Неалкогольная жировая болезнь печени

3. Лечение

Лечение НАЖБП должно включать две цели:

1) профилактика прогрессирования заболевания печени, регресс стеатоза, стеатогепатита и фиброза;

2) снижение кардиометаболических факторов риска.

Принципиально лечение НАЖБП делится на немедикаментозные меры (диета и физическая активность) и фармакотерапию. 

3.1 Немедикаментозная терапия НАЖБП

3.1.1 Физическая активность

• Пациентам с НАЖБП для уменьшения содержания жира в печени рекомендуется регулярная физическая активность [117, 118].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) разработаны рекомендации по физической активности для взрослых лиц с целью профилактики ряда заболеваний, в том числе ассоциированных с НАЖБП [117]. Пациентам с НАЖБП для уменьшения содержания жира в печени рекомендовано уделять аэробной физической активности умеренной интенсивности не менее 150–300 мин в неделю или аэробной физической активности высокой интенсивности не менее 75–150 мин в неделю либо сочетать в течение недели физическую нагрузку средней и высокой интенсивности. Не менее двух раз в неделю аэробную нагрузку рекомендовано дополнять физической активностью средней или высокой интенсивности (силовые упражнения), направленной на все группы мышц [117, 118]. Интенсивность – это темп осуществления физической активности или величина усилий, которые необходимы для выполнения какого-либо вида деятельности или упражнения в единицу времени (например, скорость ходьбы 5 км/ч). Ее можно охарактеризовать следующим образом: насколько напряженно работает человек для выполнения определенного вида деятельности.

Физическая активность умеренной интенсивности увеличивает частоту сердечных сокращений, но во время ее выполнения можно комфортно вести беседу. Примеры: быстрая ходьба, танцы, работа в саду, работа по дому и хозяйству, активные игры и спортивные занятия с детьми, прогулки с домашними животными и т. п.

Физическая активность высокой интенсивности (например, бег, занятия аэробикой, плавание на дистанцию, быстрая езда на велосипеде, подъем в гору и т. п.) значительно повышает частоту сердечных сокращений, частоту дыхательных движений и вызывает потоотделение [117].

Рекомендации по физической активности должны учитывать индивидуальные особенности пациента по его физической подготовке и коморбидности. Поскольку 95% пациентов с НАЖБП имеют избыточную массу тела или ожирение, то полезно учитывать положения КР «Ожирение» [119].

В систематических обзорах и метаанализах установлено, что физические упражнения уменьшают содержание жира в печени даже в отсутствие значительного снижения массы тела [118, 120–123]. В исследовании, включавшем 115 пациентов с НАЖБП и предиабетом, показано, что интенсивные аэробные нагрузки 2–3 раза в неделю по 30–60 мин на протяжении 6 месяцев и более приводят к уменьшению содержания жира в печени на 24,4% [124]. В систематическом обзоре показана эффективность аэробных и силовых упражнений 3 раза в неделю в течение 12 недель в уменьшении жира в печени у пациентов с НАЖБП [120]. В исследовании пациентов с НАЖБП и оценкой содержания жира в печени методом МРТ и спектроскопии было показано, что аэробные нагрузки высокой интенсивности (велоэргометр 30–40 мин 3 раза в неделю) достоверно уменьшают содержание жира в печени в сравнении с контролем (лица с пассивным образом жизни) [125, 126].

Пациентам, которые испытывают сложности в выполнении аэробных нагрузок (например, плохая кардиореспираторная подготовка) можно рекомендовать силовые упражнения (упражнения с отягощениями), которые также способствуют улучшению метаболизма липидов и более благоприятному течению НАЖБП [120]. В целом пациентов необходимо поощрять как можно больше внимания уделять физической активности. Оптимальную физическую активность по продолжительности и интенсивности необходимо подбирать на индивидуальной основе [127]. 

3.1.2 Диета

Диетические изменения остаются наиболее эффективным немедикаментозным средством как для лечения НАЖБП, так и для похудания.

• Пациентам с НАЖБП с целью снижения содержания жира в печени рекомендована сбалансированная диета с соблюдением принципов средиземноморского типа питания [128–130].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Средиземноморский тип питания – научная концепция, которая предполагает в первую очередь состав макронутриентов (углеводы 50–60%, жиры 30%, белки 20%) и сбалансированный подход. Данный тип питания содержит большое количество природных антиоксидантов, биологических компонентов с противовоспалительной активностью и имеет низкий гликемический индекс. Средиземноморский тип питания в качестве основного источника жира предполагает использование оливкового масла, характеризуется употреблением в пищу большого количества овощей, фруктов и орехов, бобовых культур, цельного зерна, рыбы и морепродуктов; напротив, низким потреблением молочных продуктов, мяса и мясных продуктов. Молекулярные механизмы благоприятного воздействия на здоровье человека доказаны для таких компонентов средиземноморского типа питания, как полифенолы, каротиноиды, олеиновая кислота, полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), пищевые волокна, кверцетин [128, 131]. В двух поперечных исследованиях показано, что приверженность средиземноморскому типу питания обратно коррелирует с риском развития НАЖБП и НАСГ [132, 133].

В рандомизированном перекрестном исследовании было показано, что на фоне 6 недель питания средиземноморского типа в сравнении со стандартной низкожировой высокоуглеводной диетой содержание жира в печени уменьшилось на 39% против 7%, соответственно, также уменьшился HOMA-IR вне зависимости от изменения массы тела [134]. Приверженность средиземноморскому типу питания – один из независимых прогностических факторов, позитивно влияющих на тяжесть течения НАЖБП [135]. Преимуществом такого типа питания служит возможность следовать ему без ущерба здоровью на протяжении неограниченно длительного периода времени и адаптировать к любому географическому региону и личным пищевым предпочтениям пациента [127].

• Пациентам с НАЖБП рекомендовано избегать употребления продуктов, содержащих добавленную фруктозу, для уменьшения накопления жира в печени [136, 137].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Употребление в пищу добавленной фруктозы (представлена преимущественно в подслащенных напитках) способствует развитию НАЖБП. Метаанализы контролируемых исследований показывают, что потребление добавленной фруктозы приводит к значительному увеличению количества жира в печени и повышению АЛТ. Негативный эффект добавленной фруктозы может быть частично связан с увеличением калорийности питания. Отрицательного влияния на НАЖБП естественных источников фруктозы (мед, фрукты, сухофрукты) при условии соблюдения адекватной энергоценности рациона не установлено [136, 137].

• Пациентам с НАЖБП без избыточной массы тела / ожирения для уменьшения ИР, профилактики ССЗ и саркопении, уменьшения висцерального жира рекомендуется регулярная физическая активность согласно правилам ВОЗ [117] и сбалансированная диета с соблюдением принципов средиземноморского типа питания [128, 363 ].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3). 

Комментарии: Ведение пациентов с НАЖБП и нормальной массой тела представляет собой клиническую проблему. В этих случаях должен проводиться тщательный дифференциальный диагноз для исключения редких причин жировой болезни печени (моногенные болезни, лекарственное воздействие и т. п.). Общая рекомендация по снижению массы тела для них в большинстве случаев неприемлема, хотя в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) показано, что изменение образа жизни обеспечило ремиссию НАЖБП у пациентов с нормальной массой тела на фоне снижения массы тела на 3–5% [1, 138, 139]. Изменения в диете и физические упражнения в этой группе пациентов могут оказаться полезными в плане уменьшения ИР, увеличения мышечной массы и профилактики ССЗ и их осложнений. Этим пациентам рекомендуется уменьшить потребление алкоголя, добавленной фруктозы, насыщенных жиров, простых углеводов, ультраобработанных продуктов [140].

• Пациентам с НАЖБП рекомендуется воздерживаться от приема любого количества алкоголя для профилактики накопления жира и прогрессирования фиброза печени [141].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3). 

Комментарии: В настоящее время общеизвестным фактом является то, что, помимо кардиометаболических факторов риска, к стеатозу, стеатогепатиту и фиброзу печени приводит и употребление алкоголя в дозах, превышающих 20 и 30 г этанола в сутки для женщин и мужчин соответственно. Причем прием алкоголя может как выступать в роли основного фактора, вызывая развитие алкогольной жировой болезни печени, так и быть дополнительным звеном, потенцирующим прогрессирование заболевания [142, 143]. Это было убедительно продемонстрировано в систематическом обзоре, авторы которого также пришли к выводу, что на прогрессирование заболевания влияют любые дозы алкоголя, даже условно безопасные [141].

Рекомендации по снижению массы тела у пациентов с ожирением представлены в разделе 3.3.2 «Лечение НАЖБП в сочетании с ожирением». 

