Нарушения липидного обмена

3. Лечение

Решение о тактике лечения рекомендуется принимать в зависимости от исходного уровня сердечно-сосудистого риска. Тактика немедикаментозной и медикаментозной терапии суммирована в таблице 1, Приложение Б4.

3.1 Целевые уровни ХС ЛНП

• У пациентов очень высокого риска рекомендовано достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л и снижение по меньшей мере на 50% от исходного через 8±4 недель терапии как для первичной, так и вторичной профилактики ССО [39, 42, 50].

ЕОК/ЕОА IС (УУР С, УДД 5)

• У пациентов с подтвержденным АССЗ, перенесших повторное сосудистое событие в течение 2 лет (в любом сосудистом бассейне), несмотря на прием максимально переносимой дозы ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы, рекомендован целевой уровень ХС ЛНП <1,0 ммоль/л [40, 41, 50].

ЕОК/ЕОА IIbB (УУРС, УДД 5)

• У пациентов высокого риска рекомендован целевой уровень ХС ЛНП <1,8 ммоль/л и его снижение по меньшей мере на 50% от исходного [39, 42, 50].

ЕОК/ЕОА IA (УУР С, УДД 5)

• У пациентов умеренного риска рекомендован целевой уровень ХС ЛНП <2,6 ммоль/л для первичной профилактики ССЗ [39, 50].

ЕОК/ЕОА IIaА (УУРС, УДД 5)

• У пациентов низкого риска рекомендован целевой уровень ХС ЛНП <3,0 ммоль/л [42, 50].

ЕОК/ЕОА IIbA (УУРС, УДД 5)

Комментарии. Статины - C10AA ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

3.2 Немедикаментозное лечение ДЛП

Для профилактики ССЗ доказала свое преимущество диета [44] с высоким уровнем употребления фруктов, овощей, цельнозерновых злаков и клетчатки, орехов, рыбы, птицы и молочных продуктов с низким содержанием жира и ограниченным потреблением сладостей, сладких напитков и красного мяса. Рекомендуется использовать жиры растительных масел. Такая диета является эффективным средством первичной и вторичной профилактики атеросклероза [45]. В частности, многоцентровое рандомизированное исследование PREDIMED, выполненное в Испании, у лиц из группы высокого риска, но без ССЗ, доказало снижение частоты основных ССО (ИМ, инсульт или смерть от сердечно-сосудистой причины) на 28-31% при ежедневном употреблении оливкового масла или орехов [46]. Наблюдательные исследования подтверждают рекомендации о том, что потребление рыбы, по крайней мере, дважды в неделю и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в низких дозах в качестве пищевой добавки могут снижать риск сердечно-сосудистой смерти и инсульта в первичной профилактике без влияния на метаболизм липопротеидов плазмы [47]. Оценка биологически активных добавок и функциональных продуктов питания должна в обязательном порядке включать в себя не только доказательства полезных свойств по влиянию на липидный профиль и атеросклероз, но, также и хорошую переносимость. Важным является производственный стандарт для указанных продуктов, гарантирующий стандартизацию и качество. К пищевым добавкам, влияющим на липидный профиль относится красный дрожжевой рис (монаколин), действие которого, как и статинов, связано с ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы. В крупном исследовании, выполненном в Китае у больных с ИБС, монаколин снижал частоту ССО на 45% [48]. Гипохолестеринемический эффект (снижение ХС ЛНП на 15-25%) наблюдается при ежедневном приеме монаколина K в дозе 10 мг. [49]. Монаколин К можно применять, с учетом доказанной клинической эффективности и безопасности, у лиц низкого и умеренного риска с умеренно повышенным ХС ЛНП и отсутствием показаний для приема статинов. Влияние изменения образа жизни на уровень липидов и рекомендации по диете для улучшения общего профиля липопротеидов представлены в Приложении В («Информация для пациентов») и таблице П2, приложении Б4.

Немедикаментозные методы для снижения ТГ включают в себя снижение избыточной массы тела [ИМТ 20-25 кг/м2, окружность талии <94 см (мужчины) и <80 см (женщины)], уменьшение потребления алкоголя (пациентам с ГТГ следует полностью воздержаться от приема алкоголя), увеличение регулярной физической активности (физические упражнения минимум 30 мин каждый день), ограничение в потреблении легко всасываемых углевовдов[50].

3.3 Медикаментозная терапия ДЛП

3.3.1 Общие принципы медикаментозной терапии

Комментарии: при планировании гиполипидемической терапии рекомендуется придерживаться следующей схемы:

- оценить общий риск развития ССЗ;

- обсудить с пациентом особенности профилактики ССЗ;

- определить ЦУ ХС ЛНП в соответствии с категорией риска;

- подсчитать в процентах степень снижения уровня ХС ЛНП, необходимого для достижения целевого значения;

- выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить такой уровень снижения ХС ЛНП;

-эффективность и переносимость терапии статинами вариабельны, поэтому может потребоваться титрация дозы препарата;

- если монотерапия статином не позволяет достичь цели, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статина с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин+эзетимиб и аторвастатин+эзетимиб) (у лиц очень высокого риска возможно начать гиполипидемическую терапию сразу с комбинации статина с эзетимибом).

- врачу убедить пациента в необходимости непрерывной (пожизненной) гиполипидемической терапии.

3.3.2 Основные классы препаратов для лечения дислипидемий

К средствам, корригирующим ДЛП, относятся статины, эзетимиб, фибраты, другие гиполипидемические средства (эзетимиб, омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты (омега-3 ПНЖК), алирокумаб**, эволокумаб**, инклисиран**).

Статины являются одними из наиболее изученных классов препаратов в профилактике ССЗ. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что статины значительно снижают заболеваемость и смертность от ССЗ при первичной и вторичной профилактике во всех возрастных группах, как у мужчин, так и у женщин. В клинических исследованиях статины замедляли прогрессирование и даже вызывали регрессию атеросклеротической бляшки. Крупнейший метаанализ 19 исследований с различными статинами показал снижение смертности от всех причин на 14%, частоты сердечно-сосудистых событий на 27%, нефатальных и фатальных коронарных осложнений на 27%, инсульта на 22% при снижении уровня ХС ЛНП на 1,0 ммоль/л [51]. Относительное снижение риска при первичной профилактике сопоставимо с таковым во вторичной профилактике. Доступные данные позволяют предположить, что клинический эффект в значительной степени зависит не от препарата, а от степени снижения ХС ЛНП. В РФ представлены (в порядке убывания гиполипидемического эффекта) розувастатин в дозах 5, 10, 15, 20 и 40 мг, аторвастатин** — 10, 20, 30, 40 и 80 мг/сут, питавастатин — 1, 2 и 4 мг, симвастатин** — 10, 20 и 40 мг. Максимальное снижение ХС ЛНП на 50–55% возможно при применении высоких доз розувастатина и аторвастатина**. Статины различаются по своим свойствам всасывания, биодоступности, связывания с белками плазмы, выведения и растворимости. Всасывание препаратов варьирует от 20 до 98%. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450, за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина. Препараты, потенциально взаимодействующие с статинами, представлены в таблице П3, приложении Г4 [52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60]. Важно отметить, что по данным опубликованного в 2014 году метаанализа 8 важнейших рандомизированных клинических исследований с статинами (n=38153, 6286 ССО у 5387 человек) была продемонстрирована меньшая частота ССО при уровне ХС ЛНП <1,3 ммоль/л (50 мг/дл). При сравнении с участниками с уровнем ХС ЛНП >4,5 ммоль/л (175 мг/дл) было отмечено прогрессивное снижение относительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от уровня ХС ЛНП: 2,0–2,6 ммоль/л (75–100 мг/дл), 1,3–2,0 ммоль/л (50–75 мг/дл), и <1,3 ммоль/л (50 мг/дл): 0,56 (95% ДИ 0,46–0,67), 0,51 (0,42–0,62) и 0,44 (0,35–0,55), соответственно [61]. В настоящее время для достижения ЦУ ХС ЛНП и снижения риска ССО оправдано использования трех статинов: розувастатина, аторвастатина**, питавастатина, симвастатина.

