Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера

3. Лечение

Лечение МДД/МДБ включает как патогенетическое лечение, так и проведение симптоматической терапии [178-180]. Ведение пациентов с МДД предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врача-генетика, врача-невролога, врача-пульмонолога, врача-детского кардиолога, врача-кардиолога, врача-гастроэнтеролога, врача-детского эндокринолога, врача-эндокринолога, врача-травматолога-ортопеда, врача-диетолога, врача-психиатра детского, врача-педиатра/врача общей практики (семейного врача)/врача-терапевта, врача-офтальмолога, врача-анестезиолога-реаниматолога, медицинского психолога, врача по лечебной физкультуре (или врача-физиотерапевта, врача физической и реабилитационной медицины), врача по паллиативной медицинской помощи, специалиста по физической реабилитации (кинезиоспециалист) и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания. При наличии симптомов поражения органов-мишеней необходима консультация профильного специалиста.

3.1 Медикаментозная терапия. Патогенетическое лечение.

• Рекомендуется применение лекарственного препарата аталурен амбулаторным пациентам с МДД старше 2-х лет, у которых молекулярно-генетическое исследование выявило нонсенс-вариант (замена кодона, кодирующего аминокислоту на стоп-кодон), с целью проведения патогенетической терапии. Принимается перорально, рекомендуемая дозировка составляет 40 мг/кг в сутки (10 мг/кг сутки утром, 10 мг/кг днем, 20 мг/кг вечером). Интервал между утренней, дневной и вечерней дозой должен составлять 6 часов. Интервал между вечерней и утренней дозой должен составлять 12 часов [2, 36, 53-55, 204].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: амбулаторный пациент — это пациент, способный к самостоятельной ходьбе. Предлагается в реальной клинической практике трактовать «амбулаторность» больных МДД как способность ходить без использования вспомогательных средств и без указания дистанции и времени, а «потерей амбулаторности» считать состояние, при котором пациент вынужден постоянно использовать инвалидное кресло для передвижения как вне дома, так и в домашних условиях [178]. Нонсенс-вариант ДНК проявляется образованием преждевременного стоп-кодона в матричной РНК (мРНК). В результате нарушается синтез полноразмерного белка дистрофина. Нонсенс-вариант выявляется у 18-20 % российских пациентов с МДД [183]. Аталурен действует на этапе трансляции белка в рибосоме, позволяет считывать информацию с мРНК, несмотря на наличие в ней преждевременного стоп-кодона, и синтезировать полноразмерный белок. При потере амбулаторности необходимо продолжить лечение аталуреном для сохранения дыхательной функции, может потребоваться коррекция на массу тела. Для достижения максимальной эффективности аталурена, детям старше 2 лет необходимо назначать и применять их совместно с кортикостероидами системного действия (АТХ: H02), которые в настоящее время являются «золотым стандартом» лечения больных МДД. Кортикостероиды системного действия (АТХ: H02) являются медикаментозной базой для всех разрабатываемых и применяемых генотерапевтических препаратов (АТХ: M09 Другие препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы). Также необходимо использовать в комплексе все остальные элементы стандартной комплексной терапии — физическую терапию и реабилитацию, витамин D и его аналоги (A11CC), профилактику и терапию кардиомиопатии и патологии легких, антирезорбтивную терапию [178-180].