3.2 Медикаментозная терапия НАЖБП

В настоящее время, несмотря на прогресс, который достигнут в понимании патогенеза, клинического течения и прогноза НАЖБП, вопросы фармакотерапии этого заболевания все еще обсуждаются, и проводятся исследования лекарственных средств, ориентированных на разные метаболические пути: регуляцию углеводного и липидного обмена, тиреоидный путь, аутофагию и апоптоз и т. д. Основные мишени в лечении НАЖБП: стеатоз (служит независимым фактором кардиометаболического риска), воспаление и фиброз [144, 145]. Все фенотипы НАЖБП ассоциированы с повышенным риском развития ССЗ, эндокринной патологии и других метаболических нарушений [146]. Особенность НАЖБП – мультисистемность и коморбидность, что влияет на терапевтические подходы. Исходя из этого, можно сформулировать две основные цели терапии НАЖБП:

1) уменьшение содержания липидов в гепатоцитах, снижение активности воспаления, профилактика развития / замедление прогрессирования фиброза;

2) снижение кардиометаболических рисков пациента, связанных с избытком липидов в гепатоцитах и (или) воспалением и (или) фиброзом.

Соответственно, оптимальный лекарственный препарат должен способствовать одновременному достижению этих целей, обеспечивать оптимизацию экономических затрат и обладать высоким профилем безопасности.

Для лечения НАЖБП применяются различные лекарственные средства, которые можно условно разделить на 2 группы:

1) препараты с гепатотропным эффектом, в том числе с зарегистрированным показанием НАЖБП; некоторые из них обладают полипотентным действием и одновременно влияют на сердечно-сосудистую систему, липидный и углеводный обмен;

2) препараты, зарегистрированные для лечения типичных для НАЖБП коморбидных состояний с дополнительным гепатотропным эффектом. Например, статины – ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – для лечения гиперхолестеринемии и дислипидемии; аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (лираглутид, семаглутид**) и ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы - 2-го типа (дапаглифлозин**, эмпаглифлозин**, ипраглифлозин**) – для лечения СД 2-го типа.

В этом разделе рассматриваются гепатотропные препараты (препараты 1-й группы). Применение препаратов 2-й группы описывается в разделе лечения коморбидных состояний. Эффективность применения гепатотропных препаратов оценивается прежде всего по динамике уровня АЛТ (суррогатный маркер воспаления), а также с помощью неинвазивных методов, полуколичественно или количественно оценивающих содержание жира в печени – CAP или МРТ-PDFF (если они доступны), с применением неинвазивных методов оценки фиброза (расчетные индексы, эластография) (см. раздел 2 «Диагностика заболевания или состояния»).

Сывороточные трансаминазы (АЛТ и АСТ) служат простым и надежным лабораторным признаком гепатоцеллюлярного повреждения (воспаления), на их снижение ориентируются при оценке эффективности лечения пациентов с любой этиологией повреждения печени. АЛТ более специфична для повреждения гепатоцитов в сравнении с АСТ [147]. Доказана положительная корреляция между уровнем сывороточных трансаминаз и смертностью от болезней пищеварительной системы (из них 89% – болезни печени), онкологических и ССЗ [148, 149]. Повышение АЛТ > 30 ед/л у мужчин и > 19 ед/л у женщин коррелируют с увеличением смертности от заболеваний печени и СД [147, 150]. Лица с НАЖБП и увеличенной активностью АЛТ в сыворотке крови имеют повышенный расчетный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) согласно Фрамингемской шкале, особенно женщины [151].

В настоящее время в лечении НАЖБП имеются лишь единичные исследования, включающие анализ гистологических данных до и после лечения (парные биопсии) и почти нет работ, оценивающих долгосрочное течение заболевания на основании «твердых» конечных точек (продолжительность жизни, смертность и т. п.). В то же время проведено большое количество рандомизированных и наблюдательных исследований, а также их метаанализов, в которых эффективность фармакотерапии НАЖБП оценивалась по суррогатным маркерам воспаления (уровень сывороточных трансаминаз, ГГТ) и фиброза. Это объяснимо, поскольку биопсия печени – инвазивная, дорогая и не везде доступная процедура. В клинической практике эффективность терапии заболеваний печени оценивается по динамике уровня АЛТ (суррогатный маркер воспаления), а современные неинвазивные методики позволяют оценить динамику стеатоза и фиброза [1]. Выбор препарата для лечения НАЖБП зависит от клинических проявлений заболевания, его фенотипа и особенностей течения, определяется лечащим врачом для каждого пациента индивидуально.

• Медикаментозная терапия НАЖБП рекомендуется в сочетании с мероприятиями по изменению образа жизни (физическая активность и правильное питание), в особенности в случае их недостаточной эффективности, препятствий к выполнению и (или) прогрессирующего течения заболевания [152, 153].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: Изменение образа жизни (физическая активность и правильное питание) лежит в основе лечения НАЖБП. По данным исследований, < 10% пациентов достигают снижения массы тела в течение года при структурированном подходе к физической активности, из них менее половины удерживают достигнутый результат в течение 5 лет [154]. Кроме того, метаанализы последних лет свидетельствуют о неопределенности влияния вмешательств в образ жизни пациентов с НАЖБП на долгосрочный прогноз и исходы заболевания в связи с относительно короткими (не более 2 лет) сроками проведенных исследований и их неоднородностью [152, 153, 155].

• Рекомендовано назначение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)** в дозе 13–15 мг/кг/сут пациентам с НАЖБП с целью уменьшения содержания липидов в гепатоцитах, уменьшения воспаления и профилактики прогрессирования фиброза [156, 157].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: В клиническом исследовании у пациентов с гистологически доказанным НАСГ и парными биопсиями печени применение УДХК** в суточной дозе 13–15 мг/кг массы тела в течение 12 месяцев привело к статистически значимому по сравнению с группой сравнения уменьшению выраженности стеатоза печени и снижению уровня АЛТ, АСТ, ГГТ и ЩФ [158]. Аналогичные данные продемонстрированы в другом исследовании при 6-месячном применении УДХК** [159].

В одном из исследований применение высоких доз УДХК** (#28–35 мг/кг/сут, доза, превышающая рекомендованную в инструкции) в течение 12 месяцев пациентами с подтвержденным биопсией НАСГ приводило к достоверному снижению уровня АЛТ: к концу исследования нормализация этого показателя отмечалась у каждого пятого пациента и только примерно у каждого двадцатого – в группе плацебо. При этом результаты не зависели от динамики массы тела пациентов. Также в группе УДХК** отмечено достоверное снижение показателей FibroTest® в сравнении с плацебо (потенциальный антифибротический эффект). Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось [160].

По данным отечественного метаанализа, выполненного в 2018 г. на основании 4 исследований с общим размером выборки 510 человек, УДХК** при НАЖБП обладала высоким профилем безопасности, при этом влияния на гистологические и биохимические параметры заболевания не было доказано [161]. Однако в систематическом обзоре и двух более поздних метаанализах было показано, что применение УДХК** приводит к снижению сывороточных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и ГГТ и уменьшает стеатоз печени [156, 162, 163]. В проспективном наблюдательном мультицентровом несравнительном исследовании «УСПЕХ», выполненном в условиях реальной клинической практики, показано, что лечение УДХК** в дозе 15 мг/кг массы тела в течение 6 месяцев пациентов с НАЖБП приводит к статистически значимому (р < 0,001) снижению активности АЛТ, АСТ, ГГТ, концентрации общего ХС, ТГ, ЛПНП в крови, индекса стеатоза печени FLI (Fatty Liver Index). Прогрессирования фиброза, оцененного по индексу NFS, не было отмечено [164].

Молекулярные исследования показали, что свой эффект по уменьшению стеатоза печени и воспаления УДХК** оказывает через модуляцию эффекта аутофагии, будучи стимулятором одного из основных внутриклеточных сенсоров гомеостаза – АМПК [165], активность которого снижена при стеатозе печени [25]. У пациентов с НАЖБП стимуляция липофагии и митофагии посредством УДХК** приводит к уменьшению количества жира в печени, снижению липотоксичности и, соответственно, воспаления. Аутофагия тесно связана с апоптозом через белки Bcl-2/беклин-1, а антиапоптотический эффект УДХК** хорошо известен [166]. Уменьшение стеатоза и воспаления препятствует развитию и прогрессированию фиброза. В доклинических исследованиях было показано, что УДХК** уменьшает выраженность стеатоза печени еще и как лиганд TGR5 [167]. В экспериментальном исследовании на модели НАЖБП доказано, что УДХК** способна предупреждать развитие как стеатоза, так и фиброза, не оказывая существенного влияния на баллонную дегенерацию гепатоцитов. УДХК** способствует уменьшению липогенеза в печени, повышает чувствительность тканей к инсулину, восстанавливает синтез желчных кислот и участвует в положительной модуляции активности рецептора желчных кислот GPBAR1 [168].

Рекомендуемая длительность назначения УДХК** – не менее 6 месяцев; оптимальная доза, использовавшаяся в большинстве клинических исследований, – 13–15 мг/кг/сут.

