Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках)

3. Лечение

• Рекомендуется назначение патогенетической терапии всем пациентам после проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и установления/подтверждения диагноза CAPS, в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями [4,11,13,22,23].

(УДД 5, УУР С)

3.1 Консервативное лечение

• Рекомендуется назначение только НПВП (М01А) у пациентов с неустановленным диагнозом CAPS  на этапе обследования с целью купирования лихорадки и болевого синдрома [4,11,22,222–225].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение НПВП (М01А) у пациентов с установленным диагнозом CAPS с целью купирования лихорадки и болевого синдрома [4,11,22,222,223,225].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: НПВП (М01А) назначаются в следующих дозировках:

- диклофенак** (M01AB) в соответствии с инструкцией по применению препарата или

- нимесулид (M01AX) в соответствии с инструкцией по применению препарата или

- мелоксикам (M01AC) в соответствии с инструкцией по применению препарата, или

- ибупрофен** (М01АЕ01) в соответствии с инструкцией по применению препарата^#_.

Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет).

^#Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 12 лет – в таблетках.

^#Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 15 лет в таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет.

Ибупрофен** (М01АЕ01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6 лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6-8 ч.

Не рекомендуется проведение монотерапии НПВП длительностью более 1 мес. у всех пациентов.

• Не рекомендуется назначение ГК (Н02АВ) перорально и/или внутривенно, и/или генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) до завершения полного лабораторно-инструментального обследования, исключения онкологических и онко-гематологических заболеваний и установления диагноза CAPS [11,13,25,34,223].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: применение ГК, ГИБП (канакинумаба**) при онкологических и онкогематологических заболеваниях, протекающих под маской CAPS, значительно затруднит в дальнейшем верификацию диагноза, так как они обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом, нивелируют клиническую и морфологическую картину злокачественных новообразований.

• Рекомендуется проведение пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** (H02AB) в дозе 10-30 мг/кг/введение внутривенно в течение 3, при необходимости 5 дней подряд пациентам с установленным диагнозом CAPS на этапе обследования при выраженном болевом синдроме и/или опасных для жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная или гектическая лихорадка, и/или перикардит, и/или плеврит) с целью достижения быстрого противовоспалительного эффекта [5,12,23,219].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#преднизолона** (H02AB) или ^#метилпреднизолона** (H02AB) перорально в дозе 1 мг/кг в сутки пациентам с установленным диагнозом CAPS на этапе обследования, при выраженном болевом синдроме и/или опасных для жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная или гектическая лихорадка, и/или перикардит, и /или плеврит), или пациентам с рефрактерным течение CAPS с целью достижения быстрого противовоспалительного эффекта [4,11,22,226,227].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ингибитора интерлейкина  (ИЛ-1β) канакинумаба** (L04AC) или ингибитора интерлейкина (ИЛ-1α и ИЛ-1β) анакинры** (L04AC03) как основного средства патогенетической терапии всем пациентам с установленным диагнозом CAPS, имеющим признаки системного воспалительного ответа (лихорадка, сыпь и другие), органные нарушения (тугоухость, патология глаз, изменения со стороны ЦНС, суставов), повышение СОЭ более 30 мм/час (по Панченкову), СРБ более 20 мг/л или более 4 верхних границ нормы на момент обследования или в течение месяца до него с целью индукции ремиссии CAPS [22,228–233].

(УДД 3, УУР В)

• Рекомендуется назначение канакинумаба** (L04AC) пациентам старше 2 лет в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: лечение канакинумабом** (L04AC) осуществляется пожизненно. Введение препарата может проводиться в стационарных и амбулаторных условиях.

Контроль терапии включает купирование системных проявлений (лихорадка, сыпь, болевой синдром), отсутствие органных нарушений (тугоухость, глазные проявления, амилоидное поражение органов), лабораторной активности (СОЭ, СРБ в пределах нормальных значений).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии канакинумабом** (L04AC) пациентам старше 2 лет  в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение второй инъекции канакинумаба**(L04AC) пациентам старше 2 лет при не достижении клинического эффекта через 7 дней после первой инъекции канакинумаба** (L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью индукции ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии канакинумабом**(L04AC) пациентам старше 2 лет при достижении клинического эффекта через 7 дней после второй инъекции канакинумаба**(L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение третьей инъекции канакинумаба**(L04AC) пациентам старше 4 лет при не достижении клинического эффекта через 7 дней после второй инъекции канакинумаба**(L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью индукции ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии канакинумабом**(L04AC) пациентам старше 4 лет подкожно при достижении полного клинического ответа через 7 дней после третьей инъекции канакинумаба**(L04AC) в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата с целью поддержания ремиссии CAPS [22,228–237].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови).