• Рекомендуется применение лекарственного препарата вилтоларсен пациентам с МДД с подтвержденной мутацией гена DMD, поддающейся коррекции путем пропуска 53 экзона, с целью проведения патогенетической терапии [161-164].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: делеции, поддающиеся лечению путем пропуска 53 экзона: 3-52, 4-52, 5-52, 6-52, 9-52, 10-52, 11-52, 13-52, 14-52, 15-52, 16-52, 17-52, 19-52 , 21-52, 23-52, 24-52, 25-52, 26-52, 27-52, 28-52, 29-52, 30-52, 31-52, 32-52, 33-52, 34-52, 35-52, 36-52, 37-52, 38-52, 39-52, 40-52, 41-52, 42-52, 43-52, 45-52*, 47-52*, 48-52*, 49-52*, 50-52*, 52*, 54-58, 54-61, 54-63, 54-64, 54-66, 54-76, 54-77. Знаком «*» отмечены наиболее часто встречающиеся делеции, поддающиеся лечению путем пропуска 53 экзона. Делеция гена DMD проявляется «выпадением» одного или нескольких экзонов в связи с чем происходит сдвиг рамки считывания в матричной РНК (мРНК). В результате нарушается синтез белка дистрофина. Делеции, поддающиеся терапии вилтоларсеном, встречаются примерно у 5 % российских пациентов с МДД [165]. Однонуклеотидные варианты, которые могут быть скорректированы пропуском 53 экзона, также могут быть показанием для назначения вилтоларсена. Вилтоларсен предназначен для связывания с 53 экзоном пре-мРНК дистрофина, что приводит к исключению этого экзона во время процессинга мРНК у пациентов с генетическими мутациями, которые возможно скорректировать путем пропуска 53 экзона. Пропуск 53 экзона обеспечивает продукцию внутренне «усеченного» частично функционального белка дистрофина у таргетной группы пациентов.  Эффективность и безопасность лечения у пациентов, находящихся на постоянной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), и у пациентов с поздней неамбулаторной стадией заболевания не установлены. При назначении этим пациентам целесообразность введения следует определять с учетом остаточной двигательной функции и т.д. При отсутствии эффекта, применение препарата должно быть прекращено. Для достижения максимальной эффективности препаратов, корректирующих мутации путем пропуска экзонов (код АТХ: M09 Другие препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы), детям старше 2 лет назначают и применяют их совместно с кортикостероидами системного действия (АТХ: H02), которые в настоящее время являются «золотым стандартом» лечения больных МДД. Кортикостероиды системного действия (АТХ: H02) являются медикаментозной базой для всех разрабатываемых и применяемых генотерапевтических препаратов (код АТХ: M09 Другие препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы). Также необходимо использовать в комплексе все остальные элементы стандартной комплексной терапии – физическую терапию и реабилитацию, контроль веса, витамин D и его аналоги (A11CC), профилактику и терапию кардиомиопатии и патологии легких, антирезорбтивную терапию [178-180]. 

Терапия кортикостероидами системного действия.

• Рекомендуется назначение терапии препаратом #преднизолон** в дозе 0,75 мг/кг/сутки перорально после завершения формирования двигательных навыков, но до начала угасания моторных функций (на стадии плато), всем пациентам с МДД/МДБ с целью снижения воспалительных процессов, замедления утраты мышечной силы и функций, уменьшения риска развития ортопедических осложнений, стабилизации функционального состояния дыхательной и сердечно-сосудистой систем [2, 34, 35, 37, 38, 39]. Прием не более 30 мг в сутки детям с весом более 40 кг [204]. Прием препарата долгосрочный, длительность терапии определяется врачом [206].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: кортикостероиды системного действия являются текущим «золотым» стандартом лечения пациентов с МДД, которые изменили естественное течение заболевания за счет замедления прогрессирования ухудшения двигательных и легочных функций, уменьшения количества ортопедических осложнений и операций на позвоночнике, а также увеличения продолжительности жизни [104]. Масштабные исследования продемонстрировали, что применение кортикостероидов системного действия продлевает в среднем на 3-5 лет амбулаторное состояние пациентов с МДД [36]. Начало гормональной терапии зависит от фазы развития двигательной функции ребенка, первоначального физического статуса, наличия ранних осложнений, формы и течения заболевания. Начинать терапию кортикостероидами системного действия не показано ребенку, у которого продолжают формироваться двигательные навыки, особенно если он младше 2 лет. В типичном случае у мальчика с МДД двигательные навыки продолжают развиваться до возраста 4−6 лет, хотя и более медленными темпами, чем у его ровесников. Кортикостероиды системного действия следует назначать, не дожидаясь начала угасания моторных функций, в тот момент, когда естественное развития моторных функций у ребенка больше не отмечается (фаза плато) [34]. Начало приема кортикостероидов системного действия до семи лет оказывает наиболее выраженный эффект на способность и продолжительность самостоятельного передвижения [103]. Эффективность гормональной терапии зависит от физиологических особенностей детского организма, индивидуальной переносимости, адекватного подбора суточной дозы и режима, мониторинга и контроля побочных эффектов. При непереносимости #преднизолона** возможно применение других форм кортикостероидов системного действия [34, 35, 37].

• Рекомендуется пациентам с МДД/МДБ при непереносимости регулярной терапии #преднизолоном** проводить терапию по интермиттирующим схемам (прием #преднизолона** 0,75 мг/кг через день или прием #преднизолона** по выходным в дозе эквивалентной 7-дневной или 10 дней прием, 10 дней перерыв с сохранением суточной дозы) с целью снижения частоты развития побочных эффектов и повышения приверженности к лечению [2, 34]. Прием препарата долгосрочный, длительность терапии определяется врачом [206].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показан следующий режим дозирования: доза глюкокортикоидов увеличивается до набора пациентом веса в 40 кг, то есть максимальная доза составляет 30 мг в день [204]. Если наблюдаются непереносимые побочные эффекты, дозировку следует постепенно уменьшить на 20–25 % [1]. Терапия кортикостероидами системного действия должна проводится на регулярной основе. Наиболее исследованным и рекомендуемым является регулярный ежедневный прием #преднизолона**. Тем не менее, в некоторых случаях, в зависимости от переносимости терапии, могут быть рассмотрены интермиттирующие схемы терапии, такие как прием гормональной терапии через день, по выходным, 10 через 10 [2].