• Рекомендовано назначение #Альфа-токоферола ацетат (витамина Е) в дозе 800 международных единиц (МЕ) в сутки пациентам с НАЖБП при доказанном прогрессирующем течении заболевания (фиброз F2 и более) для уменьшения выраженности стеатоза и воспаления, замедления прогрессирования заболевания [169–173].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: #Витамин Е используется для лечения НАЖБП у пациентов с гистологически подтвержденным прогрессирующим НАСГ и входит в ряд КР ведения пациентов с НАЖБП, которые основаны на результатах рандомизированного исследования PIVENS [1, 174–177]. #Витамин Е в дозе 800 МЕ/сут применялся на протяжении 22 месяцев и превышал по эффективности плацебо у пациентов с НАСГ по влиянию на стеатоз, воспаление и баллонную дистрофию, но не оказывал значимого воздействия на фиброз [169]. В тех случаях когда НАСГ сочетался с СД 2-го типа, на гистологическую активность оказывала влияние только комбинация #витамина E (800 МЕ/сут) с #пиоглитазоном (45 мг/сут) на протяжении 18 месяцев, влияние на фиброз также не было отмечено [170]. В крупном контролируемом исследовании было показано снижение риска смерти или трансплантации печени, декомпенсации заболевания при применении #витамина E в дозе 800 МЕ/сут в течение более 2 лет у пациентов с гистологически доказанным НАСГ и продвинутыми стадиями заболевания (мостовидный фиброз, цирроз). Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составила 5,6 года [173]. По данным метаанализов, #витамин Е улучшает лабораторные показатели, снижает гистологические проявления стеатоза и воспаления [171, 172].

Потенциальная проблема безопасности применения высоких доз #витамина E – повышение смертности от всех причин и геморрагического инсульта – была обозначена в метаанализах, опубликованных в 2005 и 2013 гг. [178, 179], но в более позднем метаанализе 2014 г. эти данные не были подтверждены [180]. Также обсуждается взаимосвязь приема #витамина Е с повышением риска развития рака простаты у мужчин [181]. Однако во всех этих исследованиях не оценивали безопасность #витамина Е именно у пациентов с НАЖБП.

Помимо этого, следует учитывать возможное взаимодействие высоких доз #витамина Е (> 300 мг/сут) с одновременно назначаемыми ацетилсалициловой кислотой**, варфарином**, тамоксифеном** и циклоспорином** с изменением их активности [182]. Соответственно, назначение высоких доз #витамина Е должно проводиться с осторожностью и с учетом лекарственного анамнеза пациента. Потенциальная польза назначения #витамина E у пациентов с НАЖБП и СД обсуждается [56, 170]. Рекомендуемая продолжительность лечения – не менее 12 месяцев. 

• Рекомендовано пероральное назначение адеметионина** в дозе 10–25 мг/кг/сут (но не более 1600 мг/сут) пациентам с НАЖБП и жалобами на слабость/утомляемость для ее коррекции [183, 184].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Гепатогенная слабость/утомляемость служит симптомом, влияющим на качество жизни пациентов и ограничивающим выполнение ими рекомендаций по увеличению физической активности. Влияние адеметионина** на гепатогенную слабость/утомляемость при различных заболеваниях печени, в том числе НАЖБП, было показано в систематических обзорах и метаанализе [183, 184]. Уменьшение доли пациентов с гепатогенной слабостью/утомляемостью при применении препарата наблюдалось в одноцентровом сравнительном исследовании у пациентов с НАСГ и в многоцентровом проспективном несравнительном наблюдательном исследовании у пациентов с НАЖБП в рутинной практике [185, 186]. Уменьшение слабости/утомляемости наблюдается при краткосрочном (2–4-недельном) приеме адеметионина**, а увеличение продолжительности курса повышает долю пациентов со снижением этого симптома [183, 184]. Рекомендуемая продолжительность лечения – не менее 4 недель.

• Рекомендовано назначение бициклола в дозе 75–150 мг/сут на протяжении 24 недель пациентам с НАЖБП (НАСГ) с умеренным и выраженным повышением уровня АЛТ (> 3 и > 5 ВГН соответственно) для уменьшения активности заболевания [187, 188].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: В доклинических исследованиях бициклол препятствовал повышению уровня трансаминаз, накоплению липидов в ткани печени и фиброгенезу, ингибируя сигнальные пути воспаления и оксидативного стресса при диете, содержащей большое количество жиров [189–191].

По данным метаанализа, который включал 12 исследований с НАЖБП и общий размер выборки 1008 человек, бициклол в качестве монотерапии и в комбинации с другими препаратами оказывал положительное влияние на лабораторные показатели воспалительной активности и липидного обмена, стимулируя снижение уровня АЛТ, АСТ, ТГ и ХС [187].

Схожие результаты были получены в когортном исследовании с участием 93 человек, когда при 24-недельном приеме бициклола, помимо улучшения лабораторной картины, отмечалось и уменьшение признаков фиброза и стеатоза по данным фиброэластометрии [192]. В открытом несравнительном наблюдательном исследовании у 51 пациента с хроническими диффузными заболеваниями печени любой этиологии и повышенным уровнем сывороточных трансаминаз (из них 29 пациентов с НАЖБП), применение бициклола приводило к уменьшению/нормализации уровня АЛТ, который статистически значимо снижался от исходного уже через 2 недели лечения [188]. По мнению экспертов, под умеренным повышением АЛТ понимается диапазон от 3- до 5-кратного увеличения выше ВГН, под выраженным – более чем 5-кратное увеличение ВГН. Рекомендуемая продолжительность лечения – не более 24 недель.

• Рекомендовано назначение фиксированной комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота** в дозе 400 мл/сут пациентам с НАЖБП на стационарном этапе лечения, в том числе в режиме дневного стационара, для улучшения клинических симптомов и лабораторных показателей [193, 194].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3). 

Комментарии: Фиксированная комбинация инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота** в виде инфузионного раствора обладает гепатотропным действием, реализуемым за счет способности янтарной кислоты корригировать явления митохондриальной дисфункции, развивающейся при НАЖБП, поддерживая активность сукцинатдегидрогеназы и увеличивая продукцию макроэргов. Метионин − незаменимая аминокислота, которая играет ключевую роль в качестве регулятора ряда клеточных функций. Инозин способен взаимодействовать с аденозиновыми A2а- и А3-рецепторами с их последующей активацией, что приводит к уменьшению повреждения гепатоцитов гипоксией и СЖК, а также оказывает системное противовоспалительное действие путем модуляции активности NF-κB. Никотинамид играет роль кофермента NAD-зависимых ферментных систем, акцептора и переносчика протонов в электронтранспортной цепи, тем самым косвенно стимулируя процессы клеточного дыхания, энергопродукции, клеточной регенерации, биосинтеза и обмена белков, углеводов и липидов. Кроме того, никотинамид участвует в обеспечении сиртуин-опосредуемых процессов (репарация ДНК, биогенез митохондрий, апоптоз, воспаление). Входящий в состав препарата меглюмин обеспечивает лучшее проникновение янтарной кислоты через биомембраны [193].

В небольших РКИ этот комбинированный препарат (400 мл 1 раз в сутки в течение 10–11 дней) у пациентов с НАСГ приводил к улучшению лабораторных показателей цитолиза и холестаза [195, 196]. В сравнительном исследовании включение такой фиксированной комбинации в схему лечения пациентов с НАЖБП в форме стеатогепатита приводило к более быстрому купированию астеновегетативного и диспепсического синдромов и уменьшению выраженности биохимических проявлений цитолитического и холестатического синдромов [194].

Фиксированная комбинация «инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота**» назначается по 400 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней на стационарном этапе лечения. Показания к стационарному лечению изложены в разделе 6 «Организация оказания медицинской помощи».

• Рекомендовано пероральное назначение адеметионина** в дозе 10–25 мг/кг/сут (но не более 1600 мг/сут) пациентам с НАЖБП в сочетании с вторичным холестазом для его коррекции [185].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3). 

Комментарии: По данным работ, оценивающих морфологические особенности НАЖБП, гистологические признаки холестаза при этом заболевании встречаются в 27,0–30,1% случаев, хотя гораздо реже находят отражение в лабораторном холестатическом профиле [197, 198]. Вторичный холестаз при НАЖБП указывает на более активное течение болезни, развитие его поздних стадий и ухудшение прогноза [198, 199].

Снижение синтеза эндогенного адеметионина при хронических заболеваниях печени и НАЖБП вносит вклад в развитие внутрипеченочного холестаза посредством уменьшения активности транспортера желчных кислот (Bile Salt Export Pump (BSEP)) и нарушения целостности мембран гепатоцитов [200]. Длительность приема адеметионина** при прогрессирующей НАЖБП должна составлять от 4 месяцев, максимальная продолжительность курса не ограничена [185]. Возможна двухступенчатая схема терапии: парентеральное введение в дозе 5–12 мг/кг/сут с переходом на пероральный прием в дозе 10–25 мг/кг/сут, но не более 1600 мг/сут.

