Лекарственные поражения печени (ЛПП)

3. Лечение

3.1 Немедикаментозное лечение

Несмотря на то что отмена подозреваемого ЛС (или БАД, или фитопродукта) представляет собой важнейший этап лечения пациентов с ЛПП [14, 187], всегда необходимо анализировать клинические, лабораторные данные и обстоятельства, связанные с приемом подозреваемого ЛС. Это также поможет избежать необоснованной отмены препарата:

1. При повышении уровня АЛТ<3 раз от ВГН (или среднего значения при исходно повышенном АЛТ), отсутствии других признаков повреждения печени (клинических, лабораторных, инструментальных, морфологических) целесообразно рассмотреть возможность продолжения терапии [188–190] [191]. Кроме того, хорошо описан феномен адаптации к ЛС — асимптомное преходящее повышение АЛТ и АСТ на фоне начала приема ЛС, которое носит временный характер и исчезает при продолжении приема [190-192].

2. При повышении уровня АЛТ>3 раз от ВГН (или исходного показателя), вызванного ЛС, в отсутствие других клинических или лабораторных признаков повреждения печени следует отменить ЛС (или модифицировать его дозу, если это допустимо) [188, 193, 194]. Повышение активности АЛТ>3 раз выше ВГН рассматривается как возможный предиктор развития ЛПП, что определяет необходимость отмены ЛС [194, 195]. Исключением являются отдельные ЛС с высоким риском гепатотоксичности (такие как противоопухолевые препараты), для которых разработаны специфические критерии по допустимым отклонениям показателей состояния печени [196]. 

• Рекомендовано пациентам с предполагаемым и доказанным ЛПП для предотвращения риска развития неблагоприятного исхода отменить подозреваемое ЛС за исключением случаев, когда оно жизненно необходимо пациенту и ему нет альтернативы [14, 187].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: предполагается, что при идиосинкразических ЛПП ранняя отмена подозреваемого ЛС предотвращает прогрессирование поражения печени и более 80% пациентов полностью выздоравливают [13, 94], однако примерно у 10% существует высокий риск неблагоприятного исхода [2]. 

• Рекомендовано пациентам с предполагаемым и доказанным ЛПП с целью предотвращения риска развития неблагоприятного исхода отменить БАД, фитопродукты [187].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

• Рекомендуется пациентам с предполагаемым и доказанным ЛПП в ситуациях, когда подозреваемое ЛС жизненно необходимо и ему нет альтернативы, для предотвращения риска неблагоприятного исхода при решении вопроса об его отмене следует руководствоваться следующими критериями:

  - повышение активности AЛT или AСT в крови >8 ВГН;

  - повышение активности AЛT или AСT в крови >5 ВГН более 2 нед.;

  - повышение активности AЛT или AСT в крови >3 ВГН и уровня общего билирубина в крови >2 ВГН или МНО>1,5;

  - повышение активности AЛT или AСT в крови >3 ВГН в сочетании с клиническими симптомами (слабость, тошнота, рвота, боли или болезненность при пальпации в правом верхнем квадранте живота, лихорадка, сыпь и (или) эозинофилия) [14, 187, 197].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии. Разработанные в 2009 г. FDA критерии для отмены ЛС в клинических исследованиях в дальнейшем стали использоваться на практике для решения вопроса о продолжении терапии ЛС на фоне ЛПП, если оно необходимо [14, 187]. Для некоторых ЛС с высоким гепатотоксичным потенциалом и отдельных состояний разработаны конкретные рекомендации для решения вопроса о продолжении или отмене лечения, (например, при противоопухолевой терапии) [196, 198].

3.1.1 Немедикаментозное лечение при ЛПП, индуцированных противоопухолевыми препаратами

Чаще всего в онкологической практике встречаются ЛПП с идиосинкразическим или непрямым механизмом, что, как правило, диктует необходимость редукции доз противоопухолевых химиопрепаратов или их полной отмены, в ряде случаев постоянной. Помощь в принятии решений оказывают критерии тяжести гепатотоксичности Национального института рака США (приложение Г2) и критерии закона Хая [196, 197]. Тем не менее для ряда фармакологических групп противоопухолевых препаратов разработаны отдельные указания, которые представлены ниже. 

• Рекомендовано пациентам, получающим противоопухолевую терапию, с предполагаемым или доказанным ЛПП для предотвращения развития жизнеугрожающих состояний модифицировать дозу или отменить подозреваемое ЛС, руководствуясь критериями, разработанными для конкретного препарата (при их наличии, см. таблицу 6, приложение А3) [196, 199, 200].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: в полном объеме информация представлена в инструкции по применению каждого препарата или на сайте Государственного реестра лекарственных средств (https://grls.rosminzdrav.ru) [196, 199, 200], а также в КР по каждой группе онкологических заболеваний, представленных в рубрикаторе Министерстве здравоохранения РФ [201]. 

• Рекомендовано пациентам с ЛПП, развившемся вследствие применения противоопухолевых препаратов, относящихся к классу ИКТ, с целью предотвращения риска развития неблагоприятного исхода при модификации дозы или отмене подозреваемого ЛС руководствоваться степенью гепатотоксичности по шкале Национального института рака США (приложение Г2): 1) при степени 2 (G2) временно прекратить лечение до достижения G1; 2) при степени 3–4 (G3–4) перманентно прекратить лечение до достижения G2 [202, 203].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: общепринято, что развитие гепатотоксичности степени G2 требует временной отмены подозреваемого ЛС с его возможным повторным назначением при положительной лабораторной динамике. При гепатотоксичности степени G3–4 повторное назначение подозреваемого ЛС нецелесообразно [204], тем не менее, этот вопрос продолжает изучаться [205]. Принципы лечения гепатотоксичности у пациентов с онкологическими заболеваниями изложены в практических рекомендациях RUSSCO, https://www.rosoncoweb.ru/standarts/suptherapy/2024/. 

