** (N06BX) наблюдалось:

• достоверное снижение баллов по шкале NIHSS (р=0,045);

• статистически значимые различия по показателям диффузности и фракционной анизотропии в ядре инфаркта между основной и контрольной группами, что свидетельствует об эффективной нейропротекции на фоне наступившей реканализации, что хорошо согласуется с уменьшением конечного объема инфаркта и проницаемости ГЭБ.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ в период 2 и 3 этапов медицинской реабилитации (с сохраненной возможностью интраназального введения препарата) назначение метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина** (N06BX) с целью уменьшению пареза мышц верхних и нижних конечностей [565, 566].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: целесообразно назначение пациентам с ИИ средней степени тяжести в первые 6–12 ч от момента развития заболевания. В проведенных исследованиях не изучались твердые конечные точки, связанные с исходом инсульта, отмечался ограниченный объем выборки пациентов, поэтому уровень убедительности рекомендации и уровень достоверности данных невысокий [565]. В то же время в исследовании, включившем 110 пациентов в восстановительном периоде ИИ на фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином** (N06BX), показано нарастание системного уровня мозгового нейротрофического фактора, что способствовало опережающему и более полному уменьшению пареза мышц верхних и нижних конечностей [566].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ, которым не проводилась ТЛТ, применение этилметилгидроксипиридина сукцината** (N07XX) для улучшения исхода заболевания [567, 568].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: с целью изучения эффективности и безопасности раннего применения этилметилгидроксипиридинасукцината** (N07XX) в остром периоде ИИ проведено мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое в параллельных группах исследование эффективности и безопасности этилметилгидроксипиридинасукцината** (N07XX) (раствор для в/в и в/м введения / таблетки, покрытые оболочкой) для длительной последовательной терапии у пациентов с полушарным ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах [567]. В ходе клинического исследования оценена эффективность и безопасность длительной последовательной терапии этилметилгидроксипиридинасукцинатом** (N07XX) в сравнении с плацебо у пациентов с полушарным ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах. Применение этилметилгидроксипиридинасукцината** (N07XX) проводилось на фоне стандартной базисной терапии. В исследование был включен 151 пациент. Первично конечными являлись результаты оценки по шкале mRS на момент окончания курса терапии (в исследуемой и контрольной группах). Оценка изменения балла по шкале mRS на момент окончания терапии относительно исходного уровня (визит 1 – визит 5) выявила статистически значимые различия (p = 0,04) между группами терапии: в группе принимающих этилметилгидроксипиридинасукцинат** (N07XX) значение составило 1,098; в группе «плацебо» – 1,460. В качестве вторичных конечных точек были выбраны результаты тестирования по следующим шкалам на момент окончания курса терапии: NIHSS, индекс Бартел, Mini-Cog, FAB, шкала депрессии Бека и EQ-5D. Оценка изменения балла по шкале NIHSS на момент окончания терапии относительно исходного уровня (визит 1 – визит 5) выявила статистически значимые различия (p = 0,038) между группами терапии в субпопуляции пациентов с сахарным диабетом: в группе принимающих этилметилгидроксипиридинасукцинат** (N07XX) значение составило 5,364; в группе «плацебо» – 4.

3.2. Хирургическое лечение

Декомпрессивная краниотомия – единственный метод хирургического лечения злокачественного ишемического инфаркта. Принятие решения о выполнении декомпрессивной краниотомии проводится мультидисциплинарной бригадой, включающей врача-нейрохирурга, врача-невролога и врача-анестезиолога-реаниматолога.

• Рекомендуется проведение декомпрессивной краниотомии (A16.23.002) пациентам с злокачественным ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии возрастом 60 лет и менее при нарастании неврологической симптоматики, несмотря на медикаментозную терапию, при сроке инсульта до 48 часов, поперечной дислокации 7 и более мм с целью улучшения функционального исхода заболевания и снижения летальности. [326, 523, 573–576, 1125].