• Рекомендовано назначение орнитина в дозе 9 г/сут перорально пациентам с НАЖБП для коррекции гипераммониемии [201–204].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии: В исследовании биоптатов печени пациентов с НАЖБП показано значительное снижение активности синтеза мочевины и глутамина по сравнению с контролем [205], а на экспериментальных моделях НАСГ установлена дисрегуляции генов и экспрессии белков орнитинового цикла [206]. У значительной части пациентов на доцирротических стадиях НАЖБП показано развитие гипераммониемии [203, 204, 207].

Из препаратов орнитина наибольшая доказательная база у орнитина  (L-орнитин-L-аспартат, LOLA) в пероральной форме, который диссоциирует на составляющие его аминокислоты и стимулирует синтез мочевины в перипортальных гепатоцитах и образование глутамина в перивенозных гепатоцитах, скелетных мышцах и мозге. Предполагается, что LOLA, помимо гипоаммониемического действия при НАЖБП, может оказывать благоприятное действие через механизмы метаболической трансформации в L-глутамин, L-аргинин и глутатион, уменьшая ПОЛ, оказывая противовоспалительный эффект и улучшая портальную гемодинамику [201, 202].

В параллельном контролируемом клиническом исследовании 12-недельный курс лечения LOLA в пероральной форме приводил к дозозависимому улучшению лабораторных показателей состояния печени и ее томографических характеристик у пациентов с НАСГ [208]. Результаты экспериментальных исследований также предполагают прямое благотворное влияние LOLA на скелетные мышцы при моделировании НАСГ: препарат предотвращает развитие миостеатоза и качественного изменения мышц [209], а также позволяет повысить адаптацию к физическим нагрузкам при этой патологии [210]. Рекомендуемая продолжительность лечения – не менее 12 недель. 

Комбинированное применение гепатотропных препаратов

Существуют патогенетические обоснования для совместного использования ряда гепатотропных препаратов в виде как нефиксированных, так и фиксированных комбинаций, позволяющих либо расширить спектр их гепатотропного действия, либо достичь однонаправленного увеличения (аддитивность, суммация, потенцирование) того или иного фармакологического эффекта. Несмотря на то что доказательность большинства проводившихся клинических исследований не очень высокая, тем не менее она может служить обоснованием для выбора сочетанного применения ряда препаратов в рутинной клинической практике [211]. При этом следует использовать только те комбинации, которые изучались при НАЖБП или НАСГ с учетом дополнительных показаний и противопоказаний.

• Рекомендовано добавление #Альфа-токоферола ацетата  (витамина Е) к терапии УДХК** пациентам с НАЖБП в случае недостаточной эффективности УДХК** с целью уменьшения воспалительной активности заболевания, выраженности стеатоза [212, 213].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: В сравнительном исследовании у пациентов с НАСГ добавление к лечению УДХК** (12–15 мг/кг/сут) #витамина Е (800 МЕ/сут) в течение 2 лет позволило статистически значимо увеличить уровень адипонектина в крови, что коррелировало с уменьшением выраженности стеатоза печени [214]. В другом исследовании анализ повторных биопсий показал, что только на фоне комбинированной терапии УДХК** и #витамином Е произошло уменьшение индекса гистологической активности с регрессией стеатоза печени [212]. Длительное (4 года, диапазон – 1–12 лет) использование комбинации УДХК** (в среднем 16,6 мг/кг/сут) и #витамина Е (в среднем 555 МЕ/сут) у пациентов с НАСГ позволило снизить АЛТ, АСТ и ГГТ у 65–80% пациентов и добиться у большинства улучшения гистологической картины печени при низком (5%) числе побочных эффектов, потребовавших отмены препаратов [213]. Рекомендуемая доза комбинации препаратов #витамина Е и УДХК** не должна превышать предельные дозы препаратов, назначаемых по отдельности: для #витамина Е – не более 800 МЕ/сут, УДХК** – 10–15 мг/кг/сут. 

3.3 Лечение НАЖБП и ассоциированных состояний

3.3.1 Лечение НАЖБП в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

• Рекомендована нормализация массы тела за счет изменения образа жизни (изменения питания и расширения физической активности) пациентам с НАЖБП и сахарным диабетом 2-го типа с целью улучшения чувствительности тканей к инсулину и уменьшения содержания жира в печени [79, 215].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Изменение образа жизни при сочетании СД 2-го типа и НАЖБП должно соответствовать КР «Сахарный диабет 2-го типа у взрослых» [79]. Принципы питания при НАЖБП и СД 2-го типа близки и не противоречат друг другу. Степень снижения массы тела ассоциирована с выраженностью улучшения гистологических параметров НАЖБП и НАСГ. В 12-месячном проспективном исследовании показано, что все пациенты, снизившие массу тела более чем на 10%, имели улучшение гистологических показателей: шкалы NAS, у 90% пациентов отмечалось разрешение НАСГ, у 45% была регрессия фиброза [216].

Помимо простого снижения массы тела, соблюдение диеты (с ограниченным содержанием углеводов и повышенным содержанием белка) на протяжении 6 недель позволяет добиться лучшего контроля гликемии, приводит к снижению уровня ТГ сыворотки крови, уменьшает выраженность стеатоза печени (оцениваемого по данным МР-спектроскопии) у пациентов с СД 2-го типа [215].

Учитывая тот факт, что СД 2-го типа и НАЖБП имеют общие патогенетические черты, не удивительно, что некоторые методы, используемые для лечения СД 2-го типа, активно применяются и для лечения НАЖБП. В настоящее время проведены многочисленные исследования, нацеленные на поиск гипогликемического препарата, который мог бы повлиять на патологические изменения при НАЖБП и НАСГ. Такой препарат должен снижать массу тела, сокращать кардиоваскулярные события, предотвращать развитие поздних стадий НАЖБП, а также иметь низкую стоимость, долгосрочную безопасность и улучшать качество жизни.

• Рекомендовано применение аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (#лираглутида (1,8-3,0 мг/сут), #семаглутида** (2,4 мг/нед) пациентам с НАЖБП и СД 2-го типа с целью снижения массы тела, уменьшения ИР, снижения лабораторных показателей воспаления [217-220].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Инкретиномиметики, включая аналоги глюкагоноподобного пептида-1, используются для лечения СД 2-го типа и ожирения. Они стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина, уменьшают липогенез de novo, приводят к снижению массы тела, ИР и уровня сывороточных трансаминаз. Использование аналогов глюкагоноподобного пептида-1 – очень привлекательный и многообещающий метод лечения НАЖБП, однако пока неизвестно, оказывает ли данная группа препаратов прямой эффект на гепатоциты, напрямую уменьшая печеночный стеатоз и воспаление, или же эффект достигается за счет снижения массы тела.

Одним из наиболее изученных препаратов указанной группы для лечения пациентов с СД 2-го типа и НАЖБП выступает #лираглутид. По данным метаанализа 8 исследований, этот препарат приводил к уменьшению как ИМТ и объема талии, так и содержания жира в печени, что оценивалось неинвазивными методами, причем превосходил по выраженности эффектов другие гипогликемические препараты (#метформин**, инсулины и их аналоги, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4)) [217]. Схожие результаты были получены в систематическом обзоре с метаанализом [218]. Кроме этого, прием #лираглутида способствовал уменьшению уровня сывороточных трансаминаз и билирубина, а также улучшению показателей неинвазивного индекса фиброза APRI (Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index – отношение аспартатаминотрансаминазы к количеству тромбоцитов) [217].

Также инициированы исследования другого препарата из группы аналогов глюкагоноподобного пептида-1 – #семаглутида**. В настоящее время завершена II фаза клинического исследования препарата #семаглутид** у пациентов с НАСГ и фиброзом. #Семаглутид** обеспечил статистически значимую регрессию НАСГ, однако статистически значимой разницы между препаратом и плацебо относительно уменьшения фиброза не было выявлено [219]. Несмотря на отсутствие убедительных данных об уменьшении фиброза печени по данным гистологического исследования, в отдельных метаанализах сообщается об уменьшении жесткости ткани печени на фоне применения #семаглутида** [220–222].

В исследованиях эффективности #лираглутида и #семаглутида** у пациентов с СД 2-го типа отмечено снижение сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий [223, 224], что было ассоциировано в том числе со снижением массы тела [225]. Рекомендуемая продолжительность применения #лираглутида (1,8-3,0 мг/сут) – не менее 48 недель, #семаглутида** (2,4 мг/нед) – от 48 до 72 недель по данным исследований.