Фибраты. Механизм их действия заключается в активации альфа-рецепторов, активируемых активатором пероксисом (РРARα), расположенных в печени, мышцах, жировой ткани, сердце, почках, макрофагах и тромбоцитах. Основная роль PPARα-рецепторов заключается в регуляции метаболизма липидов и липопротеидов, воспаления, функции эндотелия. Активированные PPARα-рецепторы связываются со специфическими участками ДНК, стимулируя или угнетая основные гены, кодирующие метаболические процессы. При этом необходимо отметить, что из класса фибратов только фенофибрат** может использоваться в комбинации со статинами [44]. Фенофибрат** увеличивает синтез апоА1, апоА2, активность ЛПЛ и снижает синтез апоСIII, апоВ100 и концентрацию малых плотных частиц ЛНП на 50%. Это ведет к увеличению уровня ХС ЛВП на 10–30%, ускорению превращения ХМ в их ремнанты, снижению уровня ХС ЛНП на 25%, уменьшению синтеза ТГ и ЛОНП. Уровень ТГ может снижаться до 50% [62, 63]. Помимо влияния на обмен липидов, фенофибрат** снижает уровень мочевой кислоты в среднем на 25%, фибриногена на 21%, С-реактивного белка на 34% [62, 63].

Ингибиторы абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибирует всасывание в кишечнике холестерина, поступающего с пищей и из желчи, не влияя на всасывание других жирорастворимых пищевых веществ. Ингибируя всасывание ХС на уровне ворсинок слизистой тонкого кишечника (путем взаимодействия с белком NPC1L1), эзетимиб снижает количество холестерина, поступающего в печень. В ответ на снижение поступления ХС печень активирует на своей поверхности рецепторы ЛНП, что ведет к увеличению клиренса ХС ЛНП из крови. В клинических исследованиях монотерапия эзетимибом сопровождалась снижением уровня ХС ЛНП на 15–22%. Комбинация эзетимиба с статинами обеспечивала дополнительное снижение уровня ХС ЛНП на 15-20%. В исследовании SHARP (Study of Heart and Renal Protection) у пациентов с ХБП было отмечено снижение частоты развития ССЗ в основной группе, получавшей терапию эзетимибом в сочетании с симвастатином** по сравнению с группой, получавшей плацебо, на 17% [64]. Исследование IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) — самое крупное и продолжительное рандомизированное клиническое исследование по применению эзетимиба, включившее 18144 больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома [38]. На момент включения больные не получали эзетимиба или максимальной дозы любого статина, но должны были иметь относительно невысокий уровень ХС ЛНП (1,3-3,2 ммоль/л или 50-125 мг/дл). Период наблюдения за больными достигал 7 лет. Через 1 год наблюдения средний уровень ХС ЛНП в группе эзетимиба составил 1,4 ммоль/л (54 мг/дл), что на 0,4 ммоль/л (14 мг/дл) меньше, чем в группе симвастатина**. В группе комбинированного лечения было продемонстрировано значимое снижение суммарного количества смертельных исходов вследствие сердечно-сосудистых причин, ИМ, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации и инсульта на 6,4% (относительный риск (ОР)=0,936; 95% доверительный интервал (ДИ)=0,89–0,99, р=0,016), снижение абсолютного риска — на 2,0% [38]. Таким образом, эзетимиб может быть использован в качестве средства второй линии в комбинации со статинами, когда монотерапия статинами не позволяет достичь целевого уровня даже при их назначении в максимальных дозах, а также при непереносимости статинов или наличии противопоказаний к их применению.

Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9) Алирокумаб ** и эволокумаб ** (по АТХ — C10AX Другие гиполипидемические средства) являются ингибиторами (моноклональными антителами к) PCSK9 — белка, контролирующего экспрессию рецепторов к ХС ЛНП гепатоцитов [65]. Повышенные уровень/функция PCSK9 снижают экспрессию рецепторов ЛНП и увеличивают концентрацию ХС ЛНП в плазме, в то время как снижение уровня/функции PCSK9 вызывает снижение ХС ЛНП в плазме крови [66]. Алирокумаб** в дозировках 75 и 150 мг и эволокумаб** в дозировке 140 мг подкожно с частотой введения 1 раз в 2 недели в клинических исследованиях показали возможность снижения уровня ХС ЛНП на 60% и риска сердечно-сосудистых осложнений на 15% у больных с АССЗ в комбинации с умеренной и высокоинтенсивной терапией статинами. Исследование FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) включило 27564 пациентов с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов: 22040 пациентов (81%) в прошлом перенесли ИМ (из них 5500 в сроки от 4 недель до 1 года перед включением в исследование), у 5330 (19%) в анамнезе был негеморрагический инсульт и у 3640 (13%) — периферический атеросклероз. Пациенты находились на адекватной гиполипидемической терапии: 69,2% получали статины в режиме высокой интенсивности и 30,4% — умеренной интенсивности, у 5,1% дополнительно к статину назначали эзетимиб. Участники, рандомизированные в группу активного лечения, получали эволокумаб** подкожно в дозе 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг в месяц, тогда как пациентам в группе контроля на протяжении исследования подкожно вводили плацебо [40]. Медиана наблюдения в исследовании составила 2,2 года. Была подтверждена высокая гиполипидемическая эффективность эволокумаба**: уровень ХС ЛНП снизился на 59% с 2,40 ммоль/л до 0,78 ммоль/л. Впервые было продемонстрировано положительное влияние терапии эволокумабом** на сердечно-сосудистые исходы: частота событий, оцениваемых по первичной конечной точке, в группе эволокумаба** была ниже на 15% (ОР=0,85, 95% ДИ=0,79-0,92, p <0,001), а по вторичной точке — ниже на 20% (ОР=0,80, 95% ДИ=0,73–0,88, p <0,001), чем в группе плацебо. Чуть позднее были представлены результаты дополнительного, заранее спланированного анализа, целью которого было определение связи между границами и степенью снижения уровня ХС ЛНП и частоты ССО [67]. В этот анализ были включены 25982 человека (94% от общего количества рандомизированных, 13013 — на эволокумабе**, 12969 — плацебо). Их ранжировали по уровню достигнутого к 4-й неделе лечения ХС ЛНП на 5 подгрупп: <0,5 ммоль/л (n=2669), 0,5–1,3 ммоль/л (n=8003), 1,4–1,8 ммоль/л (n=3444), 1,9–2,6 ммоль/л (n=7471), >2,6 ммоль/л (n=4395). Было отмечено, что при снижении ХС ЛНП вплоть до 0,2 ммоль/л (7,7 мг/дл) уменьшается частота ССО без увеличения риска нежелательных явлений. Однако статистически значимое снижение частоты событий из первичной и вторичной конечных точек было показано только в первых двух подгруппах низких значений ХС ЛНП, т.е. менее 0,5 и 1,3 ммоль/л: на 24% и 15% [ОР=0,76 (0,64–0,90) и 0,85 (0,76–0,96)] для первичной точки и на 31% и 25% [0,69 (0,56–0,85)] и [0,75 (0,64–0,86)] для вторичной точки, соответственно. В связи с этими данными авторы отметили целесообразность пересмотра целевого уровня ХС ЛНП в современных рекомендациях для лиц очень высокого сердечно-сосудистого риска. Исследование ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab) с участием 18 924 пациентов с перенесенным 1–12 месяцев назад ОКС продемонстрировало, что алирокумаб** статистически значимо снижает риск крупных сердечно-сосудистых событий. Они отмечались у 903 пациентов (9,5%) в группе терапии препаратом алирокумаб** и у 1052 пациентов (11,1%) в группе плацебо, что соответствует снижению относительного риска на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ, 0,78–0,93; p<0,001). Кроме того, на фоне алирокумаба ** снижался риск смерти от всех причин на 15%. У пациентов с исходно более высоким уровнем ХС ЛНП (≥100 мг/дл/2,6 ммоль/л) при применении алирокумаба ** отмечалось более выраженное снижение риска сердечно-сосудистых событий на 24% ниже (ОР 0,76; 95% ДИ, 0,65–0,87), а смерти от всех причин — на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ, 0,56–0,90), в сравнении с плацебо [41].

Инклисиран** — это химически модифицированная двухцепочечная малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК). В гепатоцитах инклисиран** использует механизм РНК-интерференции, чтобы нацелиться на матричную РНК PCSK9 и запустить процесс ее деградации, тем самым увеличивая рециркуляцию и экспрессию рецепторов ЛНП, с последующим увеличением его захвата и уменьшением уровня ХС ЛНП в крови [157–160]. Инклисиран** вводится подкожно 3 раза в первый год, а затем два раза в год.

В группе клинических исследований ORION (A Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease) 9, 10, 11 была подтверждена долгосрочная гиполипидемическая эффективность инклисирана** для следующих групп пациентов: СГХС, АССЗ и эквиваленты сердечно-сосудистого риска, такие как как СД 2 типа, СГХС или 10-летний риск ССО >20% по Фрамингемской шкале или эквивалентной ей. Было установлено, что назначение инклисзирана приводит к снижению уровня ХС ЛНП у указанных категорий больных на 50–58%, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [161, 162]. Профиль безопасности инклисирана** сопоставим с плацебо [161, 162], не было получено данных о возникновении специфических серьезных нежелательных явлений, возникших в ходе лечения [50]. В метаанализе по результатам трех рандомизированных клинических исследований было показано снижение частоты серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 24% (отношение рисков = 0,76; 95% доверительный интервал, 0,61–0,92) [252].

Омега-3 ПНЖК в соответствии с современными воззрениями являются основными препаратами для снижения уровня ТГ. Недавно завершившееся исследование REDUCE-IT (Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia) с участием 8179 пациентов доказало влияние омега-3 ПНЖК на твердые конечные точки [68]. Критериями включения были: установленные в анамнезе ССЗ (~70% пациентов) или СД 2-го типа + >1 ФР, уровень ТГ ≥2,3 ммоль/л и <5,6 ммоль/л, достигнутый целевой уровень ХС ЛНП >1,03 ммоль/л и ≤2,6 ммоль/л. Первичной конечной точкой являлось время от рандомизации до первого события: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный ишемический инсульт, реваскуляризация, нестабильная стенокардия. Было продемонстрировано снижение относительного риска развития серьезных неблагоприятных СС событий на 25% (р <0,001), в группе пациентов, принимавших омега-3 ПНЖК (форма эйкозопентаеновой кислоты 4 г/сут) в сравнении с плацебо. Таким образом, Омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты, могут использоваться для терапии ГТГ в дозе 2–4 г/сут.

Сравнение эффективности статинов, фибратов и эзетимиба представлено в таблице П4, приложении Г4.

Сводные данные по эффективности, дозам, побочным эффектам гиполипидемических препаратов приведены в таблице П8, приложении Г4.

3.3.3 Медикаментозная терапия ДЛП для достижения целевого уровня ХС ЛНП

• Всем пациентам с ДЛП рекомендована терапия статином в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛНП [39, 69, 70].

Комментарии: дозы статинов для интенсивного и умеренного снижения ХС ЛНП приведены в таблице П4, приложение Б3. При непереносимости высокоинтенсивной терапии статинов следует рассмотреть снижение дозы препарата с последующей переоценкой переносимости.

ЕОК/ЕОА IA (УУР В, УДД 1)

• Пациентам, не достигшим целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статинов, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии, в том числе статин с эзетимибом, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин+эзетимиб и аторвастатин+эзетимиб) [38].

ЕОК/ЕОА IВ (УУР А, УДД 2)

• У пациентов с очень высоким риском и недостижением целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина в комбинации с эзетимибом рекомендовано добавить алирокумаб** (ЕОК/ЕОА I A), эволокумаб**(ЕОК/ЕОА I A) или инклисиран** (ЕОК/ЕОА нет) с целью вторичной профилактики ССЗ [40, 41, 67, 243].

 (УУР А, УДД 1)

• В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных очень высокого риска (выше 4,0 ммоль/л), рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина и эзетимиба, предпочтительно в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин+эзетимиб и аторвастатин+эзетимиб) [244].

ЕОК/ЕОА нет (УУР А, УДД 1)

• В случае значительного повышения уровня ХС ЛНП у больных экстремального или очень высокого риска (выше 5,0 ммоль/л), рекомендуется рассмотреть возможность инициального назначения статина максимально переносимой дозе+эзетимиб+ингибитора PCSK9: алирокумаба** (ЕОК/ЕОА I A), эволокумаба** (ЕОК/ЕОА I A) или инклисирана** (ЕОК/ЕОА нет) [243, 245, 246,255].