Для детей - Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5),  для взрослых - Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1) 

Комментарий: объединенный анализ исследований DECIMAL, DESTINY и HAMLET показал, что, по сравнению с контрольной группой, среди пациентов, подвергнутых декомпрессионной хирургии, отмечалось лучшее функциональное восстановление с результатом МШР < 4 или < 3 баллов, а также более высокий процент выживших (NNT = 2, 4 и 2 соответственно) [573, 575, 576].

• Не рекомендуется проведение декомпрессивной краниотомии (A16.23.002) у взрослых пациентов с злокачественным ишемическим инсультом при угнетении сознания до уровня комы, тяжелой сопутствующей соматической патологии, отсутствии геморрагической трансформации очага ишемии с формированием внутримозговых гематом с целью снижения летальности. Размер трепанации более 14 см не улучшает функциональный исход лечения [576, 577]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Допустимо выполнение декомпрессивной краниотомии (A16.23.002), если в процессе предоперационной подготовки нарушение сознания углубилось до уровня комы. Если на этапе предоперационной подготовки развилось нарушение бодрствования до глубокой комы, проведение операции уже бесперспективно [576]. Необходимо учитывать, что несмотря на значимое снижение летальности только 14% пациентов в послеоперационном периоде имеют возможность обслуживать себя. Кроме того, декомпрессивная трепанация (A16.23.002) черепа может приводить к развитию осложнений, таким как болезнь трепанированных, дизрезорбтивная гидроцефалия. Пациентам, перенесшим декомпрессивную трепанацию, требуется проведение пластики дефекта черепа [575]

• Рекомендуется проведение вентрикулостомии (A16.23.007) у взрослых пациентов с злокачественным инфарктом мозжечка и окклюзионной гидроцефалией при отсутствии клинических и КТ признаков компрессии ствола мозга с целью снижения летальности [578–581].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется проведение декомпрессивной краниотомии (A16.23.002) задней черепной ямки взрослым пациентам с злокачественным инфарктом мозжечка при наличии клинических и КТ признаков компрессии ствола мозга при неэффективности консервативной терапии с целью улучшения исхода заболевания и снижения летальности [578–581].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Декомпрессивная трепанация может быть выполнена, как одновременно с вентрикулостомией, так и в качестве второго этапа при нарастании отека и компрессии ствола мозга. Стандартная декомпрессивная субокципитальная краниотомия может дополняться ламинэктомией С1 позвонка и/или резекцией инфарктной ткани мозжечка.

• Не рекомендуется проведение декомпрессивной краниотомии (A16.23.002) задней черепной ямки у взрослых пациентов с злокачественным инфарктом мозжечка при угнетении сознания до глубокой комы, признаков ишемии ствола мозга с целью снижения летальности [578–581].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется проведение декомпрессивной краниотомии (A16.23.002) взрослым пациентам с тяжелым церебральным венозным тромбозом при наличии клинических или/и рентгенологических признаков прогрессирования отека мозга с развитием дислокационного синдрома, несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, с целью снижения летальности [582].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: В международном проспективном когортном исследовании DECOMPRESS2 (Decompressive Surgery for Patients With Cerebral Venous Thrombosis, Part 2) показано, что выполнение декомпрессивной краниотомии (A16.23.002) при тяжелом ЦВТ обеспечивает выживаемость 2/3 пациентов и функциональную независимость более 1/3 пациентов с тяжёлым ЦВТ [582]. Хирургическое лечение следует рассматривать только при появлении признаков дислокационного синдрома, что чаще всего наблюдается при тромбозе верхнего сагиттального синуса.

3.3. Эпилептические приступы в остром периоде ИИ

ИИ является одним из наиболее частых причин эпилепсии у пожилых. Распространенность эпилептических приступов (ЭП) после ИИ имеет два пика – в течение первых суток и в период от 6 месяцев до года [583]. Ранние или острые симптоматические (спровоцированные) приступы, в том числе серии приступов (2 в сутки и более) развиваются в первые 7 сут от ИИ. Поздние (неспровоцированные) приступы развиваются спустя 7 сут и более после ИИ [584, 585]. ОНМК, в том числе ИИ, являются наиболее частой причиной симптоматического эпилептического статуса (ЭС) у взрослых (14 - 22% всех симптоматических ЭС), в особенности в пожилом возрасте (36 - 61%) и характеризуется высокой смертностью (около 35%), в особенности при длительном статусе и среди пожилых пациентов [1106, 1107].