• Рекомендовано рассмотреть назначение #пиоглитазона в дозе 30–45 мг/сут у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа с целью уменьшения стеатоза и воспаления в печени при уровне АЛТ < 2,5 ВГН [176, 226–227, 364].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: Тиазолидиндионы – класс антидиабетических препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину, участвующих в регуляции метаболизма липидов. Один из представителей этого класса – #пиоглитазон в дозе 30–45 мг/сут по сравнению с плацебо в нескольких исследованиях и метаанализах продемонстрировал эффективность при лечении НАСГ в отношении улучшения лабораторных тестов печеночной панели и гистологической картины (выраженности стеатоза и активности воспаления) у пациентов с НАСГ с СД 2-го типа и без него [176, 227, 228]. В систематическом обзоре исследований, посвященных эффектам терапии #пиоглитазоном, сообщалось об уменьшении признаков стеатоза печени у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа, что подтверждалось и гистологически [228]. Несмотря на отсутствие явного влияния на фиброз, в ряде исследований жесткость печени, оцениваемая по данным транзиентной и МР-эластометрий, снижалась, однако при этом не происходило уменьшения содержания коллагена IV типа 7S в сыворотке крови, что говорит о том, что снижение жесткости происходит преимущественно за счет фракции жира. Также в этой работе было отмечено значимое положительное влияние на лабораторные показатели воспаления (снижение активности АЛТ, АСТ, ГГТ) и дислипидемии (уменьшение уровня ЛПНП и повышение уровня ЛПВП) у пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа при приеме #пиоглитазона [172].

Негативными сторонами лечения #пиоглитазоном служат прибавка массы тела, повышение риска развития рака мочевого пузыря в долгосрочном периоде и остеопороза. Препарат также не рекомендуется пациентам с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и получающим высокие дозы инсулинов и их аналогов или амлодипина** [229]. Как европейская, так и американская ассоциация по изучению печени рассматривают возможность использования #пиоглитазона для лечения НАСГ только у отдельных групп пациентов, учитывая риски развития вышеуказанных состояний. Рекомендуемая доза препарата – 30–45 мг в сутки, продолжительность приема – не менее 24 недель. Противопоказанием к назначению #пиоглитазона служит уровень АЛТ, превышающий ВГН в 2,5 раза [230].

• Рекомендовано применение ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа пациентам с НАЖБП и СД 2-го типа с целью контроля гликемии, а также уменьшения содержания жира в печени [231, 233].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (ИНПГ-2) представляют собой относительно новый класс антидиабетических препаратов, подавляющих реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах по инсулинонезависимому механизму. Помимо своей основной функции, для этих препаратов установлено наличие целого ряда плейотропных эффектов, включающих кардио- и нефропротекцию. В последнее время привлекает внимание способность ИНПГ-2 типа оказывать положительное влияние на течение НАЖБП [232]. По данным метаанализа 10 РКИ, включавших 573 пациента с НАЖБП и СД 2-го типа, прием ИНПГ-2 (преимущественно #дапаглифлозина**, #ипраглифлозина**) на протяжении от 12 недель приводил к более существенному снижению уровня АЛТ, АСТ, уменьшению показателя FIB-4 в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами. Также отмечалось положительное влияние на снижение массы тела, уменьшение висцерального жира и содержания жира в печени, которое оценивалось по данным МРТ-PDFF [233]. В крупном метаанализе были получены схожие результаты, однако при оценке фиброза по показателю коллагена IV типа 7S, а не индексу FIB-4 не было получено статистически значимой разницы между группой ИНПГ-2 и контрольной группой, которая включала другие гипогликемические препараты. В исследовании также отмечалось значимое положительное влияние на уровень ХС ЛПНП при приеме ИНПГ-2 более 24 недель в сравнении с группой контроля. Еще один важный вывод работы – подтверждение высокой безопасности ИНПГ-2. Несмотря на известные нежелательные лекарственные реакции в виде повышенного риска урогенитальных инфекций, авторы сообщают о наличии несущественной статистической разницы между исследуемыми группами [234].

По данным 2 метаанализов с включением 16 РКИ (699 пациентов) и 18 РКИ (1330 пациентов), применение ИНПГ-2  (#дапаглифлозин**, #эмпаглифлозин**, #ипраглифлозин**) в течение 12–24 недель приводило к статистически значимому уменьшению неинвазивных показателей стеатоза (по данным МРТ) и фиброза (индекс FIB-4, жесткость печени, САР-параметр, сывороточное содержание коллагена IV типа 7S) [235, 236]. Рекомендуемая доза #дапаглифлозина** – 5-10 мг в сутки, #эмпаглифлозина** – 10–25 мг/сут. Прием препаратов рассчитан на длительное время как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения.

• Рекомендовано добавление УДХК** в дозе 13–15 мг/кг/сут в схемы гипогликемической терапии пациентам с НАЖБП и СД 2-го типа для улучшения контроля гликемии [237, 238].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: В крупном систематическом обзоре с метаанализом клинических исследований был показан эффект УДХК**, применяемой в различных дозах продолжительностью от 6 недель до 2 лет, на гликемические параметры [237]. Так, метаанализ 7 исследований с применением 8 групп лечения УДХК** продемонстрировал статистически значимое снижение уровня глюкозы натощак после такой терапии (взвешенная разность средних –3,30 ммоль/л). Метаанализ 2 групп лечения показал статистически значимое снижение концентрации гликированного гемоглобина (взвешенная разность средних – –0,41%). В дополнение к этому, метаанализ 4 групп лечения также выявил статистически значимое снижение уровня инсулина в плазме без существенного влияния на HOMA-IR. Результаты этого метаанализа показали, что УДХК** значительно снижает концентрацию глюкозы в плазме натощак, гликированного гемоглобина и инсулина, что свидетельствует о ее положительном влиянии на гомеостаз глюкозы.

В 2021 г. было опубликовано РКИ с 240 участниками, в ходе которого оценивались эффекты применения #эмпаглифлозина** в дозе 25 мг и УДХК** в дозе 250 мг/сут на протяжении 6 месяцев. Так, в группе #эмпаглифлозина** отмечалось более значительное уменьшение стеатоза по данным МРТ-PDFF, более выраженное снижение уровня ТГ, глюкозы в сравнении с группой приема УДХК**. При этом УДХК** превосходила #эмпаглифлозин** в аспекте уменьшения индексов фиброза печени и ИР. Влияние на ИМТ и уровень сывороточных трансаминаз в обеих группах было сопоставимо. Полученные результаты позволили авторам прийти к выводу, что оба препарата обладают достаточной безопасностью и эффективностью и могут быть использованы для лечения НАЖБП у пациентов с СД 2-го типа [238]. Рекомендуемая доза УДХК** – 13–15 мг/кг/сут. Длительность приема – не менее 6 недель. 

3.3.2 Лечение НАЖБП в сочетании с ожирением

Немедикаментозная терапия

• Пациентам с НАЖБП и ожирением рекомендуется изменение образа жизни (коррекция питания, увеличение физической активности) как обязательные меры для снижения массы тела, уменьшения стеатоза, воспаления и фиброза печени [239].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: Изменение образа жизни (питания и физической активности) служит основой лечения как НАЖБП, так и ожирения и наиболее эффективно, когда проводится под врачебным контролем. В ведении пациентов с НАЖБП и ожирением следует руководствоваться также КР «Ожирение» [119]. Снижение массы тела при ожирении благоприятно влияет на выраженность стеатоза и активность стеатогепатита как в краткосрочных исследованиях, так и по данным метаанализов [239, 240], хотя результаты качественных пролонгированных наблюдений пока отсутствуют [155, 239, 240].

Аэробные упражнения и силовые тренировки эффективно снижают содержание жира в печени. Упражнения подбирают индивидуально с учетом предпочтений пациента, чтобы повысить его приверженность [174]. Упражнения с отягощениями могут быть более целесообразными, чем аэробные упражнения для пациентов с НАЖБП с плохой кардиореспираторной подготовкой или для тех, кто не может переносить аэробные упражнения или участвовать в них. Как аэробные, так и силовые упражнения снижают стеатоз печени при НАЖБП при одинаковой частоте и продолжительности упражнений (40–45 мин/занятие 3 раза в неделю в течение 12 недель) [120].

Важным условием эффективного лечения пациентов с НАЖБП и ожирением является одновременное соблюдение диетических рекомендаций и увеличение физической нагрузки. Так, по результатам РКИ с участием 80 человек комбинация диеты с ограничением калорий и умеренной физической нагрузки приводила к более значимому уменьшению стеатоза печени по данным МРТ-PDFF, снижению массы тела, уменьшению содержания жира, объема талии и показателей липидного обмена, чем физическая нагрузка и диета по отдельности [241]. Вместе с этим резкое ограничение калорийности и быстрое снижение массы тела может привести к прогрессированию фиброза и повышению уровня сывороточных трансаминаз. Рекомендовано медленное снижение массы тела – на 0,5–1 кг в неделю [175, 242, 243].