 (УУР А, УДД 1)

• У пациентов с очень высоким риском, без СГХС, и недостижением целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина с/без эзетимибом рекомендовано добавить алирокумаб**, эволокумаб** или инклисиран** [40, 41, 67, 243] с целью первичной профилактики ССЗ.

ЕОК/ЕОА IIbC (УУР А, УДД 2)

• Пациентам с непереносимостью любой дозы статина рекомендован прием эзетимиба [71, 72].

ЕОК/ЕОА IIаC (УУР А, УДД 2)

• Пациентам с непереносимостью любой дозы статина, которые на фоне приема эзетимиба не достигли целевого уровня ХС ЛНП, рекомендовано добавление к терапии алирокумаба**, эволокумаба** или инклисирана** [71, 72, 73, 243].

ЕОК/ЕОА IIbC (УУР А, УДД 2)

Комментарии: степень снижения уровня ХС ЛНП при различных вариантах гиполипидемической терапии указан в таблице А3.11. Алгоритм медикаментозной терапии достижения целевого уровня ХС ЛНП приведен в Приложении Б2.

3.3.4 Медикаментозная терапия гипертриглицеридемии

Пациентам любой категории риска рекомендован целевой уровень ТГ <1,7 ммоль/л [16, 156, 163].

ЕОК/ЕОА IIaC (УУР B, УДД 2)

Комментарии: важными причинами остаточного риска являются высокий уровень ТГ и низкий уровень ХС ЛВП в плазме крови. Даже при достижении целевого уровня ХС ЛНП у пациентов сохраняется остаточный риск ССО. По данным крупнейшего эпидемиологического исследования (Framingham Study), уровень ТГ<1,7 ммоль/л (< 150 мг/дл) указывает на более низкий риск ССО, более высокие уровни указывают на необходимость поиска причин повышения уровня ТГ. Повышенные уровни ТГ и низкий уровень ХС ЛВП синергично увеличивают риск ССО у пациентов с уже достигнутыми ЦУ ХС ЛНП [16, 156, 163].

• Пациентам высокого и очень высокого риска, достигшим на терапии статином уровня ТГ 1,7–2,3 ммоль/л, рекомендовано добавить препарат омега-3 ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза в день [68].

ЕОК/ЕОА IIaВ (УУР В, УДД 2)

• Пациентам с уровнем ТГ> 2,3 ммоль/л на терапии статином, рекомендовано добавить фенофибрат** (предпочтительно в одной таблетке (зарегистрирован розувастатин+фенофибрат) или препарат омега-3 ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза в день [68, 77, 78, 79].

Комментарии: В исследовании ECLIPSE-REAL к концу 12 недель терапии комбинацией фенофибрата** и статина значительно снизили ОХС, ТГ, ХС ЛНП, ХС ЛОНП, но более значимым и статистически значимым снижение было в группе, получавшей комбинацию розувастатина и фенофибрата** [164–166].

ЕОК/ЕОА IIaВ (УУР С, УДД 5)

• Пациентам с уровнем ТГ > 5,0 ммоль/л, рекомендовано назначить фенофибрат** и препарат омега-3 ПНЖК в дозе до 2 г 2 раза [242].

ЕОК/ЕОА IIaВ (УУР В, УДД 2)

Алгоритм выбора медикаментозной терапии ГТГ представлен в приложении Б1.

3.4 Аппаратное лечение ДЛП

Подразумевает такие экстракорпоральные методы удаления атерогенных липопротеидов как плазмаферез, плазмосорбция. Они назначаются пациентам, у которых после 6 месяцев комбинированной гиполипидемической терапии в максимально переносимых дозах не достигнуты целевые уровни ХС ЛНП. Помимо этого, плазмаферез, плазмосорбция проводятся по следующим показаниям: гомозиготная СГХС и ХС ЛНП >7,8 ммоль/л, или гетерозиготная СГХС и ХС ЛНП >7,8 ммоль/л + 1 дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска, или гетерозиготная СГХС и ХС ЛНП > 5,0 ммоль/л + 2 фактора риска или уровень Лп(а) >50 мг/дл; гетерозиготная СГХС и ХС ЛНП >4,1 ммоль/л у лиц очень высокого риска; СГХС при отмене гиполипидемической терапии в связи с беременностью при высоком риске сердечно-сосудистых осложнений [8].

Плазмаферез, плазмосорбция проводятся еженедельно или 1 раз в две недели. Во время процедуры из плазмы крови пациента удаляется до 80% уровня ХС ЛНП, при этом концентрация уровня ХС ЛНП в плазме крови пациента в зависимости от объема обработанной плазмы снижается на 70–80%. В настоящее время существует ряд методов плазмафереза, плазмосорбции ХС ЛНП: каскадная плазмофильтрация, гепарин-преципитация ЛНП (HELP), аффинная плазмо- и гемосорбция липопротеидов, иммуносорбция ЛНП.

Плазмаферез, плазмосорбция проводятся только в специализированных отделениях больниц и клиник.

Показания к ЛНП и Лп(а) плазмаферезу, плазмосорбции приведены в таблице П3, приложении Б.

3.5 Лечение ДЛП в отдельных клинических ситуациях

3.5.1 Семейная гиперхолестеринемия

Определение. Эпидемиология

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) — генетически детерминированное моногенное нарушение липидного обмена с преимущественно аутосомно-доминантным типом наследования, сопровождающееся значительным повышением уровня ХС ЛНП в крови и, как следствие, преждевременным развитием и прогрессирующим течением атеросклероза, как правило, в молодом возрасте [9, 220]. Различают две формы: гетерозиготную (геСГХС) и гомозиготную (гоСГХС). В структуре моногенных дислипидемий геСГХС занимает первое место по распространенности и составляет в среднем 1 на 200–250 человек [9, 220]. Согласно результатам эпидемиологического исследования, проведенного в ряде регионов Российской Федерации, распространенность геСГХС колеблется от 1:108–1:173 лиц [221]. ГоСГХС встречается значительно реже, распространенность составляет 1 случай на 160–300 тыс. населения Европы [222].

Этиология и патогенез

Генетические основы заболевания

Развитие СГХС обусловлено дефектами генов белков, участвующих в метаболизме липопротеидов, в результате которых нарушается захват клетками ЛНП-частиц и в крови повышается уровень ХС ЛНП [223, 224].

Самая частая генетическая причина СГХС — мутация в гене рецептора липопротеидов низкой плотности (LDLR), который расположен главным образом на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и выведении из кровотока циркулирующих ЛНП-частиц [225, 226]. На сегодняшний день известно более 1600 мутаций LDLR, способных нарушить функцию рецептора и вызывать развитие СГХС. Мутации в гене LDLR обуславливают от 85 до 90% случаев СГХС [227].

