Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей

3. Лечение

Обезболивание в лечении эпилепсии не применяется.

Показания и противопоказания к различным методам лечения – см. соответствующие разделы.

Медикаментозное лечение противоэпилептическими препаратами (ПЭП) является основным методом терапии эпилепсии. В большинстве случаев лечение должно начинаться сразу после установления диагноза «Эпилепсия» за исключением некоторых возрастзависимых синдромов детского возраста с редкими приступами. Цель лечения – достижение стойкой ремиссии заболевания без каких-либо значимых побочных эффектов (нервно-психических, соматических и др.); обеспечение профессиональной и социальной адаптации пациентов; сохранение оптимального качества жизни. В настоящее время в России зарегистрировано 23 ПЭП с разными механизмами действия, имеющие различный профиль эффективности и безопасности/переносимости.

Основные принципы терапии эпилепсии (выбор ПЭП в зависимости от типа приступов и формы эпилепсии/эпилептического синдрома, стартовая монотерапия, альтернативная монотерапия, рациональная политерапия, принципы комбинирования ПЭП и др.) являются общими для детей и взрослых, поэтому в основном рассматриваются в разделе «Медикаментозной терапии эпилепсии у взрослых». В разделе «Медикаментозная терапия эпилепсии у детей» рассматриваются возрастные аспекты противоэпилептической терапии и лечение специфических детских эпилептических синдромов.

Введение. При назначении ПЭП необходим персонализированный подход с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента [6]. Выбор ПЭП зависит от формы эпилепсии/эпилептического синдрома, типа приступов, стадии и течения заболевания, пола, возраста, коморбидных состояний и других факторов.

Для правильного выбора ПЭП каждый врач в первую очередь должен установить является ли эпилепсия фокальной (с фокальными приступами с/без нарушения сознания, билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом), генерализованной (с генерализованными приступами) или неуточненной (с недифференцированными приступами).

3.1.1.1. Лечение впервые диагностированной эпилепсии

Примерно 60 - 70% пациентов с эпилепсией достигают стойкой ремиссии или существенного урежения приступов на фоне лечения ПЭП. Большинство из них достигают ремиссии на монотерапии. Лечение начинают с начальной (стартовой) дозы наиболее подходящего ПЭП для данного пациента (персонализированный подход). Дозу постепенно увеличивают (титруют) до прекращения приступов или появления побочных эффектов. Каждый препарат имеет свою схему титрации.

3.1.1.1.1. Лечение впервые диагностированной фокальной эпилепсии (с фокальными приступами с/без нарушения сознания, билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом)

В России при фокальных формах эпилепсии в режиме монотерапии разрешены к применению: бензобарбитал**, вальпроевая кислота**, габапентин, зонисамид, карбамазепин**, клоназепам**, лакосамид**, ламотриджин, леветирацетам**, окскарбазепин**, примидон, топирамат**, фенитоин**, фенобарбитал**, эсликарбазепин (перечень ПЭП здесь и далее указаны в алфавитном порядке).

·               Рекомендуется начинать лечение взрослым пациентам с фокальной формой эпилепсии (фокальными эпилептическими приступами с/без нарушения сознания,  билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом) с вальпроевой кислоты**, габапентина, зонисамида, карбамазепина**, лакосамида**, ламотриджина, леветирацетама**, окскарбазепина**, примидона [274], топирамата**, фенитоина**, фенобарбитала**, эсликарбазепина в виде монотерапии с целью прекращения приступов [275–277].

Уровень убедительности рекомендаций А, (уровень достоверности доказательств – 1).

Для примидона: Уровень убедительности рекомендаций - В, (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Необходимо отметить, что клиническая эффективность различных ПЭП у больных с фокальными формами эпилепсии при адекватных дозировках приблизительно одинакова и составляет 50 – 60 %.

В более ранних исследованиях   при оценке эффективности базовых ПЭП было показано, что удержание на терапии у пациентов с фокальными приступами было значительно выше при назначении карбамазепина** и фенитоина** в сравнении с фенобарбиталом** и примидоном. При фокальных приступах с эволюцией в билатеральные тонико-клонические приступы удержание пациентов на терапии было значительно выше при лечении карбамазепином**, фенитоином** и фенобарбиталом** в сравнении с примидоном. Более ранняя отмена примидона и фенитоина** была связана с побочными эффектами. Таким образом, при фокальных приступах фенитоин**, примидон признаются так же эффективными, но не является препаратами первого выбора вследствие побочных эффектов. Клиническая эффективность бензобарбитала** в рандомизированных клинических исследованиях не изучалась.

Карбамазепин** долгие годы считался основным ПЭП для лечения пациентов с фокальными приступами; «золотым стандартом», с которым в рандомизированных клинических исследованиях сравнивали эффективность других  ПЭП. Систематический обзор с сетевым метаанализом [275] показал, что длительность удержания на терапии (отражающая эффективность и переносимость) у пациентов с фокальными типами приступов, получающих ламотриджин и леветирацетам,** значительно выше в сравнении с карбамазепином**. В порядке убывания по сравнению с карбамазепином** по параметру удержания ПЭП распределились следующим образом: вальпроевая кислота**, зонисамид, окскарбазепин**, фенитоин**, топирамат**, габапентин, фенобарбитал**. Указанные ПЭП эффективны в лечении фокальных форм эпилепсии в режиме монотерапии.

Авторы другого метаанализа [276] рекомендуют начинать лечение с леветирацетама**, зонисамида, лакосамида**, эсликарбазепина в виде монотерапии при установлении диагноза фокальной формы эпилепсии (фокальных эпилептических приступах) у взрослых. Не было никаких статистически значимых различий в прекращении приступов через 6 и 12 месяцев при приеме указанных ПЭП. Все указанные ПЭП оказались эффективными и представляют собой подходящую альтернативу карбамазепину**.