Наиболее часто при ИИ регистрируется судорожный ЭС с фокальными моторными приступами с вовлечением паретичных конечностей, а также ЭС с билатеральными тонико-клоническими приступами с фокальным началом, однако возможно развитие и бессудорожного ЭС [1108]. Эпилептический статус после ИИ является жизнеугрожающей ситуацией, сопровождается высокой летальностью и требует незамедлительного интенсивного лечения в условиях нейрореанимации.

В детской популяции частота возникновения ЭП, ассоциированных с ИИ, достоверно неизвестна вследствие относительно редкой встречаемости ИИ, малых групп и отсутствия единых подходов к терминологии. Острые симптоматические ЭП развивают до 50% детей с острым нарушением мозгового кровообращения и являются одним из значимых факторов риска развития постинсультной эпилепсии наряду с младшим возрастом и вовлечением коры головного мозга. Учитывая особенности нервной системы детей, продолжающегося роста синапсов и особенностей нейромедиаторной системы, острые симптоматические ЭП могут увеличивать объём цитотоксического отёка и увеличивать зону ишемического повреждения, что диктует необходимость тщательного наблюдения и своевременного выделения пациентов из группы риска. Кумулятивный риск развития постинсультной эпилепсии  у детей составляет до 30% в течение 10 лет от ИИ. Постинсультная эпилепсия в детском возрасте значимо ограничивает реабилитационные возможности и негативно влияет на качество жизни.  [1126]

Факторами риска развития симптоматических приступов и ЭС являются: тяжесть ИИ (более высокая сумма баллов по шкале NINSS, оценка более 3 баллов по модифицированной шкале Рэнкин), супратенториальная локализация инфаркта мозга, очаг поражения в бассейне ПСМА и/или СМА, наличие геморрагического компонента инфаркта мозга, кардиоэмболический характер ИИ, возраст пациента менее 65 лет [1109, 1110].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ при острых симптоматических приступах в качестве препарата первого выбора назначение диазепама** (N05BA01) в дозе 0,1-0,2  мг/кг массы тела (максимальная доза 10 мг) внутривенно с целью купирования приступа [1127, 1128].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: при назначении диазепама** (N05BA01) внутривенно необходимо учитывать возможность угнетения дыхания вплоть до его остановки, а также снижения АД и нарастания уровня седации, в особенности у пожилых пациентов.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ при остром симптоматическом эпилептическом статусе начинать лечение с внутривенного введения диазепама** (N05BA01) в дозе 0,1-0,2  мг/кг массы тела (максимальная доза 10 мг) [1127].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: диазепам** (N05BA01) вводится внутривенно в дозе 0,1 – 0,2 мг/кг (при этом повторное введение возможно в течение 20 мин, а суммарная доза не должна превышать 10 мг). Терапию следует начинать: при билатеральных тонико-клонических приступах через 5 мин, при фокальных приступах не позже чем через 10 мин. При назначении диазепама** внутривенно необходимо учитывать возможность угнетения дыхания вплоть до его остановки, а также снижения АД и нарастания уровня седации, в особенности у пожилых пациентов.

• Не рекомендуется взрослым пациентам с ИИ назначение противоэпилептических препаратов с целью профилактики постинсультной эпилепсии [588, 1129].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: непродолжительное (недели) назначение противоэпилептических препаратов возможно по индивидуальным показаниям, например, у больных с тяжелой сопутствующей патологией, когда велик риск ее усугубления при повторении приступа.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ и установленным диагнозом постинсультной эпилепсии в качестве препарата первого ряда назначение леветирацетама** (N03AX14) с целью предотвращения приступов [1130, 1131]. 

