Нарушение обмена фосфора (Гипофосфатазия)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Патогенетическая терапия

• Рекомендовано пациентам с подтвержденным диагнозом ГФФ при наличии скелетных проявлений и дебютом в перинатальный период и в детском возрасте проведение ферментной заместительной терапии асфотазой альфа [10, 20; 36, 37]

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 4

Комментарий: На сегодняшний день единственным патогенетическим методом лечения ГФФ является длительная ферментная заместительная терапия лекарственным препаратом асфотазой альфа, которая представляет собой человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин щелочной фосфатазы. На фоне лечения у пациентов достигается положительная динамика по таким признакам, как уровни биохимических субстратов тканенеспецифической щелочной фосфатазы (неорганического пирофосфата и пиридоксаль-5’-фосфата), минерализация костной ткани, структура костей, рост, мышечная сила, потребность в кислородной поддержке, болевой синдром, толерантность к физическим нагрузкам.

Клиническая эффективность и безопасность асфотазы альфа продемонстрирована в открытых нерандомизированных исследованиях с участием 69 пациентов (в основном с детской и инфантильной формами ГФФ).

У пациентов на фоне лечения асфотазой альфа отмечена положительная рентгенологическая динамика на протяжении первых 6 мес терапии (оценки +2 — значительное улучшение; +3 — полное или почти полное восстановление); по данным биопсии кости констатирована положительная динамика показателей минерализации костной ткани (толщина остеоида, отношение объема остеоида и объема костной ткани и время задержки минерализации костной ткани, увеличение показателя роста, приближающегося к возрастной норме). При применении пациентами асфотазы альфа продемонстрирована их лучшая выживаемость по сравнению с группой исторического контроля: 95 против 42% в возрасте одного года, 84 против 27% в возрасте 5 лет соответственно (р < 0,0001, в модели Каплана–Мейера). По сравнению с группой исторического контроля, в которой выжил только 1 пациент из 20 (5%), нуждающихся в искусственной вентиляции легких, в группе, получающих терапию и нуждающихся в искусственной вентиляции легких, выжили 76% (16/21) пациентов.

На фоне лечения асфотазой альфа (1 год и более ферментозаместительной терапии) у детей в возрасте от 2,5 до 7 лет отмечалась положительная динамика состояния стоматологического статуса (тканей пародонтального комплекса): стабилизация временных зубов с подвижностью 1 степени несмотря на наличие рецессии десны в области этих зубов [35].

Рекомендованная схема применения асфотазы альфа — 2 мг/кг массы тела подкожно 3 раза/нед, либо 1 мг/кг массы тела подкожно 6 раз/нед. Объем вводимого за 1 инъекцию лекарственного препарата не должен превышать 1 мл. При необходимости введения большего объема делают несколько инъекций в разные места.

Наиболее частые нежелательные явления — местные реакции, связанные с введением препарата, которые наблюдались у 73% пациентов в рамках клинических исследований. Большинство реакций со стороны места инъекции - легкие самоограничивающиеся и не приводят к отмене терапии (Приложение А3.2).

3.1.2 Симптоматическая терапия

• Не рекомендовано рутинное назначение препаратов группы витамин D и его аналоги при ГФФ: его избыток может вызвать или усугубить гиперкальциемию, гиперкальциурию и нефрокальциноз [20].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: препараты группы витамин D и его аналоги могут назначаться в случаях подтверждения его дефицита и при регулярном контроле уровня 25-ОН витамина Д в крови.

• Рекомендовано в начале лечения асфотазой альфа применение препаратов кальция для коррекции гипокальциемии пациентам с ГФФ, у которых она наблюдается [20].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: гипокальциемия может наблюдаться в начале терапии асфотазой альфа.

• Рекомендовано соблюдение диеты с низким содержанием кальция наряду с увеличением объема выпиваемой жидкости с целью уменьшения гиперкальциурии пациентам с ГФФ, у которых она наблюдается [20].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

• Не рекомендовано пациентам с ГФФ назначение препаратов из группы бифосфонатов во избежание усугубления гипоминерализации костей [20].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5

Комментарий: препараты из группы бифосфонатов являются синтетическими аналогами неорганического пирофосфата и усугубляют гипоминерализацию костей.

• Рекомендовано при судорогах пациентам с ГФФ назначать внутривенно #пиридоксин (начальная доза 100 мг с последующим введением 10–30 мг/кг/сут в 3 приема) с целью купирования данного состояния [41,42,43,44,45].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: У пациентов с ГФФ дефосфорилирование пиридоксаль-5-фосфата, метаболита витамина B6, в пиридоксаль ингибируется из-за снижения активности ТНЩФ. Поскольку пиридоксаль может проходить через клеточные мембраны, а пиридоксаль-5-фосфат - нет, центральная нервная система испытывает дефицит витамина B6, что вызывает судороги. То есть, судороги при ГФФ обычно являются витамин B6-зависимыми и лечатся #пиридоксином**.

Однако некоторые пациенты реагируют на #пиридоксин** только временно или не реагируют. В такой ситуации может потребоваться назначение противоэпилептических препаратов. В этом случае также следует учитывать возможность развития энцефалопатии. В настоящее время нет данных о том, можно ли прекратить прием #пиридоксина** после начала заместительной ферментной терапии [20].

• Рекомендовано пациентам с ГФФ при наличии болевого синдрома курсовое назначение нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов . [18, 29, 46].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Также по симптоматической и сопутствующей терапии см. Приложение А3.3

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендовано пациентам с ГФФ и выраженными скелетными деформациями оперативное лечение в ортопедических центрах при наличии показаний для их коррекции и отсутствии противопоказаний [20].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5

Комментарий: может потребоваться оперативное лечение с применением конструкций для остеосинтеза при наличии у пациента переломов, псевдопереломов или развития ложных суставов вследствие замедленной/нарушенной консолидации костных отломков. При развитии краниосиностоза пациенты могут нуждаться в нейрохирургических операциях [28, 52].

3.2 Иное лечение

• Рекомендовано проведение респираторной поддержки при тяжелой инфантильной форме ГФФ с дыхательной недостаточностью в зависимости от клинической ситуации согласно соответствующим рекомендациям в связи с повышенным риском гипоплазии легких [28,60].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 5

Комментарии: могут потребоваться: неинвазивная искусственная вентиляция легких, CPAP - постоянное положительное давление в дыхательных путях, ВiPAP – двухфазное постоянное положительное давление в дыхательных путях, интубация и искусственная вентиляция легких/высокочастотная искусственная вентиляция легких, рассмотрено проведение ингаляционной и лекарственной терапии по поводу легочной гипертензии, например: ингаляторное введение оксида азота,  экстракорпоральная мембранная оксигенация, постановка временной трахеостомы и др. [28] – в соответствии с клиническими рекомендациями по легочной гипертензии у детей.

• Рекомендовано рассмотреть протезирование зубов и/или установку зубных имплантов при отсутствии зубов у пациентов с ГФФ с целью достижения эстетического и функционального эффектов [53].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств - 4

Комментарии: услуги, имеющиеся в приказе Минздрава России от 13.10.2017 № 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг»: протезирование зубов полными съемными пластиночными протезами, протезирование частичными съемными пластиночными протезами, протезирование съемными бюгельными протезами, внутрикостная дентальная имплантация.

Необходим также уход за зубами. Раннее обучение строгой гигиене полости рта необходимо для предотвращения или замедления развития пародонтита [54]