3.2 Медикаментозная терапия

Применение препаратов для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей (гепатотропных препаратов) при ЛПП  направлено на минимизацию случаев вынужденной отмены жизненно важного подозреваемого ЛС, снижения его дозы и задержки терапии. Не существует универсальных препаратов, которые могли бы эффективно использоваться в лечении любых форм ЛПП [1, 13]. Условно фармакологические средства, используемые при ЛПП, можно разделить на две группы:

1) препарат-специфичные агенты, эффективные при поражении определенным ЛС — ацетилцистеин** (при поражении парацетамолом**), #левокарнитин (при поражении вальпроевой кислотой**);

2) препараты, эффективные в рамках отдельных типов или фенотипов ЛПП — глюкокортикоиды (ГК), гепатотропные препараты (А 05, препараты для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей).

3.2.1 Медикаментозная терапия ЛПП препаратами, оказывающими специфическое воздействие

• Рекомендовано назначение ацетилцистеина** парентерально 150 мг/кг в течение 15 мин., далее — 50 мг/кг в течение 4 ч и затем 100 мг/кг в течение 16 ч пациентам с поражением печени, вызванным парацетамолом**, с целью улучшения прогноза [206–208].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: действие ацетилцистеина**: снижение образования активных форм и соединений кислорода [209, 210], уменьшение экспрессии Toll-подобных рецепторов-2 и -4 и ФНО-α, [211] и активации гуанилатциклазы [212]. При ЛПП, вызванных парацетамолом**, применяют 2 схемы назначения #ацетилцистеина**: 1) внутривенный 21-часовой режим (см.выше); 2) пероральный 72-часовой режим с насыщающей дозой 140 мг/кг, далее — 70 мг/кг каждые 4 ч (до 72 ч), обеспечивающий выживаемость без ТП 40% в сравнении с плацебо — 27% [2, 208, 213]. Внутривенное введение предпочтительно при рвоте, желудочно-кишечных заболеваниях, печеночной недостаточности, беременности [214, 215]. При массивных отравлениях парацетамолом** возможно увеличение дозы ацетилцистеина** до #200 мг/кг в течение 16 ч [213, 216]. Оптимальное начало лечения  ацетилцистеином** - не более 24 ч после отравления парацетамолом** (разница в летальности - 28%) [206]. Основные доказательства эффективности #ацетилцистеина для лечения и профилактики ЛПП представлены в таблице 7 (Приложение А3). 

• Рекомендовано пациентам с ЛПП, вызванным вальпроевой кислотой**, назначение #левокарнитина однократно внутривенно капельно в дозе 100 мг/кг (но не более 6 г) со скоростью инфузии 30 мин. с последующим переходом на дозу 15 мг/кг внутривенно капельно каждые 4 ч до стабилизации состояния пациента в целях улучшения прогноза [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: левокарнитин регулирует транспорт и обмен ацетилкоэнзима А, необходимого для пластического и энергетического обмена, детоксикации ксенобиотиков, оказывает антиапоптотическое действие [234]. #Левокарнитин назначают при ЛПП вальпроевой кислотой** на фоне снижения уровня сознания и (или) с гипераммониемией. Продолжительность: до клинического улучшения, уменьшения уровня аммиака в крови (если был повышен изначально), либо появления побочных эффектов #левокарнитина [233, 235]. Результат: увеличение выживаемости на 40%. Парентеральное введение препарата эффективнее перорального [236, 237]. Существуют данные о позитивном влиянии #левокарнитина на гепатотоксичность при терапии пэгаспаргазой** [238, 239].

Основные доказательства эффективности #левокарнитина для лечения и профилактики ЛПП представлены в таблице 7 (Приложение А3).  

3.2.2 Медикаментозная терапия отдельных типов или фенотипов ЛПП

Урсодезоксихолевая кислота** (УДХК**) и спектр ее применения при ЛПП

УДХК** стимулирует клеточный эффлюкс токсичных липофильных ЖК, способствует их детоксикации, оказывает антихолестатический эффект. Препарат напрямую нейтрализует активные формы кислорода, индуцирует синтез ацетилцистеина и глутатиона, стимулирует антиоксидантные и противовоспалительные пути транскрипционного фактора NRF2, препятствует активации ядерного фактора каппа-B (NF-κB), замедляет апоптоз гепатоцитов [242, 243]. Возможность применения #УДХК** при ЛПП рассматривается рядом профессиональных сообществ и систематических обзоров, обычно в дозе 10–15 мг/кг в сутки (в 2–3 приема) перорально продолжительностью до 6–12 мес. и более в отсутствие тяжелой печеночной недостаточности [2, 242, 244, 245]. Не было обнаружено корреляции между повышением доз препарата и терапевтической эффективностью [246, 247]. Влияет как на выраженность холестаза, так и на гепатоцеллюлярный тип поражения [245]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение #УДХК** в дозе 10–15 мг/кг/сут. пациентам с ЛПП на фоне антибактериальной фармакотерапии для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов антибактериальной терапии при отсутствии выраженной печеночной недостаточности [242, 243, 245].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: применение #УДХК** (750–1500 мг/сут.) при ЛПП на фоне проведения противотуберкулезной фармакотерапии улучшает профиль печеночных маркеров (АЛТ, ЩФ, ОБил) по сравнению с контролем [248]. В описании случаев холестатических и гепатоцеллюлярных ЛПП и их серий (на фоне лечения амоксициллином + клавулановой кислотой**, азитромицином**, рифампицином**, изониазидом**, пиразинамидом**) применение #УДХК** в дозах 10–40 мг/кг/сут. приводило к полному или частичному улучшению клинико-биохимических показателей состояния печени в сроки от 2 до 5 мес. после начала лечения препаратом [242, 247]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение #УДХК** пациентам с ЛПП на фоне противоопухолевой или иммунодепрессивной химиотерапии для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов фармакотерапии при отсутствии выраженной печеночной недостаточности [242, 243, 245, 249].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: в описании случаев холестатических и гепатоцеллюлярных ЛПП и их серий (на фоне применения флутамида**, метотрексата**, капматиниба, пембролизумаба**, ниволумаба**, лефлуномида** и др.) применение #УДХК** в дозах 10–40 мг/кг/сут. приводило к полному или частичному улучшению клинико-биохимических показателей состояния печени в сроки от 2 до 5 мес. от начала лечения [242]. В сравнительном РКИ  применение #УДХК** в дозе 20 мг/кг/сут. на протяжении 8 нед. у пациентов ревматологического профиля с ЛПП на фоне метотрексата** оказало положительное влияние на биохимические показатели состояния печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ОБил) и степень нарушения детоксикационной функции печени (по ¹³C-метацетиновому дыхательному тесту). Доза 20 мг/кг оказалась более эффективной, чем доза 15 мг/кг/сут. [249]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение УДХК** в дозе 10–15 мг/кг/сут. пациентам с выраженным зудом на фоне холестатического ЛПП при отсутствии выраженной печеночной недостаточности [2, 242].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: УДХК** в дозах 750–900 мг/сут. уменьшала выраженность зуда при ЛПП на фоне антиандрогенов, анаболических стероидов и противомикробных препаратов системного действия в сроки от 10 дней до 1 мес. [250–253]. При резистентном тяжелом холестатическом кожном зуде на фоне ЛПП в качестве препаратов 2-й линии могут быть назначены ГК (1 мг/кг/сут. или 40 мг/сут.), эффективность которых показана при анализе серий случаев [254]. Основные доказательства эффективности #УДХК** для лечения и профилактики ЛПП представлены в таблице 7 (Приложение А3).