Вторая по частоте причина — мутация в гене аполипопротеина В (APOB), кодирующего апобелок В100, входящий в состав ЛНП-частиц и ответственный за связывание ЛНП с рецептором. В результате изменений в гене половина ЛНП-частиц не способна связаться с ЛНП-рецептором [228]. Мутации гена APOB обеспечивают от 5 до 10% случаев СГХС [229]. Показано, что носители мутаций гена LDLR имеют более высокий уровень ОХС и ХС ЛНП и более выраженные проявления атеросклероза артерий, чем носители мутаций гена APOB [230].

Третий ген, мутации в котором способны приводить к развитию СГХС, — это ген, кодирующий пропротеинконвертазу субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9 — ПКСК9) — сериновую протеазу, участвующую в разрушении ЛНП-рецептора [231, 232, 233]. Мутации гена PCSK9 обеспечивают меньше 5% случаев СГХС [227]. Уровни ХС ЛНП у носителей миссенс-мутаций PCSK9 очень варьируют от относительно умеренных до очень высоких [234].

Диагностические критерии заболевания

Потенциальную вероятность наличия СГХС необходимо оценивать в случаях [235, 236]:

• ОХС ≥8 ммоль/л и/или ХС ЛНП ≥5 ммоль/л без терапии для взрослых и ОХС> 6,7 ммоль/л или ХС ЛНП ≥3,5 ммоль/л у детей,

• Ранний дебют ССЗ атеросклеротического генеза (у мужчин <55 лет; у женщин <60 лет),

• Кожные / сухожильные ксантомы,

• Случай внезапной сердечной смерти члена семьи.

С учетом генетической предиспозиции быстрая прогрессия атеросклероза у пациентов с СГХС приводит к раннему дебюту ССЗ атеросклеротического генеза, чаще всего — ИБС. Длительное бессимптомное течение заболевания диктует необходимость опираться в первую очередь на лабораторные показатели и семейный анамнез при выявлении новых случаев СГХС для своевременного старта терапии в зоне первичной профилактики.

Для клинической диагностики заболевания целесообразно использование специализированных критериев, разработанных для взрослых и детей с геСГХС и для пациентов с гоСГСХ. Крайне важно проведение дообследования с целью исключения вторичных дислипидемий и их вклада в повышенные значения ХС ЛНП у лиц с подозрением на СГХС.

Диагностические критерии геСГХС

Ø  Для диагностики геСГХС у взрослых пациентов 18 лет и старше рекомендовано использовать диагностические критерии Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) — шкалы Голландских липидных клиник (Приложение Г1) [50, 235].

ЕОК/ЕОА I С (УУРС, УДД 5)

• Диагноз устанавливается на основании суммы баллов, полученных в каждой группе. Внутри группы баллы не суммируются, учитывается только один признак, дающий максимальное количество баллов внутри каждой из групп.

• В соответствии с набранной суммой баллов геСГХС может быть определенной, вероятной или возможной. При этом диагноз геСГХС выставляется только при наличии определенной или вероятной формы.

• Для определения 95-го перцентиля уровня ХС ЛНП в зависимости от пола и возраста следует использовать значения, приведенные в Таблице П6/А3 (Популяционные показатели ХС ЛНП в зависимости от пола и возраста, по данным исследования ЭССЕ-РФ) [152].

Ø  Для диагностики геСГХС у взрослых пациентов 18 лет и старше только в случаях отсутствия возможности определения ХС ЛНП, а также у детей рекомендовано использовать диагностические критерии Simon Broome Registry — Саймона Брума (Таблица 7/А3) [235, 237].

ЕОК/ЕОА I С (УУРС, УДД 5)

Ø  Диагноз геСГХС выставляется в случае соответствия пациента критериям определенного или вероятного диагноза СГХС.

Диагностические критерии гоСГХС

Ø  Для диагностики гоСГХС и у взрослых, и у детей рекомендовано использовать критерии, предложенные экспертами европейского общества по атеросклерозу (Таблица 8/А3) [222].

ЕОК/ЕОА I С (УУР А, УДД 3)

• Согласно данным критериям, диагноз гоСГХС выставляется у детей и взрослых при наличии одного из двух условий.

Таким образом, диагностика СГХС возможна без выполнения молекулярно-генетического исследования по клиническим критериям, однако выявление конкретной мутации существенно облегчает постановку диагноза СГХС и последующее проведение каскадного скрининга, а также позволяет точнее стратифицировать сердечно-сосудистый риск [238].

Выполнение молекулярно-генетического исследования для верификации СГХС показано лицам с суммой баллов 6 и более согласно клиническим критериям DLCN или при постановке диагноза геСГХС согласно критериям Саймона Брума [239, 240].

ЕОК/ЕОА I С (УУРА, УДД 2)

Каскадный скрининг

Каскадный скрининг рекомендован к проведению родственникам первой, второй, и если возможно, третьей степени родства пациента с установленным диагнозом СГХС, а в случае, если у пробанда выявлен патогенный или вероятно-патогенный вариант нуклеотидной последовательности генов LDLR, APOB, PCSK9, — проведение генетического каскадного скрининга у родственников пробанда с целью определения у них наличия или отсутствия данного генетического варианта. При подтверждении наличия патогенных или вероятно-патогенных вариантов у родственника рекомендовано выставление диагноза СГХС, даже если уровень ХС ЛНП ниже диагностических значений согласно клиническим критериям [235, 237].

ЕОК/ЕОА I С (УУРС, УДД 5)

Лечение

Целевые уровни ХС ЛНП

• У пациентов очень высокого риска с СГХС рекомендовано достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л и снижение по меньшей мере на 50% от исходного для первичной профилактики ССО [37, 43, 50]

ЕОК/ЕОА IIaС (УУР С, УДД 5)

• У пациентов очень высокого риска с СГХС и АССЗ рекомендовано достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,4 ммоль/л и снижение по меньшей мере на 50% от исходного для вторичной профилактики ССО [37, 43]

ЕОК/ЕОА IС (УУР С, УДД5)

• У пациентов высокого риска с СГХС рекомендовано достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л и его снижение по меньшей мере на 50% от исходного [39, 42, 50].

ЕОК/ЕОА IA (УУР С, УДД 5)

Медикаментозная терапия

Гиполипидемическую терапию рекомендовано инициировать сразу после установления диагноза.

• Всем пациентам с СГХС рекомендована стартовая терапия статином в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛНП [39, 69, 70].

ЕОК/ЕОА IA (УУР В, УДД 1)

Комментарии: дозы статинов для интенсивного и умеренного снижения ХС ЛНП приведены в таблице 4, приложение Б3. При непереносимости высокоинтенсивной терапии статинами следует рассмотреть снижение дозы препарата с последующей переоценкой переносимости.

• Пациентам, не достигшим целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина, рекомендуется комбинированная терапия статином с эзетимибом предпочтительно в одной таблетке (зарегистрированы розувастатин+эзетимиб и аторвастатин+эзетимиб) [38].