• Рекомендуется всем пациентам с МДД/МДБ при переходе пациента на неамбулаторную стадию заболевания продолжить применение глюкокортикоидов, но в сниженной дозировке с целью снижения вероятности развития побочного действия гормонов [1, 2, 34, 37]. В клинической практике наиболее часто дозы #преднизолона** снижаются до 0,3 мг/кг в сутки [204]. Прием препарата долгосрочный, длительность терапии определяется врачом [206].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: начало терапии глюкокортикоидами на неамбулаторном этапе также является обоснованным [2]. Может быть необходимо изменение схемы приема и снижение дозировки для снижения вероятности развития побочного действия гормонов (АТХ: H02 Кортикостероиды системного действия).

• Рекомендуется пациентам с МДД/МДБ в случаях, не поддающихся контролю или непереносимости побочных эффектов глюкокортикоидов (#преднизолон**) снижение дозировки на 25–30 % или переход на интермиттирующую терапию с целью уменьшения побочных эффектов действия гормонов [1, 2, 56].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется пациентам с МДД/МДБ на неполной дозе кортикостероидов системного действия, в случае ухудшения функционального состояния, повышение дозы кортикостероидов системного действия до рекомендованной ежедневной дозы на массу тела с целью улучшения/стабилизации состояния [2, 34, 35, 37, 38, 39, 56, 204]: ежедневная доза для #преднизолона** 0,75 мг/кг, не более 30 мг однократно в сутки детям с весом более 40 кг.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Не рекомендуется резкое прерывание терапии глюкокортикоидами пациентам с МДД/МДБ с целью предотвращения возможного развития острой надпочечниковой недостаточности [2, 56]. Необходимо постепенное снижение дозы препарата на 20-25 % каждые 2 недели до полной отмены кортикостероидов системного действия (#преднизолон**) [204].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: снижение дозировки глюкокортикоидов должно происходить в соответствии с стандартным протоколом отмены кортикостероидов системного действия [56]. С родителями должна быть проведена разъяснительная беседа о невозможности резкой отмены кортикостероидов системного действия.

• Рекомендуется экстренное введение гидрокортизона** внутримышечно пациентам с МДД/МДБ в случае развития синдрома острой надпочечниковой недостаточности в результате резкой отмены глюкокортикоидов с целью купирования данного состояния. Детям до 2х лет гидрокортизон** вводится в дозе 50 мг. Детям после 2х лет гидрокортизон** вводится в дозе 100 мг. Стресс-дозы гидрокортизона** 50-100 мг/м² в сутки могут потребоваться пациентам, получавшим более 12 мг/м² преднизолона** в сутки [2, 35, 37].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.2 Медикаментозная терапия. Симптоматическое лечение.

Терапия сердечно-сосудистых нарушений.

• Рекомендуется применение препаратов группы ингибиторы АПФ всем пациентам с МДД с возраста 6 лет (ранее — при наличии показаний) независимо от наличия сердечно-сосудистых нарушений с целью профилактики развития кардиомиопатии: для детей с массой тела до 25 кг рекомендуется назначение #каптоприла** в дозе 0,5-0,75 мг/кг в сутки в 2 или 3 приема с плавным титрованием в течение месяца, продолжительность приема, как правило, длительная; детям с массой тела более 25 кг рекомендуется приём #периндоприла** в дозе 2-4 мг/сут. в один прием с возможным титрованием дозы вне зависимости от наличия сердечной недостаточности, прием препарата осуществляется продолжительное время. [28, 83-93, 137, 208].

Для #каптоприла** Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Для #периндоприла** Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: для пациентов с МДБ данные препараты назначаются при выявлении патологических изменений на ЭКГ или эхокардиографии (Эхо-КГ). На сегодняшний день мнения о начале применения ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с МДД без патологических нарушений сердечно-сосудистой системы разнятся. Тем не менее, было продемонстрировано, что раннее начало терапии ингибиторами АПФ даже при отсутствии видимой сердечной патологии приводит к замедлению развития сердечно-сосудистых нарушений у этой группы пациентов. Для подбора терапии требуется прием (осмотр, консультация) первичный и повторный при необходимости врача-кардиолога/ врача-детского кардиолога [8, 9, 39, 57, 137].