Системный метаанализ[277], включающий 65 РКИ, в который вошел анализ использования леветирацетама**, ламотриджина, окскарбазепина**, топирамата**, вальпроевой кислоты** установил, что данные ПЭП являются эффективными для начальной монотерапии у взрослых. ПЭП не демонстрировали никаких признаков превосходства или неполноценности по сравнению с карбамазепином**, который считается стандартным лечением фокальной эпилепсии.

В рандомизированном клиническом исследовании [278] показано, что лакосамид** сравним по клинической эффективности с карбамазепином** у больных с впервые диагностированной эпилепсией.

Согласно результатам систематического обзора [279], нет однозначных доказательств, на основании которых возможен выбор между карбамазепином** и вальпроевой кислотой**. В работе взяты такие критерии как «время до отмены ПЭП» (удержание на терапии), «ремиссия на протяжении 12-месяцев», «время до первого приступа». По результатам исследования подтверждается рекомендация использования карбамазепина** в качестве ПЭП первого выбора у пациентов с фокальной эпилепсией.

При сравнительном анализе карбамазепина** и топирамата** [280] были получены данные, что карбамазепин** с меньшей вероятностью будет отменен и что 12-месячная ремиссия будет достигнута раньше, чем при применении топирамата**.

Систематический обзор 13 РКИ [281], сравнивающих карбамазепин** и ламотриджин, показал, что оба ПЭП в качестве монотерапии являются эффективными в лечении фокальных форм эпилепсии. Время прекращения приема («удержания») раньше наступала при монотерапии карбамазепином**. Наиболее распространенная причина прекращение приема – побочные эффекты: в 51% у карбамазепина** от общего числа случаев отмены против 36% у ламотриджина. Второй причиной отмены препарата был рецидив приступов на фоне лечения: 8% пациентов принимающих карбамазепин** и 15% ламотриджин. Полученные результаты также свидетельствуют о том, что рецидив приступов после начала лечения ламотриджином может произойти раньше, чем при лечении карбамазепином**, а ремиссия приступов в течении 6 месяцев может произойти раньше на карбамазепин**, чем на ламотриджин.

В проспективном двойном-слепом рандомизированном исследовании [282] был показан эквивалентный эффект леветирацетама** и карбамазепина** для достижения ремиссии приступов при впервые диагностированной фокальной эпилепсии.

Один из выводов научной группы исследования «КОМЕТ» гласит, что терапия леветирацетамом** не превосходит лечение карбамазепином** и ламотриджином в стандартных дозах у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией [283].

В проведенном исследовании стандартных и новых ПЭП (Standart And New Antiepileptic Drugs, SANAD) с участием пациентов с фокальной эпилепсией (n = 1721) сравнивалась эффективность карбамазепина**, габапентина, ламотриджина, окскарбазепина**, топирамата** (проспективное, в параллельных группах, открытое, рандомизированное исследование в условиях реальной клинической практике в течение 12 мес., с точки зрения времени до констатации отсутствие эффекта терапии) [284]. Ламотриджин по клинической эффективности значительно превосходил карбамазепин** и окскарбазепин**, которые в свою очередь значительно превосходили габапентин и топирамат**. Эти различия в эффективности сохранялись в течение 6 лет. С точки зрения переносимости ламотриджин и габапентин значительно превосходили окскарбазепин**, который значительно превосходил карбамазепин** и топирамат**.

Интересным является научный подход оценки эффективности ПЭП при различных типах приступов. В 2013 г. экспертная группа МПЭЛ выпустила обзор эффективности начальной монотерапии у пациентов с недавно диагностированными или нелеченными различными эпилептическими приступами и двумя эпилептическими синдромами [285]. Результаты были основаны на 64 РКИ и 11 метаанализах, завершенных за последние 72 года. Авторы пришли к следующим выводам по уровням доказательности для взрослой когорты пациентов: взрослые с фокальными приступами – эффективность установлена: карбамазепин**, леветирацетам**, фенитоин**, зонисамид; вероятно эффективен: вальпроевая кислота**; возможно эффективен: габапентин, ламотриджин, окскарбазепин**, фенобарбитал**, топирамат**; потенциально эффективен: клоназепам**, примидон; пожилые люди с фокальными приступами – эффективность установлена: габапентин, ламотриджин; вероятно эффективен: нет ПЭП; возможно эффективен: карбамазепин**; потенциально эффективен: топирамат**, вальпроевая кислота**.

Авторы системного обзора, оценивавших эффективность клоназепама**, пришли к выводу об отсутствии доказательств для рекомендации данного ПЭП взрослым пациентам с фокальными формами эпилепсии в виде монотерапии [286].

·               Рекомендуется начинать лечение у пожилых пациентов (старше 65 лет) с фокальной формой эпилепсии (фокальными эпилептическими приступами с/без нарушения сознания, с билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом) с леветирацетама**, ламотриджина в виде монотерапии с целью прекращения приступов [287].

Уровень убедительности рекомендаций А, (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Показана лучшая переносимость (меньшая частота побочных эффектов) у леветирацетама**, ламотриджина, габапентина в сравнении с карбамазепином** у пожилых пациентов [287, 288]. Пожилым пациентам с учетом снижения функции почек, накоплении коморбидных заболеваний, сопутствующей терапии рекомендуется начинать терапию с более низких доз ПЭП, выбирать более низкий темп титрации. Необходимо также учитывать возможное фармакокинетическое взаимодействие ПЭП с другими препаратами, получаемыми пациентом.

Ламотриджин и леветирацетам** являются более предпочтительными по сравнению с карбамазепином** у пожилых пациентов с фокальными формами эпилепсии по причине их лучшей переносимости и небольшой вероятности фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами [287].

·               Рекомендуется начинать лечение у пожилых пациентов (старше 60 лет) с фокальной формой эпилепсии (фокальными эпилептическими приступами с/без нарушения сознания, с билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом) с габапентина в виде монотерапии с целью прекращения приступов [288].