ЕОК/ЕОА IВ (УУР А, УДД 2)

• У пациентов с очень высоким риском и недостижением целевого уровня ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статина в комбинации с эзетимибом рекомендовано добавить алирокумаб**(ЕОК/ЕОА I A), инклисиран**(ЕОК/ЕОА нет) или эволокумаб**(ЕОК/ЕОА I A) с целью вторичной профилактики ССЗ [40, 41, 67, 243].

(УУР А, УДД 2)

• Пациентам с непереносимостью любой дозы статина рекомендован прием эзетимиба для достижения целевого уровня ХС ЛНП [71, 72].

ЕОК/ЕОА IIаC (УУР А, УДД 2)

• Пациентам с непереносимостью любой дозы статином, которые на фоне приема эзетимиба не достигли целевого уровня ХС ЛНП, рекомендовано добавление к терапии алирокумаба**(ЕОК/ЕОА IIbC), инклисирана**(ЕОК/ЕОА нет) или эволокумаба**(ЕОК/ЕОА IIbC) [71, 72, 73, 243]

ЕОК/ЕОА IIbC (УУР А, УДД 1)

• Пациентам очень высокого риска с СГХС, если не достигнут целевой уровень ХС ЛНП на максимально переносимых дозах статина в комбинации с эзетимибом, рекомендовано добавление к терапии алирокумаба** (ЕОК/ЕОА IC), инклисирана** (ЕОК/ЕОА нет) или эволокумаба** (ЕОК/ЕОА IC) [9, 74, 75, 243, 247]

 (УУР A, УДД 1)

3.5.2 ДЛП и сахарный диабет

• У пациентов с СД 2-го типа и категории очень высокого риска рекомендовано снижение ХС ЛНП ≥50% и < 1,4 ммоль/л [39, 80, 81].

ЕОК/ЕОА IА (УУР В, УДД 1)

• У пациентов с СД 2-го типа и категории высокого риска рекомендовано снижение ХС ЛНП ≥50% и < 1,8 ммоль/л [50, 80, 167].

ЕОК/ЕОА IА (УУР С, УДД 5)

• Пациентам с СД 1-го типа и высоким/очень высоким риском рекомендована терапия статином [50, 82].

ЕОК/ЕОА IА (УУР С, УДД 5)

• Пациентам с СД, которым начата терапия ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, но целевой уровень ХС ЛНП не достигнут, рекомендована интенсификация терапии [50].

ЕОК/ЕОА IIaС (УУР С, УДД 5)

• Пациентам с СД2, на фоне терапии статином, но с уровнем ТГ ≥ 2,3 ммоль/л, рекомендовано добавление фенофибрата** к терапии статиом, предпочтительно в одной таблетке (зарегистрирован розувастатин+фенофибрат) [79, 167].

ЕОК/ЕОА IIa B (УУР В, УДД 2)

Комментарии: длительное наблюдение за больными СД на фоне комбинированной терапии фенофибратом** и статином позволило доказать состоятельность такой стратегии в плане долгосрочного прогноза — выявлено снижение общей и сердечно-сосудистой смертности. На протяжении всех трех временных срезов было получено достоверное снижение количества больших ССО на 34–36% [248].

• Пациентам с СД, у которых после интенсификации терапии статином целевой уровень ХС ЛНП не достигнут, рекомендовано статину добавить эзетимиб [38, 83], в том числе статин с эзетимибом в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин+эзетимиб и аторвастатин+эзетимиб).

ЕОК/ЕОА IА (УУР А, УДД 2)

• Рекомендуется назначение других гиполипидемических средств, таких как ингибиторы PCSK9 — алирокумаба**, эволокумаба** или инклисирана** всем пациентам с СД2 высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска с недостаточным снижением ХС ЛНП на фоне приема максимально переносимых доз статинов и эзетимиба для достижения ЦУ ХС ЛНП и снижения риска ССО [50, 249].

ЕОК/ЕОА IА (УУР С, УДД 5)

• Пациенткам с СД до наступления менопаузы и планирующим беременность или не принимающим контрацептивы не рекомендована терапия статином [8, 50].

ЕОК/ЕОА IIIC (УУР C, УДД 5)

• Пациентам с СД 1-го типа и СД 2-го типа в возрасте ≤30 лет с повреждением органов-мишеней и/или ХС ЛНП>2,5 ммоль/л рекомендована терапия статином [8, 50, 81].

ЕОК/ЕОА IIbC (УУР C, УДД 5)

Комментарии. Согласно Российским рекомендациям по лечению сахарного диабета 2019 года (IX пересмотр), рекомендациям ESC по лечению дислипидемии 2019 г, терапию АССЗ в сочетании с СД 2-го типа следует начинать с ингибиторов натрий-зависимого переносчика глюкозы 2-го типа или с аналогов глюкагоноподобного пептида-1. У пациентов с СД 2-го типа и ССЗ, имеющих очень высокий и высокий сердечно-сосудистый риск, в качестве гипогликемической терапии рекомендованы эмпаглифлозин** для снижения риска новых сердечно-сосудистых событий или дапаглифлозин** для снижения риска госпитализаций по причине сердечной недостаточности [87].

Для ведения пациентов с ССЗ с целью снижения сердечно-сосудистого риска рекомендуются:

1. Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа: эмпаглифлозин**, дапаглифлозин**. Аналоги глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП-1): лираглутид, дулаглутид, семаглутид.

2. Бигуаниды: метформин** (как препарат второго ряда).

Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа

По итогам исследования EMPA-REG Outcome было на фоне эмпаглифлозина(**) продемонстрировано снижение частоты достижения первичной конечной точки на 14% (p=0,038), при этом результаты по каждому из компонентов комбинированной точки были различными: общая смертность снизилась на 32% (p<0,001), сердечно-сосудистая смертность — на 38% (p<0.0001) [84].

Аналоги ГПП-1. В 2016 г. опубликованы результаты исследования LEADER, посвященного эффективности и безопасности лираглутида. Данное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводилось в 410 центрах 32 стран и включало 9340 пациентов, из которых 4668 были рандомизированы в группу лираглутида, 4672 — в группу плацебо. Частота сердечно-сосудистой смерти была ниже в группе лираглутида (4,7%), чем в группе плацебо (6.0%, ОР 0,78, ДИ 0,66–0,93, p=0,007), общей смертности — 8,2% и 9,6%, соответственно, (ОР 0,85, ДИ 0,74-0,97, p=0,02). Было продемонстрировано снижение риска достижения первичной комбинированной тройной конечной точки на 13%, сердечно-сосудистой смерти — на 22%, композитной конечной точки (коронарная реваскуляризация, нестабильная стенокардия, госпитализация по поводу сердечной недостаточности) — на 20%, риска смерти от всех причин — на 15%, увеличение времени до наступления микрососудистого события (нефропатии) — на 22% [85]. Влияние терапии семаглутидом на сердечно-сосудистые исходы изучалось в исследовании SUSTAIN-6. 3297 пациентов с СД 2-го типа и высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы в группы семаглутида (0,5 или 1 мг 1 раз в неделю) или плацебо в дополнение к стандартной противодиабетической и сердечно-сосудистой терапии. У 83% включенных пациентов было установлено наличие сердечно-сосудистых заболеваний и/или ХБП III–V стадии. Срок наблюдения составил 104 недели. Выявлено уменьшение риска комбинированной тройной конечной точки на фоне приема семаглутида на 26%, инсультов на 38%, при этом препарат не уменьшал частоты общей и сердечно-сосудистой смертности, нефатального ИМ и госпитализации по поводу сердечной недостаточности [86].