• Рекомендуется назначение препаратов группы бета-адреноблокаторы (предпочтение отдается препаратам 24-часового действия для увеличения приверженности терапии; Селективные бета-адреноблокаторы (ATX: C07AB)) пациентам с МДД/МДБ с целью профилактики развития кардиомиопатии [2, 28, 30, 83–93,137, 209]. Кардиопротективная терапия назначается пожизненно [84, 207].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: данная терапия должна проводиться в соответствии с разработанными клиническими рекомендациями. На сегодняшний день не существует специфических клинических рекомендаций для лечения сердечно-сосудистой патологии у пациентов с МДД, в виду чего коррекция данных нарушений проводится в соответствии с общими рекомендациями по лечению сердечно-сосудистых нарушений. Так, например, при признаках желудочковой дисфункции показано назначение бета-адреноблокаторов, при явных признаках сердечной недостаточности может быть рассмотрено применение препаратов из группы диуретиков, антагонистов альдостерона [30, 31, 39, 57, 137]. Для подбора терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога первичный и повторные при необходимости.

• Рекомендуется проводить подбор антиаритмической терапии согласно действующим кардиологическим клиническим рекомендациям по конкретным нарушениям ритма сердца всем пациентам с МДД/МДБ, имеющим нарушения ритма сердца, с целью коррекции данных нарушений [28, 83-93, 137].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для подбора терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога первичный и повторный при необходимости.

• Рекомендуется проводить терапию препаратами группы антагонисты альдостерона всем пациентам с МДД/МДБ, имеющим систолическую миокардиальную дисфункцию с клиническими проявлениями сердечной недостаточности или без них, но со значимым снижением фракции выброса, с целью коррекции данного состояния [28, 83–93, 137].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для подбора терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога первичный и повторный при необходимости.

• Рекомендуется проводить терапию препаратами из группы диуретиков всем пациентам с МДД/МДБ, имеющим систолическую миокардиальную дисфункцию с клиническими проявлениями сердечной недостаточности с целью коррекции данного состояния [28, 83-93, 137].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для подбора терапии необходим прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога первичный и повторный при необходимости.

• Рекомендуется проведение исследования уровня 1,25-OH витамина Д в крови и при его снижении, назначение препаратов группы витамин D и его аналоги по схемам, разработанным для коррекции дефицита витамина D или дефицита витамина D3 при МДД всем пациентам с МДД/МДБ сразу после установления диагноза заболевания с целью профилактики остеопении [2, 58].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: поддержание оптимального уровня витамина D (30-50 нг/мл/75-125 нмоль/л) на протяжении всего жизненного цикла МДД положительно влияет на течение заболевания и качество жизни больных. Основные клинические результаты устранения дефицита витамина D — предупреждение развития остеопороза (особенно после начала приема глюкокортикоидов), переломов трубчатых костей и позвонков, продление способности ходить, большая эффективность терапии бисфосфонатами, включая уменьшение количества осложнений при первичном применении и некрозов нижней челюсти, положительное влияние на выраженность симптомов аутистического спектра. Для больных с многолетней терапией глюкокортикоидами нарушением метаболизма и вовлечением печени в патологический процесс возможен пересмотр терапии для более эффективного восполнения его дефицита [105].

• Рекомендуется проведение терапии препаратами из группы бисфосфонатов пациентам с МДД/МДБ при возникновении признаков остеопении и компрессионных переломов позвонков (зачастую бессимптомных или несвязанных с тяжелой травмой) или переломов длинных костей с целью коррекции данных состояний по назначению врача-эндокринолога [31, 32].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: переломы позвонков, не вызванные тяжелой травмой, и переломы длинных костей являются клиническими проявлениями повышенной хрупкости костной ткани [31, 32]. Для рассмотрения вопросов о необходимости назначения терапии и о целесообразном способе приема препаратов необходим прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога/врача-детского эндокринолога первичный и повторный при необходимости.

• Рекомендуется проведение врачом-эндокринологом заместительной гормональной терапии тестостероном** (группа препаратов производные 3-оксоандрост-4-ена) посредством внутримышечных инъекций пациентам с МДД и подтвержденным гипогонадизмом с возраста 14 лет с целью нормализации гормонального статуса [2, 33, 59, 76, 77]. Заместительную терапию тестостероном** рекомендуется начинать с небольших доз с медленным повышением до стандартной дозировки [33]. При выраженной задержке полового созревания у пациентов, получающих терапию глюкокортикоидами, терапия тестостероном** может быть рекомендована с 12 лет [204].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение должно быть согласовано с врачом-эндокринологом/врачом-детским эндокринологом. Недавний систематический анализ продемонстрировал, что терапия тестостероном** в целом хорошо переносится пациентами с МДД, а преимущества данного лечения превосходят возможные риски развития побочных эффектов.