Адеметионин** и спектр его применения при ЛПП

Адеметионин** (S-аденозилметионин) является предшественником глутатиона, ингибирует цитохром CYP2E1, подавляет экспрессию ФНО-α, индуцирует продукцию противовоспалительного интерлейкина (IL) 10, обладает антихолестатическим, антиапоптотическим, антифиброгенным эффектом [265, 266]. Способность адеметионина** выступать в качестве антихолестатического агента продемонстрирована в РКИ и рекомендациях некоторых профессиональных ассоциаций [267, 268]. Отечественные исследования свидетельствуют об эффективности препарата также при смешанном фенотипе ЛПП [269]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение адеметионина** пациентам с ЛПП на фоне противоопухолевой или иммуносупрессивной фармакотерапии (метотрексатом**, ГК) для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени, уменьшения гепатогенной слабости и сохранения запланированных протоколов лечения [267, 269, 270, 273].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: применение адеметионина** при ЛПП вследствие химиотерапии продемонстрировало значимое (р<0,05) снижение уровней Обил, АЛТ, АСТ и ГГТ уже к 14-му дню [269] с  наиболее выраженным антихолестатическим эффектом. Снижение гепатогенной слабости/утомляемости и антидепрессивный эффекты сохраняются на протяжении нескольких месяцев после завершения курса терапии [272, 273]. При холестатическом типе ЛПП (часто ассоциирован с метотрексатом** и ГК), курс адеметионина** (2 недели парентерально и 4 - перорально) приводил к положительной клинико-лабораторной динамике [274]. При холестатическом, гепатоцеллюлярном или смешанном типах ЛПП, индуцированных противоопухолевыми препаратами, адеметионин** применяется в дозе 800 мг/сут (или 5–12 мг/кг/сут.) парентерально в течение 2 нед. с переходом на пероральный прием 800–1600 мг/сут. длительностью до 1–6 мес. При холестатическом или смешанном варианте поражения печени возможно комбинированное применение адеметионина** с #УДХК** (15–20 мг/кг/сут.) до разрешения холестаза [198, 275]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение адеметионина** пациентам с ЛПП на фоне антибактериальной фармакотерапии для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов противомикробного лечения [276].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: при ЛПП на фоне фармакотерапии туберкулеза легких использование адеметионина** по 400 мг/сут парентерально приводило к улучшению антиоксидантого статуса крови [277]. В одноцентровом РКИ у 180 пациентов с туберкулезом легких и ЛПП на фоне противотуберкулезной терапии (в 83,9% применялись 4 этиотропных препарата основного ряда) назначение аналогичного курса адеметионином** снижало в большей степени маркеры холестаза (ОБил, ГГТ) и в меньшей — цитолиза (АСТ, АЛТ) [276]. Основные доказательства эффективности адеметионина** для лечения и #профилактики ЛПП представлены в таблице 7 (Приложение А3). 