Для снижения количества ССО и улучшения прогноза больных СД 2-го типа рекомендуется отдавать приоритет препаратам с подтвержденными сердечно-сосудистыми преимуществами. С учетом имеющихся доказательств благоприятного влияния эмпаглифлозина** и лираглутида на ССО, данные препараты следует рассматривать, наряду с метформином**, в качестве первой линии терапии больных СД 2-го типа высокого и очень высокого риска. При наличии ХСН предпочтение отдается эмпаглифлозину**.

• У пациентов с СД 2-го типа и ССЗ, имеющих очень высокий и высокий сердечно-сосудистый риск, в качестве гипогликемической терапии рекомендованы эмпаглифлозин** или дапаглифлозин** для снижения риска новых сердечно-сосудистых событий [87].

ЕОК/ЕОА IА (УУР А, УДД 1)

• У пациентов с СД 2-го типа и ССЗ в качестве гипогликемической терапии рекомендован эмпаглифлозин** для снижения риска смерти [88].

ЕОК/ЕОА IB (УУР A, УДД 1)

• У пациентов с СД 2-го типа и ССЗ, имеющих очень высокий и высокий сердечно-сосудистый риск, в качестве гипогликемической терапии рекомендован лираглутид для снижения риска как новых ССО, так и риска смерти [85].

ЕОК/ЕОА IB (УУР А, УДД 2)

• У пациентов с СД 2-го типа без ССЗ рекомендован метформин** для снижения сердечно-сосудистого риска [89].

ЕОК/ЕОА IIaС (УУР А, УДД 2)

3.5.3 ДЛП и хроническая болезнь почек

На начальных стадиях ХБП повышены уровни ТГ, а уровни ХС ЛВП снижены. Для ХБП характерен увеличение уровня Лп(a). Пациенты с ХБП 3–5-й стадии имеют высокий или очень высокий сердечно-сосудистый риск [90, 91].

• У диализ-независимых пациентов ХБП 3–5-й стадии рекомендуется применение статина или комбинации статин / эзетимиб [92, 93, 94, 95].

ЕОК/ЕОА IА (УУР В, УДД 1)

• У пациентов с ХБП 5-й стадии с атеросклеротическим ССЗ, уже получающих статин, эзетимиб, или комбинацию статин / эзетимиб, при начале диализа, рекомендовано продолжить исходную гиполипидемическую терапию [92, 93, 96, 97, 98].

ЕОК/ЕОА IIaC IА (УУР В, УДД 1)

• Пациентам с ХБП 1-4 стадии и уровнем ТГ >1,7 ммоль/л рекомендовано рассмотреть назначение омега-3 ПНЖК с целью снижения уровня ТГ [168-170].

ЕОК/ЕОА IIaВ (УУР А, УДД 2)

• У пациентов c диализ-зависимой ХБП и не имеющих атеросклеротических ССЗ, не рекомендуется начало терапии статином [99, 100]

ЕОК/ЕОА IIIA (УУР А, УДД 2)

3.5.4 ДЛП и ОКС/чрескожные коронарные вмешательства

• У всех пациентов с ОКС при отсутствии противопоказаний или установленной непереносимости рекомендовано начать или продолжить терапию статином в высоких дозах как можно раньше, вне зависимости от исходных значений ХС ЛНП [101, 102, 103].

ЕОК/ЕОА IА (УУР А, УДД 2)

• Всем пациентам через 4–6 недель после ОКС рекомендовано оценить достижение целевых показателей ХС ЛНП (снижение на 50% от исходного и <1,4 ммоль/л), безопасность терапии статином и, при необходимости, скорректировать дозы препаратов [8, 50, 101, 102, 171].

ЕОК/ЕОА IIaC (УУР А, УДД 1)

• Пациентам, через 4–6 недель после ОКС не достигшим целевых уровней ХС ЛНП на фоне максимально переносимых доз статином, рекомендована комбинация статина с эзетимибом [38], в том числе статин с эзетимибом в одной таблетке или капсуле (зарегистрированы розувастатин+эзетимиб и аторвастатин+эзетимиб).

ЕОК/ЕОА IА (УУР А, УДД 2)

• Пациентам после ОКС при недостижении целевых уровней ХС ЛНП через 4–6 недель на фоне максимально переносимых доз статином с и без эзетимиба рекомендовано присоединение алирокумаба** или эволокумаба** [40, 41, 250–252].

ЕОК/ЕОА IВ (УУР А, УДД 2)

• Пациентам с противопоказаниями к терапии статином или подтвержденной непереносимостью статинов рекомендована терапия эзетимибом [71, 72].

ЕОК/ЕОА IIaC (УУР А, УДД 2)

• У пациентов с ОКС, которые при поступлении имеют уровень ХС ЛНП выше целевого, несмотря на терапию максимально переносимыми дозами статина и эзетимибом, рекомендовано раннее назначение (во время госпитализации в связи с коронарным событием) алирокумаба** или эволокумаба** [104, 105].

ЕОК/ЕОА IIaC (УУР А, УДД 2)

Комментарий: если на фоне терапии статинами в максимально переносимых дозах уровень ХС ЛНП остается значительно повышенным (> 2,5 ммоль/л), можно рассмотреть блокаторы PCSK9 без предварительного применения эзетимиба.

3.5.5 ДЛП у пожилых

• У пожилых лиц с АССЗ рекомендована терапия статином так же, как и у более молодых пациентов [106].

ЕОК/ЕОА IА (УУР А, УДД 1)

• У пожилых лиц при наличии высокого и очень высокого риска для первичной профилактики рекомендована терапия статином [106].

ЕОК/ЕОА IА (УУР А, УДД 1)

• Пациентам старше 75 лет при наличии высокого и очень высокого риска для первичной профилактики рекомендована терапия статином [106].

ЕОК/ЕОА IIbВ (УУР А, УДД 1)

• У пожилых пациентов при наличии потенциального риска лекарственного взаимодействия рекомендуется назначать статин в низкой дозе с последующей титрацией до достижения целевого уровня ХС ЛНП [107, 108, 109]. При необходимости достижения более низкого целевого уровня ХС ЛНП у пациентов очень высокого и экстремального риска рассмотреть возможность комбинированной терапии низкими дозами статина и эзетимибом [50].