Синдром жировой эмболии.

• Рекомендуется раннее диагностирование и агрессивная поддерживающая терапия пациентам с МДД с целью профилактики синдрома жировой эмболии [2, 39].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: примерно у 25 % пациентов с МДД наблюдаются переломы длинных костей, а от 1 % до 22 % переломов при МДД имеют риск развития СЖЭ [188]. СЖЭ является жизнеугрожающим состоянием при МДД. В группе риска развития СЖЭ неамбулаторные подростки от 10 до 15 лет на многолетней глюкокортикостероидной терапии (Код АТХ: H02), с повышенной массой тела, низким уровнем витамина D, выраженной остеопенией. Основная причина падений — пересаживание или непристегивание пациентов в коляске. Если у ребенка с МДД наблюдается изменение психического состояния и дыхательная недостаточность, врачу следует учитывать вероятность развития СЖЭ в дифференциальной диагностике. СЖЭ всегда следует предполагать у пациентов с МДД с переломами или необъяснимым и внезапным ухудшением респираторных и сердечных симптомов.

Клинические проявления СЖЭ могут варьировать от бессимптомного течения до остановки сердца вследствие правожелудочковой сердечной недостаточности. Обычно симптомы возникают в первые 12-24 часов после травмы, хотя в некоторых случаях это может произойти через 36-72 часа. Согласно критериям Гурда и Вильсона, основные симптомы составляют триаду синдрома: кожная сыпь, респираторные и неврологические изменения. К незначительным симптомам относятся тахикардия, изменения сетчатки, лихорадка и снижение диуреза. Это также может спровоцировать тромбоцитопению (более 50 %), снижение гемоглобина на более чем 20 % и жировую макроглобулинемию.

Обычно наиболее сильно пораженный орган — легкие. При этом основными клиническими симптомами являются быстро прогрессирующая одышка и гипоксемия. При рентгенографии грудной клетки (рентгенография легких/ рентгенография легких цифровая) выявляется диффузная двусторонняя инфильтрация, которую сложно отличить от детского острого респираторного дистресс-синдрома. Проведение КТ грудной клетки (компьютерная томография органов грудной полости /компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием) не имеет особенных преимуществ в плане диагностики перед обычной рентгенографией грудной клетки (рентгенография легких/рентгенография легких цифровая); однако ее часто проводят, чтобы исключить эмболию легочной артерии. При СЖЭ может также наблюдаться альвеолярное кровотечение.

Вторым пораженным органом является головной мозг. Неврологические симптомы могут широко варьировать между раздражительностью, тревожностью, возбуждением, спутанностью сознания, делирием, судорогами и комой, а также внутричерепной гипертензией. КТ головного мозга обычно ничего не показывает. Диффузионно-взвешенная МРТ является более специфичным методом диагностики.

Третьим наиболее важным клиническим диагностическим признаком являются кожные петехии. Высыпания размером 1-2 мм являются маленькими кровоизлияниями вследствие повреждений капилляров кожи. Период времени между травмой и возникновением петехий бывает разным, как и их расположение, однако чаще всего их обнаруживают в подмышечной и верхней части престернальной области, на боковых поверхностях шеи и в конъюнктиве глаз.

Необходимо наличие высокого индекса подозрения на развитие СЖЭ у пациентов с МДД и проведения агрессивной поддерживающей терапии при госпитализации ребенка с острым нарушением психического состояния и дыхания. Требуется активная поддерживающая терапия с искусственной вентиляцией легких, снижением постнагрузки правого желудочка, переливанием крови, антибиотиками широкого спектра действия (АТХ: J01 Антибактериальные препараты системного действия). Профилактика возможных осложнений, таких как анемия, тромбоцитопения, правожелудочковая недостаточность или острое поражение почек является еще одним ключевым фактором в ведении таких больных. При развитии острой легочной гипертензии, с последующей острой правосторонней сердечной недостаточностью и сердечно-сосудистым коллапсом необходимо назначение терапии для снижения постнагрузки правого желудочка и/или ингаляция оксида азота для купирования легочной гипертензии. Категорически запрещается оксигенация пациентов без искусственной вентиляции легких во избежание остановки дыхания [2]. 

Терапия психических и поведенческих расстройств.

• Рекомендуется проведение врачом-психиатром терапии атомоксетином пациентам с МДД/МДБ и сопутствующем СДВГ с целью коррекции поведенческих расстройств в соответствие с инструкцией по применению [173].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: данная терапия должна проводиться в соответствии с разработанными клиническими рекомендациями и/или инструкциями по применению лекарственных средств. На сегодняшний день не существует специфических клинических рекомендаций для лечения психических и/или поведенческих расстройств у пациентов с МДД, в виду чего коррекция данных нарушений проводится в соответствии с общими рекомендациями по лечению психических и/или поведенческих расстройств. Необходим прием (осмотр, консультация) врача-психиатра детского первичный и повторный (при необходимости).

