Приобретенная чистая красноклеточная аплазия (эритробластопения)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цель лечения ПККА – достижение нормальной концентрации гемоглобина без потребности в заместительных трансфузиях эритроцитсодержащих компонентов крови. В качестве частичного ответа рассматривается достижение независимости от гемотрансфузионной терапии с клинически-приемлемой концентрацией гемоглобина [1].

В качестве терапии первой линии у пациентов с идиопатической (первичной) ПККА и вторичными формами ПККА, ассоциированными с Т-БГЛ и солидными опухолями применяют иммуносупрессивную терапию. Иммуносупрессивная терапия также применяется у пациентов с вторичной ПККА, рефрактерной к терапии основного заболевания [8, 41, 42]. Препаратом выбора при лечении ПККА, ассоциированной с парвовирусом В19, является внутривенный иммуноглобулин (#иммуноглобулин человека нормальный**) [5, 43].

Большинство детей с транзиторной эритробластопенией детского возраста даже с тяжелой анемией выздоравливают самостоятельно в течение 1-2 месяцев после дебюта заболевания, в связи с чем необходимость в терапии отсутствует [7]

Лечение пациентов с вторичной ПККА начинают с терапии основного заболевания. В случае диагностики инфекционного заболевания, ассоциированного с развитием ПККА (ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты, туберкулёз и другие), проводят специфическую терапию этого заболевания. Аналогично в случае, если ПККА осложняет течение ХЛЛ, лимфомы Ходжкина, неходжскинской лимфомы или другого лимфопролиферативного заболевания – показано проведение противоопухолевой терапии [1]. В случае приема лекарственных препаратов, ассоциированных с развитием ПККА (табл. 1), целесообразно рассмотреть возможность отмены препарата [1, 44].

ПККА, ассоциированная с беременностью, является редким синдромом и, как правило, разрешается после окончания беременности. У некоторых больных возникает необходимость в проведении заместительной гемотрансфузионной терапии, отдельным показанием к которой является нарушение оксигенации плода. Рекомендуется избегать применения иммунодепрессантов в период беременности в связи с потенциальным негативным воздействием на плод (исключением является #преднизолон**) [18].

• Рекомендуется пациентам с ПККА, ассоциированной с парвовирусом В19, проводить терапию #иммуноглобулином человека нормальным** в суммарной курсовой дозе 2 г/кг (вводимой в течение 2-5 дней) внутривенно [5, 43, 45, 46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: специфическая противовирусная терапия для лечения инфекции, вызванной парвовирусом В19, в настоящее время отсутствует. Терапия #иммуноглобулином человека нормальным** является высокоэффективной при парвовирус-ассоциированной ПККА, однако, у ⅓ пациентов могут возникать рецидивы ПККА, требующие проведения повторных курсов терапии препаратом. Пациенты с доказанным иммунодефицитным состоянием должны получать заместительную терапию #иммуноглобулином человека нормальным** в постоянном режиме в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению первичных и вторичных иммунодефицитов.

• Рекомендуется всем пациентам с идиопатической (первичной) ПККА, а также при рефрактерных к терапии основного заболевания вторичных формах ПККА (в том числе, при неэффективности терапии #иммуноглобулином человека нормальным** у пациентов с парвовирус-ассоциированной ПККА), проведение терапии #циклоспорином** в начальной дозе 3-5 мг/кг/сутки внутрь в режиме монотерапии или в сочетании с #преднизолоном** 30 мг/сутки внутрь (для детей доза #преднизолона** может быть ниже в соответствии с инструкцией к препарату) [8, 47, 48].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: cуточную дозу #циклоспорина** разделяют на два приема с интервалом в 12 часов. На фоне терапии #циклоспорином** необходим контроль концентрации препарата в крови. Целевая концентрация #циклоспорина** в крови составляет 150-250 нг/мл. Для достижения оптимальной концентрации возможна коррекция дозы как в большую, так и в меньшую сторону. Необходимо помнить о потенциальном нефротоксическом действии #циклоспорина** и с осторожностью применять его у пациентов с нарушением функции почек.

После достижения ответа целесообразно быстрое снижение дозы #преднизолона** с последующей полной отменой.

Точная длительность терапии #циклоспорином** в настоящее время не определена, однако, как правило, постепенную отмену препарата начинают не ранее чем через 4-6 месяцев после достижения ответа. У ряда пациентов может наблюдаться зависимость от #циклоспорина**, требующая постоянной длительной терапии в поддерживающих дозах. Снижение дозы #циклоспорина** осуществляют постепенно, по 25-50 мг (20 % от дозы, у пациентов детского возраста) в месяц под контролем показателей крови.