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: препарат целесообразно назначать в монотерапии. Необходимо учитывать возможный седативный эффект препарата, либо, наоборот, появление раздражительности и возбуждения на фоне его применения, в особенности у пожилых пациентов и у пациентов с нарушением функции почек.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ и установленным диагнозом постинсультной эпилепсии в качестве препарата первого ряда назначение ламотриджина** (N03AX09) с целью предотвращения приступов [1128, 1131, 1132].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: препарат целесообразно назначать в монотерапии. Необходимо постепенное увеличение дозы препарата с учетом возможного развития аллергических реакций. Ламотриджин** (N03AX09) назначают с осторожностью при наличии у пациента нарушений сердечного ритма.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ и установленным диагнозом постинсультной эпилепсии назначение эсликарбазепина (N03AF04) с целью предотвращения приступов [589].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: препарат целесообразно назначать в монотерапии. Необходимо учитывать возможность развития гипонатриемии.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ и установленным диагнозом постинсультной эпилепсии назначение окскарбазепина** (N03AF02) с целью предотвращения приступов [1133].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: препарат целесообразно назначать в монотерапии. Необходимо учитывать возможность развития гипонатриемии.

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ и установленным диагнозом постинсультной эпилепсии назначение габапентина (N03AX12) с целью предотвращения приступов [1134 ]. 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ и установленным диагнозом постинсультной эпилепсии в качестве препарата первого ряда назначение зонисамида (N03AX15) с целью предотвращения приступов [590, 1135].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: все вышеперечисленные препараты целесообразно назначать в монотерапии. Предпочтение следует отдавать препаратам с хорошей переносимостью и минимальным лекарственным взаимодействием. Карбамазепин** (N03AF01) и вальпроевая кислота** (N03AG01) эффективны, однако уступают приведенным выше препаратам вследствие лекарственного взаимодействия. Выбор препарата для лечения постинсультной эпилепсии зависит от целого ряда факторов, в том числе возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний, приема иных препаратов. Показана лучшая переносимость леветирацетама**(N03AX14) и ламотриджина** (N03AX09) в сравнении с карбамазепином** (N03AF01) [591, 592]. Пожилым пациентам с учетом снижения функции почек, накопления коморбидных заболеваний рекомендуется начинать терапию с более низких доз препаратов, выбирать более низкий темп титрации, по возможности использовать пролонгированные формы и монотерапию.

• Рекомендуется пациентам детского возраста назначение противоэпилептических препаратов (N03A) при острых симптоматических эпилептических приступах, возникших в результате ОНМК, с целью предотвращения приступов [593-598].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: терапия постинсультной эпилепсии осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями «Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей».

• Рекомендуется пациентам с фармакорезистентным течением постинсультной эпилепсии рассмотреть вопрос хирургического лечения эпилепсии [1136, 1137].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) 

3.4. Постинсультная депрессия

Постинсультная депрессия диагностируется при наличии у пациента классической «депрессивной триады» – снижения настроения, моторной и идеаторной активности. Основное нарушение заключается в изменении настроения в сторону угнетения, зачастую с возникновением суицидальных мыслей. Оно обусловлено вызванным основным заболеванием влиянием на различные аспекты жизни человека, включая физическое здоровье, способность передвигаться и общаться, которые могут приводить к чувству беспомощности, падению самооценки и потребности в уходе со стороны окружающих. Нанесенный при этом психосоциальный ущерб характеризуется внезапностью появления, длительным сохранением психотравмирующих обстоятельств, прогностической неопределенностью степени возможного восстановления утраченных функций, а также вероятности появления повторного инсульта. Возникшая на данном фоне депрессия является психопатологическим состоянием с возможным смешением различных аффективных радикалов (тоской, апатией, ангедонией). Чаще всего она сопровождается тревогой, снижением общего уровня активности, диссомническими нарушениями и прочими психовегетативными проявлениями. Симптоматика вторична по отношению к нарушению мозгового кровообращения, хотя следует оценивать и вероятность клинически очерченных депрессивных эпизодов в анамнезе. В соответствии с МКБ-10 постинсультная депрессия должна диагностироваться как «Непсихотическое депрессивное расстройство в связи с сосудистым заболеванием головного мозга» F06.361. Для ее лечения назначаются антидепрессанты в комплексе с психосоциальной реабилитацией и психотерапией. В качестве препаратов первой линии, как правило, назначаются СИОЗС (N06AB). Целесообразно начать терапию антидепрессантами с минимальных доз, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, постепенно увеличивая дозу до терапевтической под контролем выраженности побочных эффектов. Длительность лечения обычно составляет не менее 6 мес.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-психиатра взрослым пациентам, перенесшим ИИ, с признаками аффективных расстройств для диагностики постинсультной депрессии, подбора терапии и дальнейшего динамического наблюдения [599, 600].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендуется назначение взрослым пациентам с постинсультной депрессией флуоксетина** (N06AB03) в качестве препарата выбора с целью этиотропной терапии [601-604].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: рекомендуемая дозировка флуоксетина** (N06AB03) для терапии постинсультной депрессии составляет 20 мг, с возможным постепенным увеличением дозировки до 60 мг в сутки. К побочным эффектам флуоксетина** (N06AB03) можно отнести: сексуальную дисфункцию, бессонницу, седацию, головную боль, тремор, головокружения, гипергидроз, нарушение секреции антидиуретического гормона [604].