Для достижения целевой потери массы тела, сохранения приверженности к ее снижению и контроля над достигнутой массой желательно применение ряда мер по усмотрению врача, таких как более быстрая потеря массы в начале лечения, персонализированная обратная связь, положительное отношение медицинского персонала, обеспечение поддержки окружающими (друзей и членов семьи), участие в структурированных программах по снижению массы тела [244, 245]. 

Медикаментозная терапия

• Рекомендовано пациентам с НАЖБП и ожирением, не ответившим на изменение образа жизни, назначение препаратов, зарегистрированных в качестве лекарственных средств для лечения ожирения, с целью уменьшения массы тела и улучшения течения НАЖБП [174, 175, 246, 247].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: В отсутствие клинически значимого снижения массы тела на фоне немедикаментозных методов, а также для повышения эффективности лечения ожирения может применяться медикаментозная терапия: лираглутид (аналог глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1)) 0,6–1,8 мг/сут, или орлистат (препарат периферического действия для лечения ожирения) 120 мг/сут, или сибутрамин (препарат центрального действия для лечения ожирения) 10–15 мг/сут. Это позволяет добиться более эффективного снижения массы тела, облегчает выполнение рекомендаций по питанию, помогает в выработке новых привычек в питании, а также способствует длительному удержанию сниженной массы тела [174, 175, 246, 247]. Данные лекарственные средства рекомендуются для лечения ожирения согласно КР «Ожирение» [119].

• Рекомендовано назначение УДХК** в дозе 10–15 мг/кг/сут пациентам с НАЖБП в период снижения массы тела на фоне диетотерапии или бариатрических операций для профилактики образования конкрементов в желчном пузыре до достижения стабилизации массы тела [248–250, 365].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: У пациентов с ожирением частота желчнокаменной болезни (ЖКБ) выше, чем в популяции, при этом быстрая потеря массы тела, в особенности при соблюдении диеты с резким ограничением жиров, увеличивает риск образования камней, развития симптомной ЖКБ и выполнения холецистэктомии [251, 252]. По данным метаанализов показано, что применение УДХК** во время диеты для похудания предотвращает риск образования камней в желчном пузыре [248], а лечение УДХК** после бариатрической хирургии уменьшает риск симптомной ЖКБ [249, 250, 253]. При этом в исследовании по профилактике ЖКБ на фоне снижения массы тела путем применения УДХК 84 % пациентов имели НАЖБП [365]. 

Хирургическое лечение

У пациентов с ожирением (ИМТ > 35 кг/м²) и НАЖБП, не достигших положительного результата на фоне изменения образа жизни и (или) фармакотерапии, возможно проведение хирургического бариатрического лечения (см. раздел 3.4 «Хирургическое лечение»). 

3.3.3 Лечение НАЖБП в сочетании с дислипидемией и АССЗ

НАЖБП уже на стадии стеатоза является самостоятельным фактором риска развития ССЗ, независимым от СД 2-го типа, дислипидемии или ожирения. У пациентов с НАЖБП и дислипидемией целевые уровни показателей липидного обмена определяются сердечно-сосудистым риском. При назначении гиполипидемической терапии пациентам с НАЖБП целевые уровни липидов выбираются в соответствии с КР «Нарушения липидного обмена» [83].

• Рекомендовано назначение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) в дозах, необходимых для достижения целевого уровня ХС ЛПНП, пациентам с НАЖБП и дислипидемией/АССЗ для предотвращения риска развития их осложнений и улучшения течения НАЖБП [83, 254, 255].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) подавляют синтез ХС в печени и широко используются в лечении дислипидемии, АССЗ для первичной и вторичной профилактики ССЗ и их осложнений. НАЖБП часто сочетается с дислипидемией и другими кардиометаболическими нарушениями, такими как АГ, ИБС, ХСН, нарушения ритма и проводимости [93, 256]. В связи с этим таким пациентам часто назначаются статины. Дозы статинов рассчитываются согласно КР «Нарушения липидного обмена» [83, 257].

Согласно проведенным систематическим обзорам и метаанализам, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы имеют хороший профиль безопасности при НАЖБП и сами по себе способствуют снижению уровня АЛТ, АСТ и ГГТ [255, 258, 259]. Это особо актуально для тех пациентов, которые имеют повышенный уровень печеночных ферментов перед началом приема ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. В ряде исследований показано, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с НАСГ и дислипидемией приводят к уменьшению стеатоза, воспаления и фиброза [255, 258–261].

При назначении гиполипидемической терапии производится контроль трансаминаз через 8–12 недель от ее начала. В случае если АЛТ превышает 3 ВГН, производится отмена препарата. У пациентов с НАСГ и исходно повышенными показателями АЛТ вместо ВГН следует использовать исходный уровень АЛТ [262].

• Рекомендовано пациентам с НАЖБП и дислипидемией/АССЗ терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы комбинировать с УДХК** в дозе 10–15 мг/кг для усиления их гиполипидемического эффекта при недостаточной эффективности стандартной тактики или непереносимости высоких доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [263–264].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). 

Комментарии: В рандомизированном проспективном клиническом исследовании пациентов с гиперхолестеринемией было показано, что при неэффективности терапии симвастатином** (20 мг/сут) или аторвастатином** (20 мг/сут) их комбинация с УДХК** была статистически значимо более эффективна в сравнении с увеличением дозы ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы  в два раза по влиянию на уровни общего ХС и ХС ЛПНП [265].

В мультицентровом наблюдательном исследовании РАКУРС оценивалась эффективность и безопасность сочетанного назначения статинов и УДХК** у пациентов с хроническими заболеваниями печени и ССЗ, которые нуждались в назначении статинов. По результатам исследования добавление УДХК** к терапии статинами приводило к статистически значимо лучшему эффекту в сравнении с монотерапией ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы: целевые уровни ХС ЛПНП среди пациентов, принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и УДХК**, к концу 6-месячного периода терапии были достигнуты у 37% пациентов, а среди принимавших только ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы  – у 20%. Также было отмечено, что комбинация УДХК** со ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы препятствует статин-индуцированному росту сывороточных трансаминаз [263].

При вторичном анализе исследования РАКУРС из общей группы участников были выделены пациенты с НАЖБП (89%). У них монотерапия статинами в течение первого месяца лечения характеризовалась положительной динамикой показателей липидного обмена в отсутствие неблагоприятного влияния на печеночные функциональные тесты. В свою очередь, комбинированная терапия ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы  и УДХК** в течение 6 месяцев привела к достоверному снижению уровней общего ХС и ХС ЛПНП в сравнении с монотерапией ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы  [264].

На экспериментальной модели НАЖБП было показано, что комбинация УДХК**, #розувастатина и #эзетимиба приводит к статистически значимому снижению уровня АЛТ, оказывает антиапоптотический и антифибротический эффект в сравнении с действием комбинации #розувастатин + #эзетимиб [266].

Результаты исследований показали, что УДХК** способна потенцировать действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , что особенно актуально для пациентов с неэффективностью низких доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и непереносимостью их высоких доз. Рекомендуемая доза УДХК** – 10–15 мг/кг/сут.

• Рекомендовано назначение пациентам с НАЖБП и дислипидемией/АССЗ #эзетимиба в дозе 10 мг/сут в режиме моно- или комбинированной терапии при непереносимости или недостаточной эффективности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в целях уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшения течения НАЖБП [83, 267].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: #Эзетимиб блокирует переносчик стеролов NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) на апикальной мембране энтероцитов, что снижает всасывание пищевого ХС и может приводить к определенной положительной динамике гистологических признаков НАЖБП. У пациентов с НАЖБП сохраняются благоприятные сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при монотерапии и в комбинации с #эзетимибом [267]. По данным метаанализа 6 клинических исследований #эзетимиб снижал уровень трансаминаз и ГГТ, уменьшал стеатоз печени и баллонную дистрофию гепатоцитов, но не влиял на воспаление и фиброз [267]. В другом метаанализе #эзетимиб, напротив, снижал активность стеатогепатита, но не влиял на выраженность стеатоза [268]. Такие различия в выводах двух метаанализов могут быть продиктованы малым количеством исследований, в которых оценивалась гистологическая картина печени. В открытом РКИ ESSENTIAL комбинация #эзетимиба со ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы уменьшала содержание жира в печени, оцененного методом МРТ-PDFF [269].

При применении комбинации #эзетимиба с #ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы также требуется контроль лабораторных показателей (АЛТ, АСТ). В случае повышения трансаминаз дальнейшее решение об отмене терапии (всей комбинации или только ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) и (или) коррекции доз препаратов осуществляется в соответствии с инструкцией, актуальной для статинов. При развитии ЦП следует воздержаться от применения #эзетимиба при появлении признаков декомпенсации функции печени (класс В–С по Чайльд – Пью).