Фосфолипиды и спектр их применения при ЛПП

Применение фосфолипидов (фосфатидилхолинов) при ЛПП обосновано их способностью индуцировать эндогенные антиоксиданты (гемоксигеназу-1, супероксиддисмутазу), способствовать уменьшению оксидативного повреждения мембран гепатоцитов, их органелл и мембраноассоциированных структур, оказывая антиоксидантный и антицитолитический эффект [287, 288]. Обнадеживающим выглядит применение фосфолипидов при проведении противоопухолевой химиотерапии. В ретроспективном исследовании с включением 98 пациентов с раком желудка IV стадии, получавших лечение либо оксалиплатином** (SOX), либо оксалиплатином** и капецитабином** (XELOX) и имевших печеночную недостаточностью до лечения или тяжелое поражение печени после 1–2 циклов химиотерапии, использование фосфолипидов на фоне химиотерапии позволило увеличить 6-месячную выживаемостью без прогрессирования заболевания и выявить значимую корреляцию между лечением фосфолипидами и уровнем контроля заболевания (DCR) (однофакторный анализ, р=0,021; многофакторный анализ, р=0,044) [293]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение фосфолипидов пациентам с ЛПП на фоне антибактериальной химиотерапии для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов антибактериальной терапии [268, 289].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: данные 3-летнего ретроспективного многоцентрового исследования (183 пациента) c парентеральным использованием фосфолипидов (5–10 мл/сут. для легких ЛПП, 10–20 мл/сут. для серьезных и #30–40 мл/сут при критических) показали, что после лечения 34,97% больных достигли нормального уровня АЛТ, 40,98% — нормального уровня АСТ [289]. Метаанализ 32 РКИ продемонстрировал возможность влияния фосфолипидов на уровень Обил при ЛПП [290]. Преимущественно фосфолипиды применяются при гепатоцеллюлярном типе ЛПП в дозе 250–1000 мг/сут. (5–20 мл) парентерально продолжительностью до 7–10 дней с последующим переходом на пероральный прием 1800 мг/сут. в 3 приема продолжительностью от 4 до 12 нед. при гепатоцеллюлярном типе ЛПП [14]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение фосфолипидов пациенткам с ЛПП при беременности на фоне гормональной фармакотерапии гестагенными или гестаген-эстрогенными препаратами для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени [291].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: фосфолипиды могут применяться при беременности. Их использование при ЛПП (250 мг/сут. (5 мл) парентерально длительностью 7–10 дней с последующим переходом на пероральный прием 1800 мг/сут. в 3 приема продолжительностью 2–3 нед.), развившихся в первом триместре беременности на фоне применения гестагенных или гестаген-эстрогенных средств, снижало активность трансаминаз на 58% через 4 нед. терапии, в отличие от 28,2% в группе контроля [291]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение фиксированной комбинации глицирризиновой кислоты + фосфолипидов** пациентам с ЛПП на фоне противотуберкулезной и противоопухолевой терапии для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени [460-462].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: при ЛПП у пациентов с псориазом, получавших метотрексат**, парентеральное назначение комбинации глицирризиновой кислоты (200 мг/сут.) + фосфолипидов (500 мг/сут.)** в течение 10 дней с переходом на прием пероральной формы глицирризиновой кислоты (210 мг/сут.) + фосфолипидов (390 мг/сут.)** до 2 месяцев улучшало лабораторные показатели состояния печени [461]. Эта комбинация при парентеральном введении (1 месяц, 2 раза в неделю) с последующим пероральным приемом приводила к снижению АЛТ при ЛПП на фоне противотуберкулезной химиотерапии (изониазид**, рифампицин**, пиразинамид**, этамбутол**, офлоксацин**, канамицин**) [462]. При ЛПП вследствие лечения у женщин рака молочной железы трастузумабом**, доксорубицином**, паклитакселом**, применение комбинации 2 недели ежедневно и затем 3 раза в неделю с добавлением 750 мг/сут. #УДХК** на период терапии обеспечивало нормализацию АЛТ, АСТ, билирубина [460]. Частота нежелательных реакций фиксированных комбинаций глицирризиновой кислоты (Глицирризиновая кислота + Фосфолипиды**, Глицирризиновая кислота + Урсодезоксихолевая кислота) < 10,6% [463]. Основные доказательства эффективности фосфолипидов для лечения ЛПП установленной специфической этиологии представлены в таблице 7 (Приложение А3). 

Орнитин и спектр его применения при ЛПП

Орнитин является скорость-лимитирующим интермедиатом орнитинового цикла, непрямым предшественником эндогенных антиоксидантов и полиаминов, необходимых для поддержания структурной целостности клеток и протекания клеточного цикла. Путем превращения в аргинин с последующим высвобождением оксида азота орнитин улучшает печеночную микроциркуляцию [295, 296]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение орнитина пациентам, получающим противоопухолевую терапию при развитии у них ЛПП со скрытой или явной ПЭ с целью лечения [297–299].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: терапия орнитином (L-орнитин-L-аспартатом, LOLA) в дозе 9 г/сут. в течение 8 нед. была эффективна в купировании ПЭ, развившейся в рамках ЛПП у 105 пациенток с раком яичников и раком молочной железы, получавших химиотерапию; в лечении минимальной ПЭ в рамках ЛПП у пациентов с ревматоидным артритом, более 5 лет получавших метотрексат** [297]. При ЛПП с признаками печеночной недостаточности и ПЭ на фоне химиотерапии гемобластозов  лечение орнитином приводило к разрешению ПЭ, уменьшению астенического синдрома, снижению значений АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, Обил, протромбинового времени. Препарат вводился однократно внутривенно капельно в дозе 10–20 г/сут. в течение 8–14 дней, далее — перорально в дозе 9–18 г/сут. на протяжении 2–4 нед. и более [298]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение орнитина пациентам с ЛПП на фоне противоопухолевой химиотерапии для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов противоопухолевой терапии [300].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: у пациентов с гепатотоксичностью 1–2-й ст. по NCCN (National Comprehensive Cancer Network — Национальная комплексная онкологическая сеть США) применение орнитина (LOLA) в дозе 15 г/сут. внутрь в течение 20 дней сопровождалось нормализацией ритма сна, уменьшением астенического синдрома, снижением АЛТ, АСТ, билирубина, ГГТ, ЩФ и приводило к уменьшению числа вынужденных изменений протоколов химиотерапии [300]. В другом исследовании прием орнитина (LOLA) в дозе 15 г/сут. в течение 8 нед. привел к улучшению когнитивных функций [301]. 

• Рекомендовано назначение орнитина пациентам с ЛПП на фоне исходного заболевания печени и появлением/усилением скрытой или явной ПЭ для улучшения прогноза согласно КР «Цирроз и фиброз печени» [302].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: путь введения препарата, его доза и продолжительность лечения должны быть выбраны врачом согласно КР «Цирроз и фиброз печени» [302]. Основные доказательства эффективности орнитина для лечения ЛПП установленной специфической этиологии представлены в таблице 7 (Приложение А3). 

Фиксированная комбинация инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** и спектр ее применения при ЛПП.