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется назначение анакинры** (L04AC03) пациентам старше 8 месяцев  с массой тела ≥ 10 кг 1-2 мг/кг/сутки подкожно с целью индукции ремиссии CAPS [11,13,22,238].

(УДД 3, УУР В)

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется проведение поддерживающей терапии анакинрой** (L04AC03) пациентам старше 8 месяцев  с массой тела ≥ 10 кг 1-2 мг/кг/сутки подкожно при достижении клинического эффекта с целью поддержания ремиссии CAPS [11,13,22,238].

(УДД 3, УУР В)

Комментарии: клиническим эффектом является купирование лихорадки, сыпи, боли в суставах и головной боли, снижение/нормализация острофазовых показателей воспаления (СОЭ, СРБ, число лейкоцитов крови) и частоты обострений.

Контроль эффективности терапии – см. Приложение А3, Г1-Г3.

• Рекомендуется повышение дозы анакинры** (L04AC03)  до 3-4 мг/кг/сутки, при необходимости, с последующим увеличением до максимальной дозы 8 мг/кг/сутки подкожно  при недостижении клинического эффекта или при CAPS тяжелой степени тяжести (MWS и CINCA/NOMID) с целью индукции ремиссии CAPS [11,13,22,238].

(УДД 3, УУР В)

• Рекомендуется проведение оценки индекса активности аутовоспалительных заболеваний (AIDAI) (Приложение Г1), индекса MWS-DAS (Приложение Г2) всем пациентам с диагнозом CAPS с целью оценки эффективности терапии [239].

(УДД 3, УУР С)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях болезни. Оцениваются все симптомы заболевания за последний месяц как да или нет (1/0) и их тяжесть (1 – минимальная, 2 – средняя, 3 – выраженная). Более 9 активных проявлений оценивается как активность заболевания.

• Рекомендуется проведение оценки индекса повреждения (ADDI) всем пациентам с диагнозом CAPS с целью оценки эффективности терапии и агрессивности течения заболевания (Приложение Г3) [5,11,22,240].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: проводится всем пациентам в активной и неактивной стадиях болезни.

Контроль эффективности терапии – см. Приложение Г1-Г3.

3.1.2 Лечение гемофагоцитарного синдрома у пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами

• Рекомендуется назначение и проведение терапии в условиях стационара, оказывающего медицинскую помощь детям с ревматическими заболеваниями после проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и установления/подтверждения диагноза CAPS с гемофагоцитарным синдромом всем пациентам с целью обеспечения возможности профилактики и своевременного купирования тяжелых осложнений [4,11,13,22,23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение таргетной этиотропной терапии антибактериальными препаратами системного действия (JO1) и/или противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (J05) пациентам с известным этиологическим инфекционным фактором с целью прекращения активизации врожденной иммунной системы [4,126,133,141].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ГК (HO2AB) в комбинации с ^#циклоспорином** (L04AD) и ^#иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) всем пациентам с целью купирования ГФС [126,131,133,134,241–243].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение пульс-терапии ^#метилпреднизолоном** (HO2AB) в дозе 20–30 мг/кг/введение внутривенно или назначение ^#дексаметазона** (HO2AB) в дозе 10–20 мг/м²/сутки внутривенно с целью купирования ГФС [123,126,130,133,175,242,244–248].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется постепенное снижение дозы внутривенных ГК после купирования клинических и лабораторных признаков ГФС по следующим схемам:

  - ^#дексаметазон** (HO2AB) с исходной дозы — 10-20 мг/м² /сут. в течение 1-2 нед., 5-10 мг/м² /сут. в течение 3-4 нед., 2,5-5 мг/м² /сут. в течение 5-6 нед., 1,25-2,5 мг/м² /сут. в течение 7-8 нед.;