• Рекомендуется назначение сертралина** (N06AB06) в качестве препарата выбора взрослым пациентам с постинсультной депрессией с целью этиотропной терапии [601, 605–607].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: согласно РКИ наибольшие эффективность и переносимость, наименьшая частота случаев досрочного прекращения лечения наблюдались при использовании сертралина. Терапевтический диапазон сертралина** (N06AB06) достаточно широк и составляет от минимальной ежедневной разовой дозы 50 мг до максимальной ежедневной разовой дозы 200 мг. Подбор дозы ЛС определяется тяжестью постинсультной депрессии. Преимущество сертралина** (N06AB06) по сравнению с другими препаратами группы СИОЗ связано с одновременным влиянием как на компоненты депрессивного состояния, так и на тревожное расстройство. К побочным эффектам относятся такие явления, как: сексуальная дисфукция, бессонница, седация, головная боль, тремор, головокружения, гипергидроз, редко гипонатриемия (в основном у пожилых пациентов и обычно обратимая при прекращении приема сертралина), нарушение секреции антидиуретического гормона [604].

• Рекомендуется назначение пароксетина** (N06AB05) в качестве препарата выбора взрослым пациентам с постинсультной депрессией с целью этиотропной терапии [607, 608].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: лечение постинсультной депрессии пароксетином** (N06AB05) в терапевтических дозировках (20–50 мг) эффективно при постинсультной депрессии, в том числе на дистанции 6–12 недель. К побочным эффектам пароксетина** (N06AB05) относятся: сексуальная дисфукция, бессонница, седация, головная боль, тремор, головокружения, гипергидроз, повышение массы тела, нарушение секреции антидиуретического гормона [604]. Вследствие риска повышения массы тела назначение пароксетина** (N06AB05) следует проводить с осторожностью пациентам с избыточной массой тела.

• Рекомендуется применение эсциталопрама (N06AB10) в качестве препарата выбора с целью этиотропной терапии у взрослых пациентов с постинсультной депрессией [608, 609].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: согласно РКИ эсциталопрам (N06AB10) продемонстрировал хорошую терапевтическую эффективность и переносимость, наименьшую частоту случаев досрочного прекращения лечения, фармакологические эффекты ЛС наблюдались в диапазоне доз 5–20 мг/сут. При длительной терапии эсциталопрамом (N06AB10) (10–20 мг/сут в течение 12 месяцев) показано улучшение когнитивных функций, особенно вербальной и зрительной памяти у пациентов, перенесших ИИ [610]. К побочным эффектам относятся такие явления, как: сексуальная дисфункция, бессонница, седация, головная боль, тремор, головокружения, гипергидроз, редко гипонатриемия (в основном у пожилых пациентов и обычно обратимая при прекращении приема эсциталопрама), нарушение секреции антидиуретического гормона [604].