Действие препарата в первую очередь направлено на коррекцию митохондриальной дисфункции, являющейся одним из важных патогенетических элементов развития ЛПП. Благодаря тому что препарат представляет собой сбалансированный инфузионный раствор, он оказывает объем-зависимое детоксицирующее действие [308–310]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** (400 мл внутривенно в течение 10 дней) пациентам с ЛПП на фоне противотуберкулезной и антихеликобактерной фармакотерапии, для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов антибактериальной терапии [276, 311, 464].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: фиксированная комбинация инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** эффективна в лечении ЛПП при терапии туберкулеза (нормализация активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ и билирубина в крови) [279, 312–315] и антихеликобактерной терапии [316]. При ЛПП, вызванных антибактериальными препаратами системного действия и НПВП, применение фиксированной комбинации по 400–800 мл/сут. в течение 14 дней позволило нормализовать показатели АЛТ, АСТ, ГГТ, превзойдя контрольную группу на стандартной дезинтоксикационной терапии [317]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** пациентам с ЛПП на фоне противоопухолевой химиотерапии для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов противоопухолевой терапии [318, 319, 464].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: у онкологических больных фиксированная комбинация инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** снижает выраженность лабораторных параметров, отражающих состояние печени и повышает качество жизни пациентов за счет увеличения показателей социальной и физической активности, психического здоровья [318, 320–322]. Препарат может быть использован парентерально в дозе 400–800 мл/сут. внутривенно капельно в течение 4–12 дней у пациентов с гепатоцеллюлярным, холестатическим или смешанным типом ЛПП с на фоне противоопухолевой химиотерапии [198]. В доклинических исследованиях показано отсутствие его влияния на рост опухолей и аддитивность по отношению к некоторым противоопухолевым препаратам (например, гемцитабину**) [323]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** пациентам с ЛПП на фоне фармакотерапии антипсихотическими препаратами для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов антипсихотической терапии [324, 464].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: в исследовании с включением 60 пациентов со смешанным типом ЛПП на фоне антипсихотических средств (галоперидол**, трифлуоперазин**), применение фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** (400 мл/сут. внутривенно капельно в течение 12 дней) позволило улучшить показатели состояния печени,  качество жизни (опросник SF-36) за счет физического функционирования и общего состояния без влияния на эмоциональное и социальное функционирование [324]. Основные доказательства эффективности комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** для лечения и #профилактики ЛПП установленной специфической этиологии представлена в таблице 7 (Приложение А3). 

Бициклол и спектр его применения при ЛПП

Бициклол представляет собой синтетическое соединение на основе лигнана схизандрина С, получаемого из лимонника китайского (Schizandra chinensis (Turcz.) Baill.). При ЛПП он повышает экспрессию белков, необходимых для осуществления аутофагии (HSPs — белки теплового шока, AMPK — АМФ-активируемая протеинкиназа), а также активности антиоксидантных, противовоспалительных и антиапоптотических путей транскрипционного фактора NRF2 [331–335]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение #бициклола пациентам с ЛПП гепатоцеллюлярного и смешанного типа на фоне противоопухолевой химиотерапии для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов противоопухолевой терапии [198, 336].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: использование #бициклола перорально в дозе 75–150 мг/сут. (в три приема) длительностью 3–6 мес., как показавшее эффективность в лечении ЛПП, индуцированных противоопухолевыми препаратами, одобрено Российским обществом клинической онкологии (RUSSCO) [198]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение #бициклола 75 мг/сут перорально пациентам с ЛПП на фоне фармакотерапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов гиполипидемической терапии [337].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: в мультицентровом РКИ была продемонстрирована эффективность и безопасность применения #бициклола при ЛПП, индуцированных приемом статинов (аторвастатин** и симвастатин**). Исследование включало 168 пациентов с повышением АЛТ в пределах 2–5 ВГН, которым #бициклол назначался по 75 мг/сут. (в три приема) в течение двух или четырех недель. Снижение АЛТ (р<0,01) наблюдалось после как двух- так и четырехнедельной терапии. После четырехнедельного курса лечения нормализация активности АЛТ наблюдалась у 74,68% пациентов [337]. 

• Рекомендовано рассмотреть назначение #бициклола пациентам с ЛПП на фоне противотуберкулезной фармакотерапии по 75-150 мг/сут. перорально продолжительностью до 8 недель для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов антибактериальной терапии [338–340].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: применение #бициклола у пациентов с остро развившимся ЛПП на фоне противотуберкулезной терапии позволило снизить уровень АЛТ, особенно в группе, получавшей бóльшую дозу [340, 341]. Препарат эффективен в первую очередь при гепатоцеллюлярном или смешанном типе идиосинкразических ЛПП [338, 342]. При идиосинкразических ЛПП снижение АЛТ более эффективно при дозе #бициклола 150 мг/сут. (p<0,001) (уже на 1-й неделе), чем при дозе 75 мг/сут. (медиана времени до нормализации АЛТ составляет соответственно 29 и 16 дней) [342]. Основные доказательства эффективности #бициклола для лечения и профилактики ЛПП установленной специфической этиологии представлены в таблице 7 (Приложение А3). 

Морфолиния тиазотат и спектр его применения при ЛПП

Морфолиния тиазотат выступает в качестве скэвенджера активных форм кислорода и азота, замедляет расход эндогенных антиоксидантов, ингибирует провоспалительную поляризацию макрофагов и реакции апоптоза [343–345, 350]. Его способность подавлять продукцию нитротирозина и пероксинитрита значима как для повреждений печени, так и сердечно-сосудистой системы [346, 349].