Уровень убедительности рекомендаций А, (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Габапентин по эффективности сравним с карбамазепином** и лучше переносится у пациентов старше 60 лет с впервые диагностированной фокальной эпилепсией. Применение габапентина приводит к урежению частоты приступов у пациентов старше 60 лет [288].

Выбрав препарат, врач должен назначить индивидуальную эффективную дозу. Доза ПЭП постепенно повышается (согласно схеме титрации) до достижения ремиссии приступов или появления побочных эффектов. Предпочтительны ретардные формы ПЭП, которые можно принимать 1 - 2 раза в сутки, что повышает комплаентность пациента к лечению. Как правило, это ПЭП нового и новейшего поколения.

Только после достижения максимально переносимой дозы и отсутствия у пациента ремиссии приступов можно говорить о неэффективности ПЭП и планировать замену на ПЭП следующей очереди выбора в виде вторичной монотерапии либо перейти к рациональной политерапии.  Знание механизмов действия ПЭП приобретает наибольшее значение при выборе препаратов для комбинированной терапии. В настоящее время у экспертов нет однозначного ответа на вопрос «комбинировать или заменять» после первой неудачной монотерапии. В целом принято считать, что замена ПЭП более целесообразна при плохой переносимости и малой эффективности первого препарата, в то время как рациональная политерапия возможна в случае хорошей переносимости первого ПЭП, но недостаточной его эффективности.

Известные механизмы действия, начальные и среднетерапевтические дозы ПЭП, схемы титрации в сокращенном виде указаны в приложении №А3.

3.1.1.1.2. Лечение впервые диагностированной генерализованной эпилепсии (генерализованных приступов)

В России при генерализованной эпилепсии в режиме монотерапии разрешены к применению: бензобарбитал**, вальпроевая кислота**, карбамазепин**, клоназепам**, ламотриджин, окскарбазепин**, примидон, топирамат**, фенитоин**, фенобарбитал**.

Наиболее часто генерализованные формы эпилепсии дебютирует в детском и подростковом возрасте. «Тезисы-рекомендации» по лечению данных форм будут представлены в соответствующем  разделе.

·               Рекомендуется начинать лечение у взрослых пациентов с генерализованными формами эпилепсии (c генерализованными тонико-клоническими приступами) с вальпроевой кислоты**, карбамазепина**, ламотриджина, окскарбазепина**, топирамата**, фенитоина**, фенобарбитала** в виде монотерапии с целью прекращения приступов [275].

Уровень убедительности рекомендаций А, (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Длительное время препаратом выбора при генерализованных формах эпилепсии (генерализованных приступах) считались препараты вальпроевой кислоты**. Высококачественные данные обзора [275] рандомизированных контролируемых исследований монотерапии у взрослых  с генерализованным началом тонико-клонических приступов (с другими генерализованными типами приступов или без них) подтверждают использование вальпроевой кислоты** в качестве первой линии лечения, но при этом демонстрируют, что ламотриджин и леветирацетам** (согласно инструкции является средством дополнительной терапии при генерализованных приступах) могут быть подходящей альтернативой вальпроевой кислоте**. Это особенно важно для женщин с детородным потенциалом, для которых вальпроевая кислота** не является препаратом выбора из-за ее высокой тератогенности.

Ламотриджин имеет сравнимую клиническую эффективность с карбамазепином** в отношении первично-генерализованных тонико-клонических приступов [282].

В РКИ вальпроевая кислота** лучше переносилась, чем топирамат**, и была более эффективной, чем ламотриджин. Авторами сделан вывод, что вальпроевая кислота** должна оставаться препаратом первого выбора для многих пациентов (прежде всего, лиц мужского пола) с генерализованными эпилепсиями. Однако из-за потенциальных побочных эффектов вальпроевой кислоты** ее использование следует ограничить у девочек и женщин репродуктивного возраста, за исключением тех случаев, когда другие методы не эффективны или противопоказаны [284, 289].

В системном обзоре, исследующим эффективность монотерапии топираматом** у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией, не было существенных различий в эффективности между топираматом** и вальпроевой кислотой** у пациентов, ответивших на лечение снижением количества миоклонических или первично-генерализованных тонико-клонических приступов на 50% и более [290].

Мнение о том, что вальпроевая кислота** превосходит карбамазепин** при генерализованных тонико-клонических приступах в структуре генерализованной эпилепсии, не подтверждается этими данными [279].

Согласно системному обзору МПЭЛ (64 РКИ и 11 мета-анализов) имеется следующая доказательная эффективность начальной монотерапии у пациентов с генерализованными приступами: у взрослых с генерализованным началом тонико-клонических приступов – доказанная эффективность: нет ПЭП; вероятная эффективность: нет ПЭП; возможная эффективность: карбамазепин**, ламотриджин, окскарбазепин**, фенобарбитал**, фенитоин**, топирамат**, вальпроевая кислота**; потенциальная эффективность: габапентин, леветирацетам**; для пациентов с юношеской  миоклонической эпилепсией: доказанная эффективность – нет ПЭП, вероятная эффективность – нет ПЭП, возможная эффективность – нет ПЭП, потенциальная эффективность – топирамат**, вальпроевая кислота** [285].В этом же обзоре указано, что согласно нерандомизированным клиническим исследованиям – карбамазепин**, габапентин, окскарбазепин**, фенитоин** могут аггравировать абсансные и миоклонические приступы, а в некоторых случаях и генерализованные тонико-клонические приступы. Имеются данные о том, что ламотриджин может аггравировать миоклонические приступы при ЮМЭ.

Клинических исследований, оценивающих эффективность/переносимость клоназепама**, при генерализованных эпилепсиях у взрослых пациентов в виде монотерапии нет.