• Рекомендуется использование дулоксетина (N06AX21) в качестве препарата выбора с целью этиотропной терапии у взрослых пациентов с постинсультной депрессией [607, 611].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: дулоксетин (N06AX21) относится к группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН, входящие в группу «Прочие антидепрессанты», согласно АТХ-классификации), т.е. селективно блокирует обратный захват, в том числе норадреналина, одновременно с серотонином. Терапевтический диапазон дулоксетина (N06AX21) составляет от 60 до 120 мг/сут в зависимости от тяжести проявления депрессивного состояния. Применение дулоксетина (N06AX21) эффективно в отношении постинсультной депрессии, однако его профиль переносимости оказался хуже, чем у препаратов группы СИОЗС. К побочным эффектам дулоксетина (N06AX21) относятся: тошнота, диарея, снижение аппетита, сухость во рту, запор (дозозависимый эффект, нарушения сна, седация, головокружение, сексуальная дисфункция, потливость, повышение артериального давления, задержка мочи) [604].

• Рекомендуется назначение циталопрама (N06AB04) в качестве препарата выбора с целью этиотропной терапии у взрослых пациентов с постинсультной депрессией [612].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: назначение циталопрама (N06AB04) начинается с дозировок в 20 мг/сут с возможным постепенным увеличением дозы до 40 мг/сут в значимости от тяжести депрессии. К побочным эффектам циталопрама (N06AB04) относятся: сексуальная дисфункция, бессонницу, седация, головная боль, тремор, головокружение, гипергидроз, нарушение секреции антидиуретического гормона [604].

• Не рекомендуется применение неселективных ингибиторов обратного захвата моноаминов (N06AA, трициклических антидепрессантов) в качестве препаратов первой линии пациентам с постинсультной депрессией в связи с высоким риском развития побочных эффектов, а также с учетом наличия альтернативных терапевтических тактик [603, 613, 614].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: побочные реакции, связанные с такими антихолинергическими и антиадренергической эффектами трициклических антидепрессантов (ТЦА), как глаукома, спутанность сознания, задержка мочи, гипотония, головокружение, не позволяют использовать ТЦА в качестве препаратов первой линии, несмотря на хороший терапевтический эффект в отношении постинсультной депрессии по сравнению с СИОЗС или СИОЗС + психотерапия. Назначение ТЦА при неэффективности СИОЗС должно решаться с учетом оценки «индивидуальный риск/польза» у пациента.

3.5. Постинсультная тревога

Диагноз тревожного расстройства у пациентов, перенесших инсульт, в соответствии с МКБ-10 должен определяться как «Органическое тревожное расстройство в связи с сосудистым заболеванием головного мозга» F06.41. Частота развития тревожного расстройства у пациентов, перенесших ИИ, может достигать 22 % случаев, при этом существенно ухудшается функциональный исход заболевания [615]. В большинстве случаев постинсультная тревога ассоциирована с депрессией, поэтому лечение тревожных расстройств осуществляется антидепрессантами, и, при необходимости, анксиолитиками.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-психиатра с целью ранней клинической диагностики тревожного расстройства у взрослых пациентов, перенесших ИИ [616–618].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендуется взрослым пациентам с установленным постинсультным тревожным расстройством назначение антидепрессантов из группы СИОЗС (N06AB селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) в качестве препаратов выбора целью уменьшения симптомов тревожного расстройства [619–621].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: терапия антидепрессантами из группы СИОЗС (N06AB) целесообразна у данной группы пациентов ввиду высокой коморбидности тревоги и депрессии.

• Рекомендуется взрослым пациентам с постинсультным тревожным расстройством в начале терапии временное добавление производных бензодиазепина (N05BA) с целью облегчения симптомов заболевания и применения более низких начальных доз СИОЗС (N06AB) [1138, 1139].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: производные бензодиазепина (N05BA) назначаются в минимальных дозировках длительностью не более 14 дней. Не рекомендуется длительное применение производных бензодиазепинов (N05BA), так как это может привести к избыточной седации, атаксии, имеется риск развития зависимости [604].

• Рекомендуется взрослым пациентам с постинсультной тревогой назначение буспирона (N05BE01) с целью купирования симптомов тревожного расстройства [624].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: рекомендуемая начальная суточная доза составляет 15 мг, дозировку можно повышать по 5 мг в сутки каждые 2–3 дня при отсутствии противотревожного эффекта. Максимальная однократная дозировка составляет 30 мг; максимальная суточная доза не должна превышать 60 мг. К побочным эффектам буспирона (N05BE01) относятся: головная боль, раздражительность, седация, возбуждение, тошнота, беспокойство [604].