• Рекомендовано рассмотреть назначение морфолиния тиазотата пациентам с ЛПП на фоне антибактериальной химиотерапии для улучшения клинико-лабораторных показателей состояния печени и сохранения запланированных протоколов антибактериальной терапии [346–348].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: морфолиния тиазотат оказался эффективен у пациентов, получавших пролонгированную антибактериальную терапию, снизив активность трансаминаз и уровень Обил (p<0,05) [347]. Он способен потенцировать эффект комбинированной гепатотропной терапии и снижать выраженность ЛПП (по показателям АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, Обил) и оксидативного стресса при противотуберкулезном лечении [348]. Препарат в виде морфолиниевой соли тиазотовой кислоты обычно используется в дозе 100 мг/сут. (внутривенно) или 100–150 мг/сут. (внутримышечно) до 5 дней с последующим переходом на пероральный прием морфолиния тиазотата в дозе 600–800 мг/сут. в 3–4 приема до 30 дней при гепатоцеллюлярном и смешанном типе ЛПП [346]. Основные доказательства эффективности морфолиния тиазотата для лечения и #профилактики ЛПП установленной специфической этиологии представлены в таблице 7 (Приложение А3). 

Комбинированное применение гепатотропных препаратов (А05, препаратов для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей ) при ЛПП

Существуют определенные патогенетические обоснования для совместного использования ряда гепатотропных препаратов (А05, препаратов для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей) в виде как нефиксированных, так и фиксированных комбинаций, позволяющих расширить спектр их гепатотропного действия [312, 352].

При ЛПП со смешанным типом поражения возможно использование двойных комбинаций гепатотропных средств (А 05, препаратов для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей), одно из которых эффективно при гепатоцеллюлярном типе поражения, а второе — при холестатическом. Применение двух препаратов с противовоспалительным действием и с направленностью на гепатоцеллюлярный тип поражения не считается рациональным [45]. При холестатическом или смешанном варианте поражения печени возможно комбинированное применение адеметионина** с УДХК** до разрешения холестаза [198, 262, 353]. При ЛИ-АПГ и поражении печени на фоне применения ИКТ получены данные об успешности комбинированного использования ГК с УДХК** [354, 355]. Показана возможность применения при ЛПП комбинации фосфолипидов и бициклола [356], ацетилцистеина** с другими препаратами для лечения заболеваний печени [357], УДХК** и токоферола [358], УДХК** и фиксированной комбинации глицирризиновая кислота + фосфолипиды** [461]. Особенности использования фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** рассмотрены выше. 

3.2.3 Фармакотерапия некоторых фенотипов ЛПП

Фармакотерапия ЛИ-АПГ

• Рекомендовано применение преднизолона** в дозе 0,5–1 мг/кг/сут. перорально при ЛИ-АПГ с лечебной целью до нормализации лабораторных показателей состояния печени с последующим снижением дозы и постепенной отменой ГК [14, 90, 359–361].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: ГК влияют на функцию и взаимодействие иммунных клеток, сигнальные пути провоспалительных цитокинов и апоптоза [362, 363]. Исследования с конкретными рекомендациями по использованию ГК при ЛИ-АИГ отсутствуют [58], за исключением ЛПП, обусловленных моноклональными антителами [1, 198]. Терапия таких ЛПП преднизолоном** приводит к более быстрому уменьшению      печеночных ферментов и длительно сохраняющемуся безрецидивному терапевтическому эффекту [364–367]. Применение ГК в течение 6–10 дней может уменьшить повреждение печени и повысить выживаемость пациентов с тяжелой формой ЛПП с гипербилирубинемией [368]. В случае невозможности дифференцировки ЛИ-АПГ от АИГ терапию преднизолоном** проводят до нормализации лабораторных показателей состояния печени (при ЛИ-АПГ курс обычно составляет 1–2 мес.) с последующим длительным наблюдением за пациентом [198, 360, 361]. При тяжелых прогрессирующих ЛПП может рассматриваться иммуносупрессивная терапия [369]. Возможно применение комбинации ГК и УДХК** при лекарственно-индуцированном холестатическом гепатите с признаками гиперчувствительности (эозинофилия, сыпь, лихорадка), позволяющей более быстро снизить уровень билирубина и трансаминаз при тяжелом ЛПП [354]. Имеется ограниченный опыт применения ГК при хроническом ЛПП [370]. 

Фармакотерапия ЛПП, ассоциированного с применением ИКТ

• Рекомендовано применение преднизолона** перорально, либо #метилпреднизолона** (1–1,5 мг/кг/сут.) парентерально пациентам с поражением печени на фоне применения ИКТ с целью лечения имуноопосредованной гепатотоксичности до нормализации лабораторных показателей состояния печени с последующим снижением дозы и постепенной отменой ГК (см. рисунок 2, приложение Б) [2, 198, 372, 374, 375].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: пациентам с поражением печени на фоне применения ИКТ показано назначение ГК. Пероральный прием 0,5–1 мг/кг/сут. преднизолона** целесообразен при уровне АЛТ в 3–5 ВГН и (или) Обил в 1,5–3 ВГН после отмены подозреваемого ЛС. При повышении АЛТ до 5–20 ВГН и (или) Обил до 3–10 ВГН или признаках печеночной недостаточности назначают перорально преднизолон** в дозе 1–2 мг/кг/сут. или внутривенно -  #метилпреднизолон** в дозе 1–1,5 мг/кг/сут. после отмены подозреваемого ЛС. При положительной биохимической динамике дозу ГК можно снижать через 4 нед. [198, 372, 373]. Средняя длительность терапии составляет 1–3 мес. [2, 371]. Превышать дозу 1,5 мг/кг/сут. #метилпреднизолона** нет необходимости из-за отсутствия дополнительного эффекта [374, 375]. Поражения печени на фоне ИКТ иногда спонтанно разрешаются без применения ГК после отмены подозреваемого ЛС [376, 377]. 