3.1.1.2. Лечение фармакорезистентной эпилепсии

Введение. Фармакорезистентная эпилепсия (ФРЭ) – форма заболевания, при которой приступы продолжаются, несмотря на адекватную противоэпилептическую терапию двумя ПЭП в виде монотерапии или в комбинации. Доля больных с ФРЭ варьирует от 20 до 30%. Перед коррекцией лечения необходимо убедиться в отсутствии псевдорезистентности, которая чаще всего связана с неправильным диагнозом, неправильно выбранным ПЭП или его дозой, плохой комплаентностью пациента к лечению.

Только при недостаточной эффективности правильно подобранной монотерапии возможна политерапия. Как правило, политерапия целесообразна после не менее чем двух последовательных попыток применения препаратов в режиме монотерапии.

В соответствии с общепринятым мнением, при проведении политерапии следует комбинировать ПЭП с различными механизмами действия, чтобы повысить эффективность и избежать увеличения риска возникновения нежелательных явлений. В связи с большим выбором ПЭП при переходе на политерапию необходимо учитывать фармакокинетические и фармакодинамические особенности назначаемых ПЭП, т.е. речь идет о рациональной политерапии.

·               Рекомендуется направлять взрослых пациентов с установленной фармакорезистентностью (ФР) в эпилептологический центр или в специализированный нейрохирургический центр для консультации врача-нейрохирурга с целью решения вопроса о возможности нейрохирургического лечения эпилепсии [373].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

l      Рекомендуется назначение клобазама в качестве дополнительной терапии взрослым пациентам с эпилептическими приступами любого типа при фармакорезистентной эпилепсии с целью лечения эпилепсии [330]. 

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: клобазам зарегистрирован в РФ в 2020 г. Является препаратом третьей очереди выбора в лечении эпилепсии (преимущественно фармакорезистентной).

Лучше переносится, чем клоназепам** (меньше седативный эффект), к нему реже, чем к клоназепаму**, развивается привыкание с истощением эффекта. Отмена препарата, также как клоназепама**, должна быть медленной, чтобы избежать синдрома отмены.

●Рекомендуется введение защечного раствора ♯мидазолама в дозе 10 мг взрослым пациентам при возникновении кризисной ситуации с развитием судорог продолжительностью более 5 минут с целью их купирования и профилактики эпилептического статуса [434, 547].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

●Рекомендуется введение ректального раствора ♯диазепама в дозе 10 мг взрослым пациентам при возникновении кризисной ситуации с развитием судорог продолжительностью более 5 минут с целью их купирования и профилактики эпилептического статуса [434].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: ректальный раствор #диазепама и защечный раствор #мидазолама включены ВОЗ в типовой список основных лекарственных средств на 2021г, рекомендованный всем странам иметь как минимальный в наборе жизненно важных лекарств  у детей и взрослых (WHO Model List of Essential Medicines – 22nd List 2021). Очень часто данные лекарственные препараты назначаются пациентам с эпилепсией, которые признаны нуждающимися в паллиативной медицинской помощи. Дети, получающие паллиативную медицинскую помощь, которым назначены диазепам ректальный и мидазолам защечный, должны иметь возможность продолжить подобранную терапию и после достижения возраста 18 лет, т.е. должна соблюдаться преемственность между детской и взрослой эпилептологической службой.  

3.1.1.2.1. Лечение фармакорезистентной фокальной эпилепсии (с фокальными приступами с/без нарушения сознания, билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом)

·               Рекомендуется назначать в качестве дополнительного средства у взрослых пациентов с фармакорезистентной фокальной эпилепсией (фокальными эпилептическими приступами с/без нарушения сознания, с билатеральными тонико-клоническими с фокальным дебютом): бриварацетам**, вальпроевую кислоту**, габапентин, зонисамид, лакосамид**, ламотриджин, леветирацетам**, окскарбазепин**, перампанел, прегабалин**, топирамат**, с целью прекращения приступов [292, 293, 294, 295, 528].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Эсликарбазепин [295].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: По результатам большого системного обзора с мета-анализом [292] для выявления и сравнения профиля эффективности/переносимости  11 ПЭП показано, что все препараты были эффективнее, чем плацебо, в качестве дополнительного ПЭП к базовой терапии с редукцией приступов более 50%. Метаанализ показал, что леветирацетам**, вальпроевая кислота**, габапентин имеет лучшее сочетание по краткосрочной эффективности и переносимости. Окскарбазепин** хотя и был столь же эффективен, переносился хуже, чем эти три ПЭП. Остальные ПЭП - топирамат**, зонисамид, прегабалин**, ламотриджин, лакосамид** демонстрировали меньшую кратковременную эффективность и переносимость.

Карбамазепин**, фенитоин**, фенобарбитал** многие десятилетия использовались в качестве основных ПЭП у больных с фокальной эпилепсией в виде монотерапии. Не смотря на то, что отсутствуют рандомизированные клинические исследования, отражающие их эффективность в качестве дополнительной терапии при фокальных фармакорезистентных эпилепсиях, по мнению авторов, их назначение является обоснованным.

Рандомизированных клинических исследований, отражающих клиническую эффективность и переносимость клоназепама в качестве дополнительного ПЭП у взрослых пациентов с фокальными формами эпилепсии, нет [296].

Применение трех и более ПЭП может быть осуществлено лишь в единичных случаях при резистентных формах эпилепсии и должно быть строго аргументировано.

3.1.1.2.2. Лечение фармакорезистентной генерализованной эпилепсии (генерализованных приступов)

·               Рекомендуется назначать в качестве дополнительного средства у взрослых пациентов с фармакорезистентной генерализованной эпилепсией вальпроевую кислоту** ламотриджин, леветирацетам**, перампанел**, топирамат** с целью прекращения приступов [297, 324].

Уровень убедительности рекомендаций В, (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: При фармакорезистентности у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией возникают определённые проблемы с выбором ПЭП. Существует мало ПЭП, лицензированных для лечения данных форм. Вальпроевая кислота**, показавшая высокую эффективность при всех генерализованных приступах, остается препаратом первой очереди выбора для лиц мужского пола.