• Рекомендуется взрослым пациентам с постинсультным тревожным расстройством при наличии сопутствующего болевого синдрома назначение прегабалина** (N02BF02) с целью одновременного влияния на симптомы тревоги и боль [625, 1140]. 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: механизм действия препарата заключается в связывании с альфа-2-дельта-субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов, что блокирует передачу болевых импульсов, связывает пресинаптические N и P/Q кальциевые каналы, уменьшая их чрезмерную активность, таким образом снижая нейромедиаторную трансмиссию, что приводит к снижению проявления тревожной симптоматики. Режим дозирования: начальная доза – 150 мг/сут. В зависимости от достигнутого эффекта и переносимости через 3 – 7 дней дозу можно увеличить до 300 мг/сут. Длительное применение препарата безопасно для пациента. К побочным эффектам прегабалина** (N02BF02) относятся такие явления, как: седация, головокружение, тремор, дизартрия, парестезии, нарушение памяти, нарушение координации, нарушение внимания, спутанность сознания, эйфория, раздражительность, сухость во рту, запор, увеличение веса, повышенный аппетит, метеоризм, помутнение зрения, диплопия, периферические отеки, снижение либидо, эректильная дисфункция [604].

3.6. Обезболивание

• Рекомендуется взрослым пациентам с ИИ выполнение ВСТЭ (A16.23.034.013) в каротидном бассейне в условиях общей анестезии (B01.003.004.010) либо седации (B01.003.004.009) с целью улучшения исходов [627].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Крупный метаанализ от группы HERMES Collaboration включал индивидуальные данные семи рандомизированных исследований (MR CLEAN, ESCAPE, EXTEND-IA, SWIFT-PRIME, REVASCAT, PISTE и THRACE) о 797 пациентах, подвергшихся ВСТЭ (A16.23.034.013), из них 236 – под общей анестезией. По данным метаанализа, даже после корректировки по основным прогностическим показателям, худшие исходы после ВСТЭ были связаны с общей анестезией (B01.003.004.010). При этом вмешательства под общей анестезией не продемонстрировали большей безопасности или меньшей частоты осложнений, чем при вмешательствах без общей анестезии. Среди преимуществ ВСТЭ (A16.23.034.013) без общей анестезии указываются возможность оценки неврологического статуса во время вмешательства, упрощение требований к проведению интенсивной терапии и снижение стоимости манипуляции. Серьезными недостатками данного метаанализа является отсутствие рандомизации по виду анестезии и формализованного протокола анестезии во включенных в него исследованиях, неизвестной доли вмешательств под общей анестезией по показаниям и по выбору специалиста [626]. В другом систематическом обзоре и метаанализе (SIESTA, ANSTROKE и GOLIATH) с включением 368 пациентов (183 под общей анестезией) выполнение ВСТЭ (A16.23.034.013) под общей анестезией в сравнении с седацией (B01.003.004.009) было связано с достоверно меньшей инвалидизацией через три месяца после вмешательства. Авторы предлагают считать полученные ими результаты предварительными, так как в метаанализе использовались одноцентровые рандомизированные исследования, а инвалидизация была первичным исходом только в одном из них. Важным представляется тот факт, что по результатам метаанализа при выполнении ВСТЭ под общей анестезией в сравнении с седацией наблюдалась более высокая частота эффективной реперфузии (mTICI 2b-3) – 72,7 и 63,3 % соответственно, вероятно, за счет отсутствия движений пациента в ходе вмешательства [627].

3.7. Диетотерапия

• Рекомендуется  взрослым пациентам с ИИ придерживаться средиземноморской диеты и DASH-диеты с целью коррекции факторов риска инсульта и профилактики инсульта [1141, 1142].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Средиземноморская диета и DASH-диета

*rCBF <  30 % (перфузионная КТ) или ADC < 620 мкм²/с (диффузионная МРТ);

^**T_max > 6 с (перфузионная КТ или перфузионная МРТ).

* *rCBF < 30% (перфузионная КТ) или ADC < 620 мкм²/с (диффузионная МРТ);

^**T_max > 6 с (перфузионная КТ или перфузионная МРТ).