• Рекомендовано у пациентов с ЛПП, ассоциированным с применением ИКТ (при стероидрезистентности, или недостаточной эффективности, или непереносимости ГК) с целью лечения назначать #микофенолата мофетил** (500-1000 мг 2 раза/сут.), #такролимус** (1,5 мг 2 раза/сут.), #азатиоприн** (1–2 мг/кг/сут.), #иммуноглобулин антитимоцитарный** (1,5 мг/кг/сут.) или плазмаферез (ПФ) [198, 372, 378–382, 465].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: при холестатическом типе поражения печени на фоне назначения ИКТ и резистентности к ГК применение УДХК** позволяло добиться улучшения у 81,5% пациентов (средние показатели: доза препарата — 10,3 мг/кг, срок лечения — 182,5 сут., время до улучшения — 39,3 сут.) [383]. Ключевые принципы лечения гепатотоксичности у пациентов с онкологическими заболеваниями изложены в практических рекомендациях RUSSCO, обновляющихся ежегодно и доступных на сайте https://www.rosoncoweb.ru/standarts/suptherapy/2024/.

Фармакотерапия синдрома гиперчувствительности с вовлечением печени (DRESS-синдром)

• Рекомендовано применение #преднизолона** в дозе 1 мг/кг/сут. перорально до нормализации лабораторных показателей состояния печени и клинического улучшения с последующим постепенным снижением дозы и отменой в течение 6–8 нед. пациентам с синдромом гиперчувствительности и вовлечением печени (DRESS-синдромом) с целью лечения иммуноопосредованной гепатотоксичности [2, 384, 385, 388, 389].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: применение #преднизолона** при DRESS-синдроме приводит к быстрому разрешению сыпи, исчезновению лихорадки и уменьшению дисфункции печени. Общая продолжительность фармакотерапии препаратом достигает 2–3 мес., но у некоторых пациентов с высоким риском аутоиммунных осложнений (диффузные заболевания соединительной ткани, воспалительные заболевания кишечника и т. п.) может составлять до года и более [384, 386, 387]. Рассматривается возможность проведения пульс-терапии #метилпреднизолоном** в дозе 5–20 мг/кг в течение 3-х дней с последующим медленным снижением дозы, однако вопрос о безопасности такого лечения вследствие парадоксально увеличения риска развития аутоиммунизации остается открытым [384].

• Рекомендовано у пациентов с синдромом гиперчувствительности и вовлечением печени (DRESS-синдромом) с целью лечения иммуноопосредованной гепатотоксичности (при стероидорезистентности, рецидиве или невозможности использования целевых доз ГК) назначать стероидсберегающую терапию: #циклоспорин** (200 мг/сут. в два приема 5 дней), или #микофенолата мофетил** (500 мг 2 р/сут.), или #ритуксимаб** (1400 мг/нед. в течение 1 мес.), или #циклофосфамид** (внутривенно 750 мг/м² с переходом через 11 дней на дозу 100 мг/сут. перорально в течение 6 мес.)) и рассмотреть использование ПФ с целью лечения [384, 390, 466].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3). 

Фармакотерапия ЛИ-ВСХ

Основные мероприятия фармакотерапии ЛИ-ВСХ включают использование ГК (см. раздел «Фармакотерапия гепатита, ассоциированного с применением ингибиторов контрольных точек иммунного ответа»). Однако, у пациентов с ЛИ-ВСХ или холестазом может формироваться стероидорезистентность [391–393]. В таком случае использование УДХК** (600 мг/сут.) в комбинации с фибратом может оказать дополнительное положительное действие на улучшение печеночных показателей [355].

Фармакотерапия СИЖП (хронического холестаза)

Фармакотерапия СИЖП не разработана, однако имеются отдельные свидетельства эффективности применения #УДХК** для коррекции дислипидемии при этом синдроме в дозах от 750 мг/сут. до 30 мг/кг/сут. при длительности лечения до 9 нед. [81, 394, 395].

Фармакотерапия синдрома синусоидальной обструкции / веноокклюзионнной болезни печени

Синдром синусоидальной обструкции / веноокклюзионнная болезнь печени (SOS/VOD) является серьезным осложнением после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также воздействия пирролизидиновых алкалоидов или некоторых противоопухолевых препаратов (оксалиплатин**, гемтузумаб озогамицин, ИКТ и др.). Перспективным представляется применение в первичной профилактике SOS/VOD #УДХК** (12 мг/кг/сут. или 600 мг/сут. в течение 30–90 дней), которое ассоциировано с уменьшением частоты развития этого патологического синдрома (OR=0,38, 95% ДИ 0,14–1,06, SUCRA=0,720) и некоторых антитромботических средств [396, 397].

Фармакотерапия ОПН

При ЛИ-ОПН специфической этиологии (например, вызванной передозировкой парацетамола** или применением вальпроевой кислоты**) необходимо максимально быстрое удаление токсиканта из организма и проведение специфической антидотной терапии для улучшения прогноза [1, 2, 398].

В первые 4 ч после интоксикации парацетамолом** может быть использован кишечный адсорбент для предотвращения дальнейшего всасывания токсиканта [399]. Применение у таких пациентов на ранней стадии ацетилцистеина** может предотвращать прогрессирование ПЭ (см. раздел «Ацетилцистеин**») [1, 2] и 70% больных могут избежать необходимости ТП [400]. Особенности использования #левокарнитина при вальпроат-индуцированной ОПН описаны в разделе «Левокарнитин».

Основным подходом к лечению ЛИ-ОПН неспецифической этиологии является использование экстракорпоральных методов детоксикации (ЭМД) до восстановления функции печени [1] (см. раздел 3.3 «Иное лечение»). Хотя этот метод лечения не влияет на выживаемость у таких пациентов, он позволяет довести их до ТП, позволяющей сохранить жизни примерно 80% реципиентам трансплантата в течение года [399]. Только поддерживающая терапия без ТП эффективна лишь у 10–30% пациентов с ЛИ-ОПН неспецифической этиологии [400].