В основе тезиса-рекомендации лежит первый системный обзор и мета-анализ РКИ [297], в которых сравнивались ПЭП с плацебо и друг с другом при фармакорезистентной генерализованной эпилепсии.  Оценивали: снижение приступов на 50% и более, достижение ремиссии приступов и побочные эффекты используемых ПЭП. Этот мета-анализ иллюстрирует, что все проанализированные ПЭП доказывают свою эффективность при фармакорезистентной генерализованной эпилепсии. Данные о влиянии перампанела на миоклонии и абсансы отсутствуют.

3.1.1.3. Лечение при неуточненной форме эпилепсии (недифференцированных приступах)

При невозможности врача определиться фокальная или генерализованная форма эпилепсии у пациента устанавливается диагноз - неуточненная эпилепсия. В этом случае рекомендовано назначение ПЭП с широким спектром действия.

·               Рекомендуется назначать взрослым пациентам с неуточненной формой эпилепсии (недифференцированных приступах) вальпроевую кислоту** с целью прекращения приступов [284, 298].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: вальпроевая кислота** предлагается в качестве первой линии для пациента, чьи приступы трудно классифицировать как фокальные или генерализованные в начале лечения, с учетом предполагаемого широкого спектра действия вальпроевой кислоты**. Вальпроевая кислота** лучше переносится, чем топирамат** и более эффективна, чем ламотриджин. Вальпроевая кислота** должна оставаться препаратом первого выбора для многих пациентов с неуточненной эпилепсией. Однако, из-за потенциальных побочных эффектов, высоких тератогенных рисков от назначения вальпроевой кислоты** у девочек и женщин детородного возраста следует отказаться [284].

В рандомизированном клиническом исследовании SANADII при сравнении вальпроевой кислоты** и леветирацетама** у больных с впервые диагностированной генерализованной и неклассифицированной эпилепсией было показано, что леветирацетам** уступает по клинической эффективности вальпроевой кислоте** [298].

l    Рекомендуется назначать взрослым пациентам с неуточненной формой эпилепсии (недифференцированных приступах) ламотриджин, леветирацетам**, топирамат** с целью прекращения приступов [299].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Лечение является более сложным, чем у взрослых пациентов, из-за возрастных ограничений к применению противоэпилептических препаратов, а также в связи с тем фактом, что выбор препарата часто определяется наличием специфического эпилептического синдрома детства.

l    Рекомендуется применение фенобарбитала** в качестве монотерапии и в качестве дополнительного препарата ребенку с эпилепсией с периода новорожденности и старше c целью лечения эпилепсии [300].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Фенобарбитал** является препаратом первой очереди выбора в лечении неонатальных судорог и неонатальных эпилепсий. Его применение у новорожденных в РФ существенно затруднено в связи с отсутствием регистрации формы для внутривенного введения, которая необходима для достижения дозы насыщения. Может применяться и в более старшем возрасте (при всех типах приступов, кроме абсансов), но только при отсутствии эффекта от других противоэпилептических препаратов. Последнее ограничение связано с тем, что препарат может вызывать необратимое ухудшение когнитивных функций у детей, длительно его принимающих [301]. В случае применения препарата в неонатальном периоде и в первые месяцы жизни (при необходимости продолжения лечения эпилепсии) в дальнейшем рекомендуется перевод ребенка на другие противоэпилептические препараты, не вызывающие серьезных когнитивных побочных эффектов. Применение в неонатальном периоде и в первые месяцы жизни затруднено из-за отсутствия специальных детских лекарственных форм, позволяющих точно подобрать дозу препарата.

В комбинации с остальными ПЭП необходимо учитывать возможность серьезного снижения их концентрации за счет активации фенобарбиталом** ферментов печени.

l    Рекомендуется применение фенитоина** ребенку с эпилепсией с началом в периоде новорожденности и старше c целью лечения эпилепсии [300].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Наряду с фенобарбиталом** фенитоин** является препаратом первой очереди выбора в лечении неонатальных судорог и эпилепсий с неонатальным началом. Применение фенитоина** у новорожденных в РФ существенно затруднено в связи с отсутствием регистрации формы для внутривенного введения, которая необходима для достижения дозы насыщения.

В Российской Федерации у детей вне неонатального возраста препарат применяется редко, что, возможно, связано с его потенциальным неблагоприятным влиянием на когнитивные функции [301]. Тем не менее, в других странах (например, США) он применяется довольно широко.

Другие противоэпилептические препараты при отсутствии эффекта от выше указанных фенобарбитала** и фенитоина** также используются в лечении эпилепсии у новорожденных, но они назначаются вне возрастных показаний («out of label»), и, соответственно требуется решение врачебной комиссии для их назначения.

·               Рекомендуется применение клоназепама** как дополнительного препарата ребенку с типичными и атипичными абсансами, атоническими и миоклоническими приступами, инфантильными спазмами, фокальными приступами, первично- и вторично-генерализованными типами приступов с периода новорожденности и старше с целью лечения эпилепсии [302].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: В силу проблем с переносимостью препарат применяется не в монотерапии эпилепсии, а в основном у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией в качестве дополнительного [286]. При продолжительном применении клоназепама** в педиатрической практике следует оценивать риск и пользу из-за возможности побочного неблагоприятного действия на физическое и психическое развитие ребенка, в т.ч. отсроченного (может не проявляться в течение нескольких лет).

l    Рекомендуется применение окскарбазепина** в качестве первой монотерапии , а также в качестве дополнительного препарата пациенту с фокальными эпилептическими приступами в возрасте 1 месяца и старше с целью лечения эпилепсии [303, 304, 550].

Уровень убедительности рекомендаций для монотерапии и дополнительной терапии для детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет В (уровень достоверности доказательств – 3).