ЕОК/ЕОА IС (УУР С, УДД 5)

3.5.6 ДЛП у женщин, при беременности и лактации

• Назначение гиполипидемических средств не рекомендуется при планировании беременности, во время беременности и в период грудного вскармливания. Пациенткам с тяжелой СГХС возможно назначение секвестрантов желчных кислот (не адсорбируемых) и/или применение плазмафереза, плазмосорбции [50].

ЕОК/ЕОА нет (УУР С, УДД 5)

• У женщин группы высокого риска вне беременности и вне периода грудного вскармливания рекомендуется назначение статинов для первичной профилактики ИБС [39, 42].

ЕОК/ЕОА нет (УУР С, УДД 1)

• Женщинам с целью вторичной профилактики вне беременности и вне периода грудного вскармливания рекомендованы статины по тем же показаниям и с теми же целевыми уровнями ХС ЛНП, что и мужчинам [39, 42].

ЕОК/ЕОА нет (УУР С, УДД 1)

Комментарии: использование современных низкодозированных комбинированных гормональных пероральных контрацептивов у женщин в репродуктивном возрасте не приводит к увеличению риска острых коронарных событий [110]. Их применение возможно у женщин после оценки липидных показателей, при нормальном уровне холестерина. При наличии ГХС (уровень ХС ЛНП выше 4 ммоль/л) и/или множественных факторах сердечно-сосудистого риска и/или высоком риске тромбоэмболических осложнений следует рассмотреть альтернативные гормональные пероральные контрацептивы [111]. Заместительная терапия эстрогенами, несмотря на положительное влияние на показатели липидного профиля, не продемонстрировала возможности снижения сердечно-сосудистого риска и не может быть рекомендована для сердечно-сосудистой профилактики у женщин [112].

Прием липидснижающих препаратов при подготовке к беременности, во время беременности и лактации запрещен. У пациенток с тяжелой СГХС во время беременности/лактации следует использовать плазмаферез, плазмосорбцию.

Женщины репродуктивного возраста:

- во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции;

- женщины с СГХС должны получить консультацию перед беременностью и инструкции по отмене гиполипидемических средств не позднее, чем за 4 недели до прекращения предохранения от беременности и не должны принимать эти препараты до окончания грудного вскармливания;

- в случае незапланированной беременности женщина с СГХС должна незамедлительно прекратить прием любых гиполипидемических средств и срочно проконсультироваться со своим лечащим врачом;

- в связи с результатами нескольких пилотных клинических исследований о негативном влиянии статинов на фертильную функцию у мужчин можно рекомендовать пациенту с СГХС воздержаться от приема статинов на период планируемого зачатия.

3.5.7 ДЛП и цереброваскулярная болезнь

• Пациентам с перенесенным ишемическим инсультом рекомендована интенсивная липидснижающая терапия для достижения целевого уровня ХС ЛНП менее 1,4 ммоль/л [38, 50, 113, 114, 203, 204, 205].

ЕОК/ЕОА IA (УУР В, УДД 1)

Комментарий: дополнительные преимущества от снижения уровня ХС ЛНП ниже 1,8 ммоль/л были продемонстрированы в исследовании TST (Treat Stroke to Target): у пациентов с ранее перенесенным ИИ выбор такой тактики лечения позволял уменьшать риск развития повторных сердечно-сосудистых событий событий на 22%. Результаты исследования IMPOVE-IT и двух метаанализов показали дополнительное снижение риска развития СС событий при снижении уровня ХС ЛНП<1,4%, позволив определить формулу «чем ниже ХС ЛНП, тем ниже риск CC событий».

• Рекомендуется большинству пациентам с ИИ или ТИА назначение высокоинтенсивной терапии статинами в максимально переносимых дозах для достижения целевого уровня ХС ЛНП [76, 204, 207].

ЕОК/ЕОА I A (УУР В, УДД 1)

Комментарий: под высокоинтенсивной терапией статинами подразумевается назначение аторвастатина** в дозах 40–80 мг/сут или розувастатина в дозах 20–40 мг/сут. При повышении уровня ТГ выше целевого значения (2,3 ммоль/л) назначение статинов также является терапией первой линии.

• Рекомендуется пациентам старше 75 лет, перенесшим ИИ или ТИА, начинать умеренно-интенсивную терапию статинами [207, 208, 209].

ЕОК/ЕОА I A (УУР А, УДД 1)

Комментарий: под умеренно интенсивной терапией статинами подразумевают назначение аторвастатина** 10–20 мг/сут, розувастатина 5–10 мг/сут, питавастатина 4 мг.

• Рекомендуется пациентам старше 75 лет с ИИ или ТИА, ранее получавшим высокоинтенсивную терапию статинами, продолжить ее, не изменяя режим интенсивности [210, 211].

ЕОК/ЕОА нет (УУР С, УДД 4)

• Рекомендуется пациентам с ИИ или ТИА, не достигшим целевых значений ХС ЛНП на фоне терапии максимально переносимыми дозами статинами в течение 4-12 недель, добавление к терапии эзетимиба [203, 212].

ЕОК/ЕОА 1 А (УУР В, УДД 4)

• Рекомендуется пациентам с ИИ или ТИА и непереносимостью статинаов назначение эзетимиба с целью достижения целевого значения ХС ЛНП [72, 73].

ЕОК/ЕОА I B (УУР С, УДД 5)

Комментарий: под непереносимостью статинов понимается развитие побочных эффектов после отмены и повторного рестарта терапии, в том числе с назначением другого статина и/или в сниженной дозе.

• Рекомендуется пациентам с ИИ или ТИА добавление к проводимой терапии статинами и эзетимибом алирокумаба**, инклисирана** или эволокумаба**, с целью достижения целевого значения ХС ЛНП [40, 206, 250-252].

ЕОК/ЕОА 1 А (УУР A, УДД 1)

• Рекомендуется пациентам с ИИ и ТИА оценка эффективности проводимой гиполипидемической терапии, ее безопасности и приверженности пациента к проводимому лечению (включая изменение образа жизни) [213, 214].

ЕОК/ЕОА нет (УУР С, УДД 4)

Комментарий: целесообразно проводить оценку лабораторных параметров (измерение уровня липидов натощак, АЛТ, АСТ) спустя 4–12 недель после начала приема статинов или увеличения их дозы. После достижения целевого уровня ХС ЛНП и ТГ (целевое значение для ТГ — менее 2,3 ммоль/л) рекомендован ежегодный лабораторный контроль (при отсутствии проблем с приверженностью пациента или других конкретных причин более частого мониторинга). Рутинный контроль печеночных ферментов во время лечения статинами не рекомендуется, за исключением наличия симптомов, свидетельствующих о патологии печени.

3.5.8 ДЛП и клапанные пороки сердца

• Пациентам с аортальным стенозом без сопутствующей ИБС не рекомендовано начинать гиполипидемическую терапию с целью замедления прогрессирования аортального стеноза в отсутствие других показаний к такому лечению [115, 116, 117, 118].

ЕОК/ЕОА IIIА (УУР А, УДД 2)