• Рекомендуется всем взрослым пациентам с ПККА при неэффективности терапии #циклоспорином** или при противопоказаниях к терапии #циклоспорином** проводить терапию #сиролимусом в начальной дозе 2 мг/сутки режима монотерапии [47, 49–51].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: целевая концентрация #сиролимуса в крови составляет 4-15 нг/мл. Оптимальная длительность терапии не определена. #Сиролимус может использоваться у пациентов со сниженной функцией почек, так как в меньшей степени чем #циклоспорин** влияет на скорость клубочковой фильтрации и выводится преимущественно через кишечник. В процессе терапии #сиролимусом необходимо контролировать показатели функции печени.

• Рекомендуется всем взрослым пациентам с ПККА, ассоциированной с Т-БГЛ, проводить терапию одним из следующих препаратов [47]:

#циклофосфамид** 50-100 мг/сутки перорально курсом длительностью до 12 месяцев;

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

#метотрексат** 7,5-20 мг перорально 1 раз в неделю [52];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

#циклоспорин** 3-5 мг/кг/сутки внутрь ежедневно.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется взрослым пациентам с ПККА, рефрактерной к терапии #циклоспорином** и/или #сиролимусом, проводить терапию одним из следующих препаратов:

- #ритуксимаб** в дозе 375 мг/м², внутривенно капельно, 4 введения [10, 20, 53];

- #бортезомиб** в дозе 1,3 мг/м² подкожно, 1 раз в неделю в течение 4 недель [54];

- #иммуноглобулин антитимоцитарный лошадиный 40 мг/кг/сутки, внутривенно капельно в течение 4 дней [47, 55, 56];

- #метотрексат** 7,5-20 мг, внутрь, 1 раз в неделю [20, 52];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

- #циклофосфамид** 50-100 мг/сутки, внутрь, курсом длительностью до 12 месяцев [47];

- #алемтузумаб** 10 мг в неделю, внутривенно капельно, в течение 4-6 недель [20, 47]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в качестве третьей линии терапии могут быть использованы различные иммунодепрессанты. Данные по эффективности и оптимальному режиму применения этих препаратов при ПККА ограничены. Выбор терапии осуществляется клиницистами исходя из соматического статуса пациента, наличия противопоказаний к применению отдельных препаратов.

#Бортезомиб** может быть эффективен при ПККА, развившейся после алло-ТГКС от донора, несовместимого по системе групп крови AB0 или при ассоциированной моноклональной гаммапатии [38, 54].

Эффективность #ритуксимаба** описана при ПККА, ассоциированной с лимфопролиферативными заболеваниями и при посттрансплантационной лимфопролиферативной болезни [53].

• Рекомендуется всем пациентам с ПККА (старше 2 лет) с вторичным (посттрансфузионным) гемохроматозом проведение хелаторной терапии деферазироксом** в начальной дозе 20-30 мг/кг/сутки внутрь для лекарственной формы таблетка диспергируемая или таблетки, покрытые оболочкой в дозировке, соответствующей инструкции [32, 33, 57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется у взрослых пациентов моложе 40 лет с ПККА, рефрактерной к двум и более линиям терапии, рассматривать возможность проведения трансплантации костного мозга (A16.05.001) от родственного или неродственного донора [58, 59]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: алло-ТГКС может рассматриваться в качестве терапии спасения у пациентов с резистентным течением ПККА. Пятилетняя общая выживаемость после алло-ТГСК при ПККА составляет 51%, бессобытийная – 40% [59]. Решение о трансплантации должно приниматься трансплантационным центром, имеющим опыт проведения алло-ТГСК у пациентов с синдромами костномозговой недостаточности.

• Рекомендуется у всех пациентов с подозрением на лекарственно-индуцированную ПККА проводить полную отмену (при возможности) или замену лекарственного препарата, который мог стать причиной развития ПККА [44]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: сроки развития лекарственно-индуцированной ПККА могут варьировать от нескольких дней до нескольких месяцев. Список наиболее часто вызывающих ПККА препаратов представлен в таблице 1. Основой тактикой лечения является полная отмена препарата, который вызвал ПККА. При невозможности отмены (прием по жизненным показаниям) необходимо рассмотреть возможность замены на препарат с иным механизмом действия в пределах данного показания. При отсутствии восстановления гемопоэза после отмены предполагаемого препарата – необходимо проведение иммуносупрессивной терапии.