Уровень убедительности рекомендаций Для монотерапии и дополнительной терапии для детей в возрасте от 4 лет и старше А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: У ребенка дошкольного возраста целесообразно применении специальной лекарственной формы – суспензии, не только из-за удобства применения, но и из-за возможности подбора более точной дозировки препарата.

l    Рекомендуется применение карбамазепина** в качестве первой монотерапии [275], а также в качестве дополнительного препарата пациенту с фокальными приступами с вторичной генерализацией или без нее у детей с целью лечения эпилепсии [305].

Уровень убедительности рекомендаций для монотерапии A (уровень достоверности доказательств – 1).

Для комбинированной терапии: Уровень убедительности рекомендаций фокальных приступов В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Целесообразен прием лекарственных форм с пролонгированным высвобождением активного вещества, позволяющим осуществлять прием 2 раза в день. В комбинированной терапии следует избегать комбинации с ламотриджином (из-за противосудорожного антагонизма и увеличения числа нейротоксических эффектов). В комбинация с остальными препаратами необходимо учитывать возможность серьезного снижения их концентрации за счет активации ферментов печени карбамазепином**.

Изолированные генерализованные тонико-клонические приступы у детей встречаются редко, если встречаются, то в комбинации с другими типами генерализованных приступов (типичными и атипичными абсансами, миоклониями). Известно, что карбамазепин** может аггравировать течение абсансов, поэтому у детей в лечении генерализованных тонико-клонических приступов карбамазепин** лучше не использовать.

·               Рекомендуется применение вальпроевой кислоты** у детей с фокальными, генерализованными и неклассифицированными типами эпилептических приступов в качестве монотерапии  и дополнительной терапии в возрасте с 6 месяцев и старше с целью лечения эпилепсии [306].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: У детей, которые не могут глотать таблетки, целесообразно применение специальных лекарственных форм вальпроевой кислоты** (капель, сиропа, микрогранул). У пациентов любого возраста целесообразен прием вальпроевой кислоты** в виде лекарственных форм пролонгированного действия, что улучшает переносимость и дает дополнительный противосудорожный эффект. Следует с осторожностью назначать препарат в группе детей, особенно раннего детского возраста, если у них подозревается наличие митохондриального заболевания. До наступления половой зрелости необходимо постоянно рассматривать возможность переключения пациенток с вальпроевой кислоты** на альтернативные методы лечения (подробнее о назначении препарата у лиц женского пола – см. инструкцию к препарату).

l    Рекомендуется применение леветирацетама** у детей с фокальными эпилептическими приступами (с вторичной генерализацией или без нее) с возраста 1 месяца (раствор для приема внутрь) [307] и с возраста 4 лет (таблетки) и старше в качестве дополнительного препарата с целью лечения эпилепсии [308].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).

·               Рекомендуется применение леветирацетама** у подростков 12 лет и старше с миоклоническими приступами в структуре юношеской миоклонической эпилепсии и с первично-генерализованными (тонико-клоническими) приступами в структуре идиопатической генерализованной эпилепсии в качестве дополнительного препарата с целью лечения эпилепсии [309].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

l    Рекомендуется применение руфинамида у детей старше 1 года с генерализованными эпилептическими приступами, ассоциированными с синдромом Леннокса - Гасто в качестве дополнительного препарата [310,311].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).

l    Рекомендуется применение топирамата** у детей с фокальными или первичными генерализованными тонико-клоническими приступами с 2 лет и старше в качестве первой монотерапии и дополнительного препарата в комбинированной терапии [312, 551], а также для дополнительного лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса – Гасто [313] с целью лечения эпилепсии.

Уровень убедительности рекомендаций для монотерапии В (уровень достоверности доказательств – 2).

Уровень убедительности рекомендаций для дополнительной терапии С (уровень достоверности доказательств – 4).

Уровень убедительности рекомендаций для синдрома Леннокса-Гасто В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Несмотря на хорошую эффективность препарата при его назначении детям необходимо наблюдать за возможным негативным влиянием на внимание , память и речевые функции, особенно в комбинированной терапии и на высоких дозах [301].

l    Рекомендуется применение ламотриджина в качестве монотерапии  абсансов [314] и в дополнительной терапии фокальных [315] и генерализованных [316, 317] эпилептических приступов (включая тонико-клонические приступы и приступы при синдроме Леннокса – Гасто[318]) детям с эпилепсией старше 3 лет, а также в качестве монотерапии фокальных и генерализованных приступов (включая тонико-клонические приступы и приступы при синдроме Леннокса - Гасто) у подростков 12 лет и старше [318] с целью лечения.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Cуществует примерно 10% риск развития серьезной сыпи при применении ламотриджина, он отчасти зависит от темпа титрации препарата, поэтому необходимо соблюдать темп титрации, указанный в инструкции к препарату. Существует проблема со стартовой дозой препарата у маленьких детей. Есть специальные таблетки жевательные диспергируемые по 5 мг (но вес ребенка должен быть более 17 кг, тогда начальная доза 0,3 мг на кг веса будет соответствовать инструкции).

l    Рекомендуется применение зонисамида в качестве дополнительного препарата детям с фокальными эпилептическими приступами (с вторичной генерализацией или без нее) с 6 лет и старше с целью лечения эпилепсии [320].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).

l    Рекомендуется применение этосуксимида** в качестве монотерапии детям с типичными абсансами[321], миоклонико-атоническими приступами [90], миоклоническими приступами [322] 6 лет и старше, а также в качестве дополнительного препарата в комбинированной терапии тех же эпилептических приступов с целью лечения эпилепсии.

Уровень убедительности рекомендаций для абсансов A (уровень достоверности доказательств – 1).

Уровень убедительности рекомендаций для миоклонико-атонических приступов С (уровень достоверности доказательств – 5).