• Рекомендуется проведение врачом-психиатром терапии препаратами группы селективные ингибиторы обратного захвата серотонина пациентам с МДД/МДБ и сопутствующими депрессивными расстройствами, тревожными расстройствами и обсессивно-компульсивным расстройством с целью коррекции данных состояний [170, 174, 175].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: данная терапия должна проводиться в соответствии с разработанными клиническими рекомендациями и/или инструкциями по применению лекарственных средств. На сегодняшний день не существует специфических клинических рекомендаций для лечения психических и/или поведенческих расстройств у пациентов с МДД, в виду чего коррекция данных нарушений проводится в соответствии с общими рекомендациями по лечению психических и/или поведенческих расстройств. Необходим прием (осмотр, консультация) врача-психиатра детского первичный и повторный (при необходимости).

3.3 Немедикаментозное лечение

• Рекомендуется проведение гастростомии (гастростомия с использованием видеоэндоскопической техники, лапароскопическая гастростомия) и кормление через гастростому (кормление тяжелобольного пациента через гастростому) пациентам с МДД, имеющим дисфагию с высоким риском аспирации или осложненную дисфагию с целью профилактики аспирации [2].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется частичное кормление через гастростому (кормление тяжелобольного пациента через гастростому) пациентам с МДД, имеющим неосложненную дисфагию, с целью предупреждения развития нутритивной недостаточности [2, 204].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: до установки гастростомы (гастростомия) необходимо временное кормление через назогастральный зонд (установка назогастрального зонда, кормление тяжелобольного пациента через рот и/или назогастральный зонд).

• Рекомендуется проведение фундопликации пациентам с МДД, имеющим гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь с высоким риском аспирации, с целью профилактики аспирации [2, 205].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется проведение гастростомии (гастростомия лапароскопическим (лапароскопическая гастростомия)/эндоскопическим (гастростомия с использованием видеоэндоскопических технологий)) и фундопликации (фундопликация открытым/лапароскопическим доступом (фундопликация лапароскопическая)) одновременно пациентам с МДД при наличии у них дисфагии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с высоким риском аспирации, с целью профилактики аспирации [2, 205].  

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется кормление тяжелобольного пациента через назогастральный зонд (установка назогастрального зонда, кормление тяжелобольного пациента через рот и/или назогастральный зонд) пациентам с МДД с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и высоким риском аспирации, при невозможности проведения фундопликации, с целью профилактики аспирации [204].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется установка гастростомы (гастростомия) пациентам с МДД в случае признаков выраженной дисфагии, аспирации, выраженного снижения массы тела или истощения с целью нормализации режима и процесса питания [2, 61].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется регулярная и умеренная физическая активность под контролем родителей/законных представителей, врача физической и реабилитационной медицины или врача, выполняющего его функцию (специалиста по медицинской реабилитации (специалист по физической реабилитации (кинезиоспециалист), врача по лечебной физкультуре и др.), пациентам с МДД адекватная состоянию и стадии заболевания с целью обеспечения надлежащей физической активности и предупреждение возникновения контрактур [2].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: усовершенствование методов помощи при МДД привело к продлению периода, на протяжении которого пациенты сохраняют способность самостоятельно передвигаться, снижению распространенности тяжелых контрактур и деформаций (в том числе инвалидизируюшего сколиоза), а также позволило пациентам дольше сохранять функциональную активность и участвовать во всех аспектах жизни. В проведении реабилитационных мероприятий участвуют врачи, специалисты по физической терапии (специалист по физической реабилитации (кинезиоспециалист), специалисты по эргореабилитации (эргоспециалист), медицинские логопеды, специалисты по изготовлению ортезов, а также поставщики медицинского оборудования длительного пользования.

В начале заболевания основной акцент делается на продлении способности ходить и физическом развитии, то, когда подросток садится в инвалидное кресло, это работа с руками, чтобы продлить их функционирование, позиционирование в коляске и вертикализация. На более поздних стадиях болезни на первый план выходит респираторная реабилитация. Профилактика контрактур необходима на протяжении всей жизни больного.

• Рекомендуется использование специальных средств (аппарат искусственной вентиляции легких, ручной, одноразового (многоразового) использования — мешок Амбу), устройств для механической инсуфляции-эксуфляции (инсуффлятор-аспиратор) при выявленном снижении ФЖЕЛ ≤ 60 % пациентам с МДД/МБД с целью нормализации респираторной функции [39, 45, 62-64].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: данное лечение обычно начинают в раннюю неамбулаторную стадию.