  - ^#метилпреднизолон** с исходной дозы — 20-30 мг/кг/введение в течение 3-5 дней снижение дозы на 25 % 1 раз в 2-3 дня с целью профилактики синдрома отмены [4,133,243,245,249–251].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#циклоспорина** в дозе 3-5 мг/кг/сут. внутривенно или перорально всем пациентам с целью купирования ГФС [126,131,133,242,243,245,247,251,252].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#иммуноглобулина человека нормального** (J06BA) в дозе 1-2 г/кг/курс в течение 2-х дней внутривенно всем пациентам с целью достижения иммуносупрессивного эффекта и купирования ГФС [133,243,247,251,253,254].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: введение всей курсовой дозы ^#иммуноглобулина человека нормального** осуществляется путем непрерывной продленной инфузии одномоментно для обеспечения блокирования Fc-рецепторов IgG на фагоцитирующих клетках; подавления пролиферации Т лимфоциты и продукции иммуноглобулинов; взаимодействия с системой комплемента; блокирования активации и действия цитокинов; блокирования экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках.

• Рекомендуется проведение оценки эффективности применяемой схемы лечения ГФС в соответствии с критериями достижения ответа на терапию (купирование лихорадки, уменьшение размеров селезенки, повышение числа тромбоцитов крови ≥ 100 х 10⁹ /л, нормализация уровня фибриногена крови, снижение концентрации ферритина сыворотки крови на 25 %) каждые 48 часов с целью решения вопроса о продолжении/смене схемы индукционной терапии [126,133].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#анакинры**(L04AC) в дозе 5-10 мг/кг/сут. внутривенно в 2 введения в течение 3-10 дней при необходимости дольше при нарастании активности ГФС в первые 48 часов проведения терапии ГК в комбинации с ^#циклоспорином** (L04AD) и ^#иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) с целью купирования ГФС [126,133,255–260].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется при неэффективности комбинации ^#анакинры**(L04AC) с ГК, ^#циклоспорином** (L04AD) и ^#иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) дополнительное назначение:

- ^#руксолитиниба** перорально

o детям с весом до 10 кг – 2,5 мг х 2 раза/сут.;

o детям с весом от 10 до 25 кг - 5 мг х 2 раза/сут.;

o детям с весом ˃ 25 кг – 10 мг х 2 раза/сут.

(УДД 4, УУР С)

- или ^#тофациниба** (L04AA) перорально в дозе 10 мг х 2 раза/сут. с целью купирования ГФС [133,261,262].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#преднизолона** в дозе 1-2 мг/кг/перорально или ^#метилпреднизолона** (HO2AB) в дозе эквивалетной преднизолону, при неэффективности комбинированной терапии ГФС или реактивации ГФС на фоне снижения/отмены внутривенных ГК с целью купирования ГФС [126,131,133,247].

(УДД 4, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#ацикловира** (JO5AB) детям в возрасте < 1 года в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов; детям в возрасте ≥ 1 года – в дозе 500 мг/м² внутривенно каждые 8 часов при развитии инфекции Herpes zoster с целью подавления триггерного фактора ГФС [263–267].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#ацикловира** (JO5AB) в дозе 5-10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов в течение 7-10 дней при подтверждении активной инфекции, вызванной Herpes simplex virus с целью подавления триггерного фактора ГФС [77,265].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: лечение проводится до полного купирования герпетической инфекции.

• Рекомендуется назначение ^#ганцикловира** (JO5AB) в дозе 6 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в течение 14-21 дня при подтверждении активной цитомегаловирусной инфекции с целью подавления триггерного фактора ГФС [71,268–270].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#ганцикловира** (JO5AB) в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в течение 14-21 дня при подтверждении активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с целью подавления триггерного фактора ГФС [271,272].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение #ганцикловира** (JO5AB) в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в течение 14-21 дня при подтверждении активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с целью подавления триггерного фактора ГФС [3,7,395].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение ^#ритуксимаба** в качестве ГИБП первого выбора в сочетании с ^#циклоспорином**, ^#иммуноглобулином человека нормальным** и ^#ко-тримоксазолом** при активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с целью подавления репликации вируса в В-лимфоцитах и купирования ГФС [247,273].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: режимы применения:

- ^#ритуксимаб** (L01XC) – в дозе 375 мг/м²/нед. внутривенно в течение 1-4 последовательных недель [247,273];

- ^#циклоспорин** (L04AD) – 3-5 мг/кг/сут. [247,273];

- ^#иммуноглобулин человека нормальный** (J06BA) - 1-2 г/кг/курс в течение 2-х дней [247,273];

- ^#ко-тримоксазол** (JO1EE) – порядок назначения и дозы #ко-тримоксазола** (JO1EE) см. ниже [162,193].