Лечение ПККА после алло-ТГКС у пациентов старше 18 лет:

При выборе метода терапии рекомендуется учитывать риск развития рецидива основного заболевания, наличие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), гипофункции трансплантата. Существует несколько терапевтических подходов – проведение процедур плазмафереза с замещением донорской плазмы АВ (IV) группы в объеме 2000 мл, при которой происходит механическое удаление изогемагглютининов. Аналогичным методом терапии является селективная плазмосорбция, которая проводится с помощью иммуносорбционных колонок, специфичны для одного антигена А, В или сразу для 2-х антигенов АВ. Процедуры проводят с частотой 2-3 раза в неделю, суммарно 6-8 процедур. Ответ оценивают через 3-4 недели от начала терапии [60, 61].

• Рекомендуется взрослым пациентам с ПККА, развившейся после алло-ТГСК, при неэффективности плазмаферезов применение следующих линий терапии:

Введение #ритуксимаба** в дозе 150-375 мг/м2 1 раз в неделю, 2 введения. Ответ оценивают через 3-4 недели [62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Терапия агонистами тромбоэтиновых рецепторов (АТХ B02BX Другие системные гемостатики) – #элтромбопаг** в начальной дозе 75 мг в сутки в первую неделю, далее 150 мг/сутки. Ответ оценивают через 3-4 недели [63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Терапия #даратумумабом** – моноклональным антителом IgG1κ, анти-CD38 (АТХ L01FC CD38 (кластеры дифференцировки 38) ингибиторы), вводится в дозе 16 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 недель [64, 65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Трансфузия лимфоцитов донора рекомендуется при наличии гипофункции трансплантата и отсутствии признаков РТПХ [66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• При возникновении аплазии кроветворения в сочетании с ПККА применяют селектированные СD34+ клетки [30, 67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Введение иммуноглобулина антитимоцитарного**; использование мезенхимальных стромальных клеток; #бортезомиб** в дозе 1,3 г/м² 1 раз в неделю, 4 введения; глюкокортикоиды [67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется взрослым пациентам с тимома-ассоциированной ПККА в качестве первого этапа лечения проводить хирургическую тимомэктомию с последующим морфологическим исследованием операционного материала (B03.027.033 – комплекс исследований для диагностики злокачественных новообразований вилочковой железы) [21, 32, 68–70].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: у пациентов с тимома-ассоциированной ПККА сама по себе тимомэктомия редко приводит к ремиссии ПККА и в большинстве случаев после хирургического лечения требуется назначение дополнительной иммуносупрессивной терапии. Несмотря на это, удаление тимомы с гистологической верификацией диагноза должно проводиться на первом этапе терапии тимома-ассоциированной ПККА. Необходимо помнить, что ПККА может как предшествовать диагностике тимомы, так и развиваться уже после тимомэктомии.

3.3 Гемотрансфузионная терапия

• Рекомендуется проведение гемотрансфузионной терапии эритроцитсодержащими компонентами крови пациентам с ПККА по индивидуальным показаниям с учетом степени тяжести анемии (ориентировочным показанием для выполнения гемотрансфузии является концентрация гемоглобина <70 г/л), степени адаптации к анемии и характера сопутствующей патологии [1, 57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показания для начала гемотрансфузионной терапии должны определяться лечащим врачом в индивидуальном порядке. При определении показаний к трансфузии следует принимать во внимание наличие у пациента сопутствующей патологии, например, ишемической болезни сердца, что может потребовать проведения гемотрансфузионной терапии даже при умеренном снижении гемоглобина. Для пациентов моложе 18 лет и беременных целесообразно использовать лейкоредуцированную эритроцитную взвесь.

Гемотрансфузионная терапия при ПККА после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Учитывая несовместимость групп крови донора и реципиента, проведение гемотрансфузионной терапии эритроцитсодержащими компонентами крови осуществляется по совместимости по системе АВ0 и резус принадлежности, указанных в таблице 6, 7 [71, 72]

Таблица 6. Совместимость по системе АВ0 при трансфузиях компонентов крови при AB0-несовместимой алло-ТКМ и алло-ТГСК.

Таблица 7. Совместимость при трансфузиях эритроцитсодержащих компонентов крови при несовместимой по резус-принадлежности алло-ТКМ и алло-ТГСК.

3.4 Диетотерапия

Организация диетического лечебного питания пациентов с ПККА при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с действующими приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации, с учетом соматического статуса и коморбидности пациента, наличия и выраженности цитопении.

3.5. Иное лечение

Не применяется.