• Рекомендуется использование ручных или механических приборов, облегчающих откашливание (инсуффлятора-аспиратора) и ручных компрессий грудной клетки или дыхательных упражнений, дренирующих в комбинации с медицинским электрическим аспиратором (аспиратор назальный, с электропитанием () пациентам с МДД при ФЖЕЛ ≤ 50 %, ПОСвыд <270 Л/мин. или максимальном экспираторном давлении < 60 см H₂O с целью нормализации респираторной функции [39, 45, 65-67].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: использование откашливателей (инсуффлятор-аспиратор, cистема очистки дыхательных путей) является крайне важным, так как слабость дыхательной мускулатуры приводит к невозможности нормально откашляться и повышенному риску развития ателектазов, пневмонии, нарушению диффузионно-перфузионного соотношения и прогрессии дыхательной недостаточности. Откашливатель (инсуффлятор-аспиратор, cистема очистки дыхательных путей) обычно начинают применять в конце ранней неамбулаторной, начале поздней неамбулаторной стадии болезни.

• Рекомендуется проведение неинвазивной вентиляции с двухуровневым положительным давлением (вспомогательная неинвазивная искусственная вентиляция легких BiPAP или autoCPAP) в ночное время пациентам с МДД/МДБ при возникновении симптомов ночной гиповентиляции или других дыхательных нарушений во время сна и при ФЖЕЛ ≤ 50 %, сатурации О₂ на момент пробуждения < 95 % или парциальном давлении СО₂ > 45 мм рт. ст., с целью поддержания респираторной функции [39, 45].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: данные мероприятия обычно необходимы в поздней неамбулаторной стадии заболевания или на амбулаторной стадии при наличии ночного апноэ сна.

• Рекомендуется неинвазивная вентиляция с двухуровневым положительным давлением (BiPAP) пациентам с МДД/МДБ в случае, снижения сатурации О₂ < 95 % в дневное время, появление диспноэ с целью облегчения одышки и борьбы с гиповентиляцией и пролонгирования выживаемости [39].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: применение вспомогательной неинвазивной вентиляции  (вспомогательная искусственная вентиляция легких) более 16 часов в сутки возможно с использованием носовых масок, ротовых загубников. При невозможности поддержания адекватной вентиляции с помощью неинвазивных методик показано наложение трахеостомы (трахеостомия постоянная открытым доступом, пункционно-дилатационная трахеостомия)[39]. Данные мероприятия обычно необходимы в поздней неамбулаторной стадии заболевания.

• Рекомендуется проводить обучение родителей пациентов 4-8 лет с МДД/МДБ  и сопутствующим оппозиционно-вызывающим расстройством (F91.3 Вызывающее оппозиционное расстройство по версии МКБ-10 адаптированной в Российской Федерации) с целью обучения родителей эффективным подходам к воспитанию и взаимодействию с детьми [40, 196, 197].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: такие тренинги проводятся медицинскими психологами и представляют собой структурированную программу, направленную на обучение родителей эффективным подходам к воспитанию и взаимодействию с детьми. Основная задача тренинга — укрепление родительско-детских отношений и уменьшение проявлений негативного, агрессивного или вызывающего поведения у ребенка. В ходе занятий родители осваивают техники позитивного подкрепления, методы управления поведением через четкое установление правил и границ, а также подходы к конструктивному разрешению сложных ситуаций.

3.4 Хирургическое лечение

• Рекомендуется проведение пластики ахиллова сухожилия пациентам с МДД/МДБ на амбулаторной стадии заболевания с целью коррекции ортопедических нарушений [39].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: операции на стопе и ахилловом сухожилии для коррекции эквиноварусной деформации стопы направлены на увеличение объема движений в голеностопном суставе и улучшения ходьбы пациентов. Эти операции показаны при сохранной силе четырехглавой мышцы бедра. Хирургические вмешательства на тазобедренном и коленном суставах обычно не показаны.

• Не рекомендуется проведение оперативного лечения эквиноварусной деформации стоп (артродез стопы и голеностопного сустава) пациентам с МДД/МДБ с целью улучшения позиционирования стоп в инвалидном кресле и для ношения обуви на ранней неамбулаторной стадии в связи с невозможностью самостоятельной ходьбы [39].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментария: данное вмешательство может быть сделано исключительно при индивидуальных потенциальных возможностях вертикализации пациента после операции.

• Рекомендуется рассмотреть возможность хирургического вмешательства на позвоночнике (артродез позвоночника (спондилодез)) пациентам с МДД/МДБ с искривлением (угол Кобба основной дуги деформации ≥ 50°) или высокой скоростью прогрессирования для сохранения баланса туловища, коррекции деформации грудной клетки и улучшения общего качества жизни [39, 68, 69].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: высокая скорость прогрессирования считается ≥ 10° в год.