• Рекомендовано пациентам с НАЖБП и гипертриглицеридемией/АССЗ назначение #омега-3 кислот этиловые эфиры в дозе 4 г/сут с целью уменьшения уровня ТГ и стеатоза печени [ 276].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии:  #Омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты (омега-3 ПНЖК) – препараты, применяемые для снижения уровня ТГ. В доклинических исследованиях была продемонстрирована способность #омега-3 триглицеридов, включая другие эфиры и кислоты уменьшать липогенез в печени и повышать чувствительность к инсулину [273]. В исследовании REDUCE-IT с участием 8179 пациентов было доказано положительное влияние эйкозапентаеновой кислоты (#омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты) в сочетании со статином на «твердые» конечные точки – сердечно-сосудистые события [274]. В двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ назначение эйкозапентаеновой кислоты (#омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты) в дозе 2,4 г/сут у пациентов с НАЖБП хотя и не влияло на гистологические параметры НАСГ, но снижало уровень ТГ у пациентов по сравнению с плацебо без увеличения серьезных побочных эффектов [275]. В то же время в другом исследовании, в котором содержание жира в печени определялось с помощью магнитно-резонансной спектроскопии, позволяющей точнее оценить содержание жира в печени в целом, показано, что курс комбинацией #омега-3 кислот этиловые эфиры - комбинацией докозагексаеновой кислотой и эйкозапентаеновой кислоты в дозе 4 г/сут  - уменьшал содержание жира в печени [276]. По данным метаанализов, #омега-3 триглицериды, включая другие эфиры и кислоты могут снизить содержание жира в печени, показатели печеночных ферментов и липидов крови [270–272].

Рекомендоваться может только лекарственный препарат #омега-3 кислот этиловые эфиры, так как биологически активные добавки, содержащие #омега-3 ПНЖК, не имеют утвержденных клинических показаний, доказанной терапевтической эффективности, фармацевтической и биологической эквивалентности и не могут быть использованы для замены рецептурных препаратов [277]. Доза и длительность применения препарата регулируется КР «Нарушения липидного обмена» [83].

• Рекомендуется назначение #фенофибрата** в дозе 145–200 мг/сут пациентам с НАЖБП и гипертриглицеридемией/АССЗ с целью снижения сердечно-сосудистого риска и уровня трансаминаз [83, 278].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии: Фибраты используются в лечении дислипидемии, при этом только #фенофибрат** может использоваться в комбинации со статинами. Существуют теоретические предпосылки и данные экспериментальных работ, согласно которым #фенофибрат** может оказывать позитивное влияние на НАЖБП [279]. Крупных исследований по изучению влияния фибратов на НАЖБП не проводилось. В небольшом РКИ с парными биопсиями 48-недельная терапия #фенофибратом** приводила к снижению доли пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз, глюкозы, ЩФ и ГГТ и уменьшению баллонной дегенерации без влияния на степень стеатоза, лобулярного воспаления, фиброза [278]. Исследования, изучавшие эффективность фибратов при дислипидемии в сочетании с НАЖБП, не показали увеличения побочных эффектов, а в отдельных, напротив, наблюдалось снижение трансаминаз [278–280].

При назначении #фенофибрата** в первый год терапии требуется контроль уровня трансаминаз и креатинина каждые 3 месяца, при совместном применении со статинами повышается риск рабдомиолиза.

• Рекомендуется рассмотреть дополнительное назначение фосфолипидов (эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ)) в дозе 1800 мг/сут пациентам с НАЖБП и наличием коморбидностей (дислипидемией, ожирением, СД 2-го типа) в составе комплексной терапии для повышения эффективности фармакотерапии [281, 282].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). 

Комментарии: В настоящее время накоплено большое количество исследований, посвященных применению ЭФЛ в лечении НАЖБП. Большинство из них – небольшого размера, тем не менее составляют научную базу применения указанного класса препаратов. ЭФЛ в исследованиях главным образом применяются в составе комплексной терапии: в сочетании с гипогликемической, гиполипидемической терапией, совместно с УДХК** или пробиотиками. Это объясняется тем, что ЭФЛ не только обладают собственной фармакологической активностью, но и являются биоэнхансерами (биопотенциаторами). При использовании в виде комплекса или совместном введении с другими лекарственными веществами они могут потенциально обеспечивать их более высокую биодоступность (фармакокинетичеcкий энхансинг), а следовательно, увеличение биологического эффекта (фармакодинамический энхансинг) [283, 284]. Адъювантное действие ЭФЛ продемонстрировано в наблюдательном исследовании, включающем 2843 пациента со стеатозом печени и кардиометаболической коморбидностью (СД 2-го типа, гиперхолестеринемия, АГ, ожирение или повышенная масса тела). У 69,6% пациентов после трехмесячного приема ЭФЛ и у 81,4% пациентов через 6 месяцев терапии произошло улучшение ультразвуковых характеристик состояния печени на фоне базисной фармакотерапии с добавлением препарата (1800 мг/сут) [281]. По результатам систематического обзора с метаанализом применение ЭФЛ в сочетании с гипогликемической терапией приводило к более значительному снижению уровня АЛТ, ХС и ТГ, а также улучшению ультразвуковой картины печени у пациентов с НАЖБП в сочетании с ожирением и СД 2-го типа, однако данный метаанализ отличается методологическими погрешностями [282].

Другие гиполипидемические средства (#ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK)) представляются перспективным препаратом при НАЖБП. Они могут оказывать благоприятное воздействие на течение НАЖБП, но качественных исследований пока не выполнялось. В небольшом РКИ у 40 пациентов с гетерозиготной семейной гиперлипидемией показано разрешение ранее диагностированных НАЖБП и НАСГ после 1 года лечения другими гиполипидемическими средствами (#ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK)) - #эволокумабом** или #алирокумабом**. Признаков стеатоза, воспаления и фиброза не было выявлено [285]. Другие гиполипидемические средства (#ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK)) считаются безопасными препаратами при НАЖБП [286], но требуется дальнейшее проведение исследований, посвященных эффективности и безопасности препаратов указанного класса у пациентов с НАЖБП. 

3.3.4 Лечение НАЖБП в сочетании с хронической болезнью почек

Накапливается все больше данных, указывающих на ассоциацию НАЖБП и ХБП, ввиду общности факторов риска их развития, при этом имеются данные о независимой ассоциации между этими состояниями. Наличие НАЖБП ассоциировано с увеличением частоты развития протеинурии, более значительным снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), а также развитием и прогрессированием ХБП [287, 288]. У пациентов с СД 2-го типа наличие НАЖБП связано с повышенной частотой формирования ХБП вне зависимости от возраста, пола и АГ [289].

Факторы риска ХБП у лиц с НАЖБП, не связанные с функцией печени, включают пожилой возраст, СД, АГ, исходно сниженную расчетную скорость клубочковой фильтрации, курение, нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз в связи с накоплением жира, гипертиреоз в связи с образованием активных форм кислорода), употребление алкоголя. В развитие ХБП у пациентов с НАЖБП вовлечен ряд факторов, ключевым из которых является системное низкоинтенсивное воспаление, которое запускается по нескольким воспалительным каскадам [290–294].

• Рекомендовано применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)) и антагонистов  рецепторов ангиотензина II (АРА II)) пациентам с НАЖБП и ХБП с целью замедления прогрессирования нарушений функции почек и предотвращения прогрессирования НАСГ [295, 296].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). 

Комментарии: В предварительных исследованиях было показано позитивное влияние #лозартана**, #телмисартана и #валсартана на гистологические показатели некровоспаления и лабораторные маркеры при НАСГ, при этом #телмисартан был эффективнее, чем #валсартан [297–299]. Влияние блокады РААС с использованием иАПФ и АРА II на течение НАЖБП оценивалось также в небольших РКИ. В частности, в небольшом открытом сравнительном исследовании с участием пациентов с НАЖБП, СД и АГ терапия АРА II #телмисартаном, обладающим также агонизмом в отношении рецепторов PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), приводила к снижению содержания жира в печени, оцененного по данным КТ, и снижению уровня СЖК в сыворотке крови по сравнению с #лозартаном** [296]. В другом исследовании длительное (более 1 года) применение иАПФ или АРА II у пациентов с ХБП С3 стадии, терминальной ХБП и после трансплантации почки было ассоциировано с меньшей частотой НАЖБП и меньшей жесткостью печени по сравнению с пациентами, не принимавшими эти препараты [293]. На экспериментальных моделях была показана способность иАПФ и АРА II ингибировать фиброгенез печени [300]. В когортном исследовании, включавшем 12 327 пациентов с НАЖБП, получавших иАПФ или АРА II, с наблюдением в течение как минимум 5 лет, при приеме иАПФ, но не АРА II, наблюдалось снижение событий, связанных с печенью (рак печени и осложнения цирроза), причем с бóльшим снижением их количества у пациентов с ХБП, чем без него [295].