В качестве средств поддерживающей терапии при непарацетамоловых поражениях печени возможно и обсуждается использование #ацетилцистеина** [217, 218].  Применение препарата в виде трехдневного курса у таких пациентов с ЛИ-ОПН и нетяжелой (I–II стадий) ПЭ в начальной нагрузочной дозе 150 мг/кг/ч в течение 1 ч с переходом на дозу 12,5 мг/кг/ч в течение 4 ч и последующей непрерывной инфузией в дозе 6,25 мг/кг в течение 67 ч позволило повысить выживаемость без трансплантации до 52%, в то время как в группе плацебо этот показатель составил только 30% (р=0,04) [219, 220].

Лечение #ацетилцистеином** значительно улучшает выживаемость пациентов без ТП (55,1% против 28,1%) не влияя на общую выживаемость, а также обеспечивает более короткий срок пребывания в стационаре (SMD=–1,62; р<0,001) [401]. Однако, при поражении противотуберкулезными препаратами препарат хотя и сокращает значительно продолжительность пребывания в стационаре, не влияет на летальность [402].

Рутинное применение ГК при идиосинкразических ЛПП нежелательно [1], однако они могут быть полезны пациентам с тяжелым ЛПП, которые не отвечают на традиционное лечение [403].

3.3 Хирургическое лечение

Трансплантация печени

• Рекомендовано рассмотреть выполнение ТП пациентам с ЛПП и выраженной печеночной недостаточностью для предотвращения летального исхода [14, 145, 404–406].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: ЛПП являются основной причиной ОПН, что, по данным литературы в 18% случаев требует ТП [181, 407–410, 412]. Обычно она выполняется при неэффективности консервативных мероприятий [14, 411, 412], а также в некоторых случаях ЛПП с фенотипом СИЖП, прогрессирующей ПГ [2, 14, 20, 413]. При развитии острого тяжелого ЛПП тактика ведения пациента должна обсуждаться совместно с центром ТП [414]. Выживаемость трансплантата и пациента после ТП при ОПН на фоне ЛПП ниже по сравнению с ТП, выполняемой по другим причинам [415–418]. Пациенты с ОПН получают статус 1 для выполнения ТП  (таблица 9, приложение А3). 

• Рекомендовано пациентам с ЛПП и развитием ОПН определить показатель MELD (или его модификации) для оценки потребности в ТП [20, 185].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: модель терминальной стадии заболевания печени (MELD) — наиболее распространенная прогностическая оценка 90-дневной выживаемости пациентов с прогрессирующим заболеванием печени. В приложении А3 представлены формулы расчета показателей. В настоящее время показано, что MELD эффективно прогнозирует летальность в течение года и потребность в ТП при ЛПП [20, 178]. 

3.4 Иное лечение

ЭМД используются в лечении пациентов с печеночной недостаточностью, но показания к ним при ЛПП не стандартизированы. К возможным механизмам действия ЭМД при ЛПП относятся удаление экзо- и эндогенных токсикантов, модуляция иммунного ответа, замещение дефицитарных факторов [427]. К основным ситуациям, когда ЭМД рассматриваются при ЛПП, относятся тяжелое, прогрессирующее или фульминантное поражение печени, отсутствие ответа на стандартную терапию [330, 428], иммуноопосредованное повреждение печени [320], перед ТП [427]. В случае тяжелого (в том числе иммуноопосредованного) поражения печени ЭМД могут остановить прогрессирование поражения печени и предотвратить нарастание ОПН и неблагоприятный исход [382, 419]. По некоторым данным, ЭМД более эффективны, если они начаты на ранних стадиях поражения печени, до развития необратимых изменений, и выступают в качестве терапии спасения при тяжелых повреждениях печени [424]. Перед ТП ЭМД используются в качестве методики bridge (моста), которая позволяет “выиграть” время, стабилизировать состояние пациента и улучшить его прогноз в период до проведения операции [421].

В настоящее время наибольший опыт применения накоплен по ПФ (plasma Exchange, PLEX). В некоторых исследованиях использование ПФ ассоциировалось с улучшением выживаемости пациентов с тяжелыми формами ЛПП, улучшением клинических и лабораторных показателей [281, 420]. Систематический обзор показал, что ПФ у пациентов с ОПН улучшает выживаемость без ТП в течение 30 и 90 дней [422]. ПФ может рассматриваться как один из потенциальных способов лечения и должен проводиться при ЛПП в сочетании с другими вариантами лечения. Необходимо учитывать, что ПФ сопряжен с достаточно серьезными рисками: инфекции, кровотечения, тромбозы, аллергические реакции и электролитные нарушения.

Другими вариантами ЭМД, применявшимися при ОПН, в том числе вследствие ЛПП, являются гемодиализ, гемодиафильтрация (ГДФ), селективная плазмофильтрация, плазмодиафильтрация, селективная абсорбция билирубина в плазме, альбуминовый диализ с использованием молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы (Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS)) или метод сепарации и адсорбции фракционированной плазмы (fractionated plasma separation and adsorption system, FPSA или Prometheus) [429]. Эффективность некоторых из них показана преимущественно в сериях случаев ОПН вследствие ЛПП, в том числе при сочетании с острым повреждением почек и тяжелым холестатическим поражением печени [429, 430]. Есть данные по эффективности метода альбуминового диализа (напр, MARS, Prometheus) у пациентов с ЛПП, особенно при холестатическом типе [430–434].

• Рекомендовано рассмотреть проведение ЭМД (ПФ и др.) у пациентов с ЛПП с печеночной недостаточностью, холестатическим типом ЛПП с выраженной клинической симптоматикой с целью улучшения клинических и лабораторных показателей, повышения выживаемости пациентов, остановки прогрессирования поражения печени, предотвращения нарастания ОПН и неблагоприятного исхода [286, 382, 419–427]. Решение о проведении ЭМД принимается в индивидуальном порядке, а выбор метода детоксикации зависит от параметров состояния пациента и доступности в медицинском учреждении [427].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

Комментарии: ЭМД должны проводиться только квалифицированным медицинским персоналом в специально оборудованном отделении.