• Рекомендуется рассмотреть возможность хирургического вмешательства на позвоночнике (артродез позвоночника (спондилодез)) пациентам с МДД/МДБ с искривлением (угол Кобба основной дуги деформации 30-50°) в неамбулаторной стадии, не достигших пубертата и не получавших терапию глюкокортикоидами, с целью улучшения качества жизни [39, 69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при принятии решения о хирургическом вмешательстве необходимо учитывать снижение функции дыхания, деформацию ребер, гиперкифоз, влияние на мобильность и функционирование пациента, наклон таза и дисбаланс туловища. При наличии деформации от 20° до 50° целесообразно применять функционально-корригирующие корсеты у детей до 4-х летнего возраста и отложить выполнение хирургического вмешательства [39].

• Рекомендуется рассмотреть возможность использования не препятствующего росту инструментария у пациентов с МДД/МДБ с незавершенным ростом скелета для стабилизации позвоночника [68, 69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: у данной группы пациентов операция с выполнением артродеза позвоночника (спондилодеза) ригидными динамическими системами фиксации является целесообразной в связи с высоким риском прогрессирования сколиоза. Артродез позвоночника (спондилодез) многоопорными системами финальной фиксации обычно проводят во второй декаде, когда ожидается незначительный дополнительный продольный рост позвоночника (Набор инструментов для установки имплантатов спинальной фиксации; Имплантаты для остеосинтеза позвоночника и их аналоги).

• Рекомендуется избегать хирургических вмешательств, направленных на коррекцию контрактур, за исключением следующих случаев: наличие выраженного болевого синдрома, нарушение целостности кожных покровов, выраженного дискомфорта в связи с неправильным позиционированием у пациентов с МДД/МДБ на поздней амбулаторной стадии с целью профилактики осложнений и ухудшения состояния опорно-двигательного аппарата [39, 70].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется определять показания к процедуре искусственного кровообращения и/или трансплантации сердца пациентам с МДД/МДБ с быстро прогрессирующей сердечной недостаточностью до III-IV функционального класса и резистентностью к проводимой терапии с целью лечения конечных стадий сердечной недостаточности, улучшения прогноза и качества жизни [28, 83-93, 135].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется применение тотальной внутривенной анестезии пациентам с МДД/МДБ при проведении хирургического вмешательства с целью профилактики возникновения осложнений во время наркоза [39].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: применение комбинированного эндотрахеального наркоза повышает риск развития рабдомиолиза и гиперкалиемии. Применение суксаметония хлорида** данным пациентам строго противопоказано (возможно развитие рабдомиолиза и гиперкалиемии) [82]. Проведение регионарных методов анестезии (эпидуральная анестезия, спинальная анестезия, спинально-эпидуральная анестезия) может быть затруднено вследствие искривления позвоночника. Перед любым хирургическим вмешательством необходима консультация врача-пульмонолога (прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога первичный) и врача-кардиолога/врача-детского кардиолога (прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога/врача-детского кардиолога первичный). Кроме того, необходимо обратить внимание, что у пациентов с МДД/МДБ повышен риск развития сердечной и дыхательной недостаточности во время и после операции.

3.5 Паллиативная медицинская помощь

Паллиативная помощь – подход, целью которого является улучшение качества жизни пациентов и членов их семей, оказавшихся перед лицом угрожающего жизни заболевания. Эта цель достигается путем предупреждения и облегчения страданий благодаря раннему выявлению, тщательной оценке и купированию боли и других тягостных физических симптомов, а также оказанию психосоциальной и духовной поддержки [144]. Главная задача паллиативной помощи – достижение, поддержка, сохранение и повышение, насколько это возможно, качества жизни пациента. Однако определить, что такое «качество жизни», может только сам пациент, нуждающийся в паллиативной помощи [145]. Важно не противопоставлять паллиативную помощь и активное (интервенционное) лечение, а взаимно их дополнять.

• Рекомендуется оказание доступной паллиативной медицинской помощи детям с МДД/МДБ, комплексно осуществляемой сотрудниками медицинских организаций и их подразделений, оказывающих специализированную паллиативную медицинскую помощь детям, в регулярном взаимодействии с семьей для обеспечения потребностей пациента и его законных представителей на различных этапах заболевания [142, 146, 147].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам с МДД/МДБ, нуждающимся в оказании паллиативной медицинской помощи, проводить патронаж выездной патронажной бригадой отделения выездной патронажной паллиативной медицинской помощи детям с целью оказания паллиативной специализированной медицинской помощи [148-150].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)