• Рекомендовано применение ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (ИНПГ-2)  (#дапаглифлозина**, #эмпаглифлозина**) пациентам с НАЖБП и ХБП независимо от наличия СД 2-го типа с целью замедления прогрессирования нарушений функции почек, снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и уменьшения содержания жира в печени [301].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии: Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа уменьшают афферентную артериолярную вазоконстрикцию и могут обеспечивать нефропротекцию за счет уменьшения клубочковой гиперфильтрации, предотвращения окислительного стресса и воспаления в клетках проксимальных канальцев, а также других механизмов [303, 304]. Оценка нефропротективного потенциала продемонстрировала, что у больных ХБП #дапаглифлозин** в сравнении с плацебо способен уменьшать комбинированный риск стойкого снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации не менее чем на 50%, развития терминальной стадии заболевания почек или смерти от почечных или сердечно-сосудистых причин независимо от состояния углеводного обмена и функции почек. Кроме того, лечение #дапаглифлозином** было ассоциировано со снижением кардиоваскулярной смертности и госпитализаций по поводу ХСН, а также смертности от всех причин [305].

Назначение #эмпаглифлозина** больным ХБП, в свою очередь, приводило к улучшению комбинированного исхода – риска прогрессирования заболевания почек или смерти от сердечно-сосудистых причин как у пациентов с СД, так и без него [306].

Рекомендации по лечению ХБП рекомендуют включение ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа у пациентов с ХБП и СД 2-го типа для снижения риска прогрессирования ХБП и кардиоваскулярных событий [92]. Влияние ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа  на течение НАЖБП подробно описано в разделе 3.3.1 «НАЖБП в сочетании с СД 2-го типа».

• Рекомендовано применение аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (#лираглутид, #дулаглутид, #семаглутид**) пациентам с НАЖБП и ХБП на фоне СД 2-го типа с целью замедления прогрессирования нарушений функции почек, снижения риска кардиоваскулярных событий и лабораторных показателей воспаления печени [92, 307].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1). 

Комментарии: Нефропротекторное действие аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) (#лираглутид, #дулаглутид, #семаглутид**) реализуется за счет многочисленных прямых и непрямых механизмов, включающих стимуляцию натрийуреза в проксимальных канальцах, активацию циклической аденозинмонофосфат-зависимой протеинкиназы А (cAMP/PKA), восстановление эндотелий-зависимого расслабления почечных сосудов, нормализацию тубулогломерулярной обратной связи (через снижение активности натрий-водородного переносчика (NHE3)), уменьшение выраженности ренальной гипоксии и др. [308]. Эти препараты способны в первую очередь предотвращать возникновение макроальбуминурии и в меньшей степени уменьшать снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации у пациентов, страдающих СД 2-го типа.

В плацебо-контролируемых исследованиях лираглутида (LEADER) через 3,8 года лечения и #семаглутида** (SUSTAIN-6) через 2,1 года лечения удалось достигнуть значимого снижения конечной комбинированной почечной точки (развитие макроальбуминурии, удвоение креатинина, инициация заместительной почечной терапии или почечная смерть) у пациентов с СД 2-го типа, преимущественно страдающих АССЗ [309, 310]. Схожий эффект по снижению риска развития комбинированной конечной почечной точки (ренальные исходы как часть микроваскулярных исходов) продемонстрировал #дулаглутид (исследование REWIND с медианой наблюдения 5,4 года) в первую очередь за счет уменьшения развития макроальбуминурии [311]. Однако по способности предотвращать развитие почечных осложнений и снижать риск госпитализаций при ХСН эти препараты, по-видимому, уступают ингибиторам натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа [312].

В КР по лечению ХБП предлагается включение аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) у пациентов с ХБП и СД 2-го типа в схему лечения для снижения риска прогрессирования ХБП и кардиоваскулярных событий [92]. Влияние аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) на течение НАЖБП подробно описано в разделе 3.3.1 «НАЖБП в сочетании с СД 2-го типа». 

3.3.5 НАЖБП в сочетании с избыточным употреблением алкоголя

Предложенные в 80-х гг. XX в. термины НАЖБП, НАСГ и их критерии подразумевали строгое исключение алкогольного фактора [313, 314]. В дальнейшем стало ясно, что возможен сочетанный генез жировой болезни печени, а избыточный прием алкоголя пациентом с кардиометаболическими факторами риска (метаболической дисфункцией) потенцирует прогрессирование стеатогепатита. В связи с этим в 2023 г. предложено выделить новую форму – МАЖБП в сочетании с употреблением избыточного употребления алкоголя (МетАБП) [2, 5].

• Рекомендовано пациентам с НАЖБП, употреблявшим избыточное количество алкоголя, полностью прекратить его прием с целью предотвращения прогрессирования фиброза и развития ГЦР [141, 315, 316].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3). 

Комментарии: Употребление алкоголя негативно влияет на течение и прогноз стеатогепатита у лиц с метаболическим фоном, а злоупотребление им однозначно неблагоприятно влияет на течение НАЖБП. В крупном когортном исследовании с длительным периодом наблюдения общая смертность была значительно выше среди лиц с НАЖБП и чрезмерным потреблением алкоголя в сравнении с умеренно потреблявшими алкоголь [317]. В проспективном клиническом исследовании эпизодическое злоупотребление алкоголем хотя бы 1 раз в месяц было взаимосвязано со значительным прогрессированием фиброза при НАСГ [318].

Несмотря на то, что ранее в отдельных метаанализах предполагалось протективное влияние умеренных и малых доз алкоголя на НАЖБП [319, 320], многие включенные в них работы были методологически несовершенны. Установлено, что как умеренное, так и малое употребление алкоголя неблагоприятно сказывается на развитии фиброза при НАСГ [321, 322]. Кроме того, у лиц, употреблявших алкоголь в умеренных дозах, отмечалась меньшая редукция степени стеатоза и более низкие шансы разрешения НАСГ по сравнению с вовсе не употребляющими [315]. Даже умеренное употребление алкоголя повышает риск развития ГЦР у пациентов с НАСГ [316]. Систематический обзор 6 продольных наблюдательных когортных исследований показал, что любой уровень употребления алкоголя связан с ухудшением состояния печени при НАЖБП [141].

• Рекомендовано рассмотреть назначение адеметионина** пациентам с НАЖБП в сочетании с алкогольным фактором повреждения печени для улучшения прогноза заболевания [323].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии: Адеметионин** широко используется в лечении алкогольной болезни печени и в РКИ показал повышение выживаемости у пациентов с алкогольным ЦП классов А и В по Чайльд – Пью [324, 325]. По мнению экспертов, адеметионин** может применяться и для лечения пациентов с НАЖБП c таким сопутствующим фактором риска, как избыточное употребления алкоголя [323]. 

3.4 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение ожирения рассматривается у пациентов с НАЖБП и ИМТ > 35 кг/м² при неэффективности консервативных методов лечения ожирения в сочетании с НАЖБП.

Кроме того, у пациентов с ЦП вследствие НАСГ может выполняться трансплантация печени, а также могут осуществляться хирургические вмешательства по поводу портальной гипертензии, но эти аспекты рассматриваются в КР «Фиброз и цирроз печени», и их проведение не имеет особенностей при данной этиологии ЦП.

• Рекомендовано рассмотреть хирургическое бариатрическое лечение для снижения массы тела, уменьшения стеатоза, воспаления и фиброза в печени, уменьшения метаболических осложнений у пациентов с ИМТ > 35 кг/м² и НАЖБП, которые не достигли положительного результата на фоне изменения образа жизни и (или) фармакотерапии [174, 175, 326, 327].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2). 

Комментарии: Бариатрическая хирургия может уменьшить стеатоз, воспаление и фиброз печени, обеспечить устойчивое снижение массы тела до 30%, лечение СД 2-го типа и снижение заболеваемости и смертности от всех причин. Бариатрическое лечение не противопоказано больным ожирением и НАЖБП или НАСГ (без верифицированного цирроза), однако данные о возможности проведения пациентам с ЦП ограничены [1, 174]. По данным метаанализа, включавшего 32 когортных исследования и оценку 3093 биоптатов, бариатрическое хирургическое вмешательство привело к снижению активности воспаления в печени, а также разрешению стеатоза и фиброза (у 66 и 40% пациентов соответственно). При этом у значительно меньшей части пациентов (12%) после бариатрической операции наблюдалось ухудшение гистологических характеристик НАЖБП [328]. В другом метаанализе наблюдалось уменьшение стеатоза у 88%, а фиброза – у 30% пациентов [329]. Наиболее поздний метаанализ, включавший 37 клинических исследований, показывает подтвержденное биопсией печени уменьшение стеатоза у 56% пациентов, воспаления – у 45% и фиброза – у 25% пациентов после бариатрической операции. При этом шунтирование желудка по Ру оказывает наибольшую эффективность в плане снижения стеатоза, а рукавная гастрэктомия – с точки зрения регрессии фиброза [330].

Показания и метод бариатрического вмешательства должны определятся в индивидуальном порядке мультидисциплинарной командой, включающей врача-хирурга.