• Рекомендуется назначение ^#ритуксимаба** (L01XC) в комбинации с ^#ко-тримоксазолом** (JO1EE) 5 мг/кг по триметоприму перорально 3 раза в неделю или ежедневно с целью  профилактики пневмоцистной пневмонии в соответствии с международными рекомендациями [274–281].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение антитромботических средств (В01А) в том числе препаратов из группы гепарина (В01В), антиагрегантов кроме гепарина (В01АС), антифибринолитических средств (В02А), прямых ингибиторов фактора Xа (В01АF) при наличии гиперкоагуляции и поражения эндотелия сосудов по данным коагулограммы и тромбоэластограммы с целью предотвращения тромботических осложнений и купирования коагулопатии [35–37,55,126,138,282–284].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение гемотрансфузии при развитии коагулопатии потребления, кровотечения с целью восстановления баланса в системе гемостаза [35,285,286].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: при развитии коагулопатии потребления проводятся гемотрансфузия в виде трансфузии крови и препаратов крови (В05А): эритроциты, тромбоциты, плазма крови, альбумин, фактора свертывания крови VII, человеческий фактор свертывания крови VIII и др. в соответствии с показаниями.

• Рекомендуется назначение колониестимулирующего фактора ^#филграстима** (LO3AA) в дозе 5-10 мкг/кг/сут. подкожно в течение 3-5 дней (при необходимости – дольше) при снижении абсолютного числа нейтрофилов ≤ 1,0 х 10⁹/л с целью восстановления числа нейтрофилов в крови профилактики развития инфекционных осложнений [4,287,288].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение эмпирической антибактериальной терапии препаратами системного действия (JO1), влияющими на грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору, и/или противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (JO5) при развитии сепсиса/инфекционного осложнения до подтверждения этиологического фактора с целью купирования/предотвращения прогрессирования инфекционного процесса [34,36,54,55,126,289–293].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется назначение таргетной терапии по чувствительности микрофлоры при подтверждении этиологического фактора сепсиса/инфекционного осложнения в зависимости от клинической ситуации антибактериальными препаратами системного действия (JO1) (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (JO1CR) и/или цефалоспорины 4-го поколения (JO1DE), и/или карбапенемы (JO1DH), и/или другие антибактериальные препараты (JO1XХ), и/или антибиотики гликопептидной структуры (J01XA), и/или другие аминогликозиды (J01GB)) в сочетании или без/с противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (J05) с целью купирования сепсиса/инфекционного осложнения [34,36,54,55,126,289–293].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется проведение лечения ГФС до достижения критериев неактивной стадии (отсутствие лихорадки, спленомегалии, цитопении (НB ≥ 90 г/л, тромбоциты ≥ 100 х 10⁹/л, нейтрофилы ≥ 0,5 х 10⁹/л), уровень триглицеридов крови < 3 ммоль/л или < 265 мг/дл, ферритина ≤ 500 µг/л, нормализация показателей цереброспинальной жидкости (при поражении ЦНС)) с целью предотвращения развития полиорганной недостаточности и летального исхода [294].

(УДД 5, УУР С)

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется решение вопроса о хирургическом лечении пациентам с выраженным нарушением слуха [11,15,16,22,295].

(УДД 4, УУР С)

Комментарии: проводится после консультации врача-оториноларинголога-сурдолога.

• Рекомендуется эндопротезирование сустава с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) детям с 3-4 стадией вторичного коксартроза с учетом возрастных ограничений [4,23].

(УДД 5, УУР С)

3.3 Немедикаментозное лечение

• Рекомендуется проведение заместительного гемодиализа пациентам с амилоидозом и терминальной ХПН [17].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется употребление пищи с повышенным содержанием кальция и витамина D с целью профилактики остеопороза пациентам, получающим ГК [23].

(УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется применение шин, лонгет, стелек пациентам с хроническим артритом, деформациями в суставах и нарушением роста нижних конечностей с целью коррекции ортопедических нарушений [2,4,23].

(УДД 5, УУР С)

Комментарии: для статических ортезов необходима прерывистость иммобилизации – их следует носить или надевать в свободное от занятий время и в течение дня обязательно снимать для стимуляции мышечной системы во время физических упражнений, занятий, трудотерапии, туалета. При выраженном остеопорозе в грудном и поясничном отделах позвоночника следует носить корсет или реклинатор; при поражении суставов шейного отдела позвоночника – головодержатель (мягкий, жесткий).