Уровень убедительности рекомендаций для миоклонических приступов С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В качестве препарата для лечения типичных абсансов при детской абсансной эпилепсии этосуксимид** продемонстрировал свое превосходство над вальпроевой кислотой** и ламотриджином [321]. Препарат довольно широко используется как дополнительный в лечении фокальных эпилепсий с выраженной билатеральной синхронизацией на ЭЭГ, в том числе при продолженной спайк-волновой активности во сне.  Тем не менее, назначение его вне показаний требует решения врачебной комиссии.

l    Рекомендуется применение перампанела** в качестве дополнительной терапии ребенку с фокальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без нее с 4 лет и старше, а также ребенку с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами с 7 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией с целью лечения эпилепсии [325].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Эффективность и безопасность снижения возрастных показаний к применению перампанела** от 4 до 12 лет были доказаны для его формы в виде суспензии [325], которая на момент создания клинических рекомендаций не зарегистрирована в РФ. Для соблюдения адекватной стартовой дозы препарата для зарегистрированных таблеток есть ограничение по весу - они могут применяться только у пациентов с весом не менее 30 кг.

Рекомендуется применение лакосамида** в качестве монотерапии и дополнительной терапии ребенку с возраста 4 лет и старше с фокальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без нее с целью лечения эпилепсии [278, 326, 552].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

l    Рекомендуется применение габапентина в качестве монотерапии ребенку с фокальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без нее с 12 лет и старше [327] и в качестве дополнительной терапии с теми же типами приступов с 3 лет и старше [328].

Уровень убедительности рекомендаций в качестве монотерапии В (уровень достоверности доказательств – 2).

Уровень убедительности рекомендаций в качестве дополнительной терапии А (уровень достоверности доказательств – 1).

l    Рекомендуется применение бриварацетама** в качестве дополнительного препарата у подростков с фокальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без нее с возраста 16 лет и старше с целью лечения эпилепсии [329].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).

l    Рекомендуется применение клобазама в составе комбинированной терапии ребенку с эпилептическими приступами любого типа при фармакорезистентной эпилепсии [330]с возраста 3 лет и старше, в том числе приступов при синдроме Леннокса - Гасто с целью лечения эпилепсии [331].

Уровень убедительности рекомендаций для эпилептических приступов при фармакорезистентной эпилепсии A (уровень достоверности доказательств – 1).

Уровень убедительности рекомендаций для приступов при синдроме Леннокса - Гасто B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Несмотря на широкий спектр эффективности, препарат относится к препаратам третьей очереди выбора в лечении эпилепсии (преимущественно фармакорезистентной). Лучше переносится, чем клоназепам** (меньше седативный эффект), к нему реже, чем к клоназепаму**, развивается привыкание с истощением эффекта. Отмена препарата, также как клоназепама**, должна быть медленной, чтобы избежать синдрома отмены.

l    Рекомендуется применение диазепама в виде ректального раствора детям с пролонгированными (более 2 - 3 минут) [332] и серийными эпилептическими приступами [333]для профилактики эпилептического статуса, а также как средство купирования эпилептического статуса [334].

Для пролонгированных приступов Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

Для серийных (кластерных) приступов Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Для эпилептического статуса Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Препарат также успешно применяется для профилактики рецидивов фебрильных судорог [335]. Доза диазепама подбирается индивидуально в зависимости от состояния пациента, его возраста, массы тела, вида и тяжести заболевания. Детям с массой тела менее 15 кг назначают 5 мг, детям с массой тела более 15 кг – 10 мг.

l    Рекомендуется применение мидазолама защечного детям с пролонгированными (более 2 - 3 минут) [332] и серийными приступами [333] для профилактики эпилептического статуса, а также как средство купирования эпилептического статуса [334].

Для пролонгированных приступов: Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

Для серийных (кластерных): Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Для эпилептического статуса: Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Препарат также успешно применяется для профилактики рецидивов фебрильных судорог [336]. Разовая доза у ребенка от 3 до 1 года составляет 2,5 мг, от 1 года до 5 лет (включительно) – 5 мг, от 5 лет до 10 лет (включительно) – 7,5 мг, от 10 лет до 18 лет 10 мг.

·               Рекомендуется применение эверолимуса** пациентам с фармакорезистентной эпилепсией, ассоциированной с туберозным склерозом, с возраста 2 лет и старше с целью лечения эпилепсии [473].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Применение эверолимуса**, также как других ингибиторов протеикиназы, требует опыта и тщательного наблюдения за возможными побочными эффектами терапии, включая необходимость профилактики и лечения часто развивающегося стоматита.

l    Рекомендуется применение гормонов для системного применения  или глюкокортикоидов для системного применения детям с эпилептическими спазмами в структуре синдрома инфантильных спазмов (синоним синдрома Веста) или вне его в качестве терапии первой линии для лечения эпилепсии [319].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В лечении эпилептических спазмов применяются разные гормоны для системного применения, но только у двух препаратов в инструкции к применению есть показание эпилепсии; и оба препарата на момент написания клинических рекомендаций не зарегистрированы в РФ. Для назначения других глюкокортикоидов (#преднизолона**, #метилпреднизолона**, #дексаметазона**, #гидрокортизона**) требуется решение врачебной комиссии. Выбор конкретного препарата, его дозы, способ введения (внутривенный или пероральный), продолжительность терапии существенно варьируют в различных клиниках. Дозы отдельных глюкокортикоидов – см. рекомендации ниже.

Препаратом третьей очереди выбора является клобазам. Также могут применяться и другие препараты – топирамат**, вальпроевая кислота** и др. но эффективность их несопоставима с эффективностью гормональной терапии.

Любой вариант гормональной терапии, если она продолжается длительно (месяц и более) требует не только контроля за возможными побочными эффектами во время лечения (прибавка веса, возбуждение и др), но и мониторирования возможных отдаленных побочных результатов (на рост ребенка).

Учитывая частые рецидивы инфантильных спазмов, пациентам требуются повторные курсы гормональной терапии (при отсутствии противопоказаний).

l    Рекомендуется применение #преднизолона** детям с инфантильными спазмами в структуре синдрома Веста или вне его (при других эпилептических энцефалопатиях) в качестве терапии первой линии для лечения эпилепсии [337].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Рекомендуемые в литературе дозы варьируют от 2 до 10 мг на кг веса в сутки, но обычно она не превышает 5 мг на кг веса.  Доза делится на 2 приема и дается в ранние утренние часы после еды [474, 530, 531, 554, 555].

l    Рекомендуется применение #метилпреднизолона** детям с инфантильными спазмами в структуре синдрома Веста или вне его (при других эпилептических энцефалопатиях) в качестве терапии первой линии для лечения эпилепсии [338].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Считается, что #метилпреднизолон** лучше переносится, чем #преднизолон**. Один из рекомендуемых протоколов применения — это пульсовая терапия #метилпреднизолоном** в суточной дозе 20 - 30 мг на кг веса в течение 3 - 5 дней с переходом на пероральный прием препарата [319, 474]. Доза при пероральном приеме должна быть не более 2 мг на кг веса с дальнейшим ее снижением. Считается, что оптимальная доза при длительном пероральном приеме – не более 10 мг в сутки, к ней и надо стремиться. Есть данные о том, что более высокие дозы (15 мг в сутки и выше) в течение 2 недель могут вызывать в дальнейшем развитие надпочечниковой недостаточности [476].

·               Рекомендуется применение #дексаметазона** детям с инфантильными спазмами в структуре синдрома Веста или вне его (при других эпилептических энцефалопатиях) для лечения эпилепсии [339].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Рекомендуемая доза составляет 0,3 - 0,5 мг на кг веса в сутки внутримышечно 10 инъекций ежедневно, затем 5 инъекций через день и 5 инъекций через 2 дня тех же доз при недостаточности [476]. Но E. Haberlandt и соавт. (2010) предлагают вводить по 20 мг #дексаметазона** внутривенно в течение 3 дней, а затем 5 курсов по 3 дня с интервалом в 4 недели [477]. К.Ю. Мухин и А.С. Петрухин (2005) приводят следующую схему назначения #дексаметазона** перорально: 2 мг на кг веса в сутки 1 неделя, затем 1 мг на кг веса в сутки 2 недели, затем переход на альтернирующий прием терапии – 1 доза 1 раз в 2 – 3 дня [478].

·               Рекомендуется применение #гидрокортизона** детям с инфантильными спазмами в структуре синдрома Веста или вне его (при других эпилептических энцефалопатиях) для лечения эпилепсии [340].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: #Гидрокортизон** реже других кортикостероидов системного действия вызывает развитие в дальнейшем надпочечниковой недостаточности. Рекомендуется старт с 10 мг на кг веса в сутки в течение недели, и затем уменьшение суточной дозы на 2 мг на кг веса 1 раз в неделю (8 мг на  кг веса, 6 мг на кг веса, 4 и 2 мг на кг веса в сутки, соответственно). [476].  В литературе встречаются и более высокие дозы - до 15 мг на кг в сутки [479].

·               Рекомендуется пробное внутривенное введение высоких доз #пиридоксина** (100 мг) новорожденному или 30 мг на кг веса (но не более 300 мг в сутки) младенцу с инфантильными спазмами или другими вариантами ранних инфантильных энцефалопатий при отсутствии эффекта от другой терапии для исключения пиридоксин-зависимой эпилепсии [341].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при наличии пиридоксин-зависимой эпилепсии отмечается довольно быстрое прекращение приступов, у части пациентов с последующей нормализацией ЭЭГ. Если остаются сомнения в диагнозе возможно применение #пиридоксина** перорально в суточной дозе 30 мг на кг веса (делится на 2 - 3 приема). Иногда подобную пробу проводят до старта гормональной терапии (такова практика лечения инфантильных спазмов в Японии).

l    Рекомендуется применение кортикостероидов системного действия детям с любой формой фармакорезистентной эпилепсии при отсутствии эффекта от обычно применяемых противоэпилептических препаратов с целью альтернативного лечения эпилепсии [342].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Как правило, эффективность такого вмешательства не превышает 30%, но тем не менее, оно патогенетически обосновано, так как любая длительно и тяжело текущая эпилепсия способна запустить процесс аутоиммунных изменений в головном мозге [343].

l    Рекомендуется применение кортикостероидов системного действия детям с эпилептической энцефалопатией с продолженной спайк-волновой активностью во сне (синоним Электрический эпилептический статус сна), а также детям с синдромом Ландау - Клеффнера с целью купирования массивной активности на ЭЭГ, прекращения приступов и остановки регресса психоречевого развития [344].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Гормональная терапия является наиболее эффективным средством борьбы с продолженной спайк-волновой активностью на ЭЭГ, она способна остановить эпилептические приступы, улучшить когнитивные функции, уменьшить поведенческие, речевые и двигательные расстройства, свойственные этим эпилептическим энцефалопатиям. Тем не менее, довольно часто формируется резидуальный неврологический дефицит, в том числе речевой и когнитивный. Если ситуация продолженной спайк-волновой активности существует длительно (более 1,5 лет), то такой дефицит даже при адекватной терапии неизбежен. Гормональная терапия должна продолжаться не менее 6 мес (при отсутствии противопоказаний), поэтому чрезвычайно важен контроль за побочными эффектами. Энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне носит волнообразный характер, поэтому у некоторых пациентов необходимы повторные курса кортикостероидов системного действия.

l    Рекомендуется применение клобазама детям с 3-х лет с эпилептической энцефалопатией с продолженной спайк-волновой активностью во сне (синоним Электрический эпилептический статус сна), а также детям с синдромом Ландау- Клеффнера с целью купирования массивной активности на ЭЭГ, прекращения приступов и остановки регресса психоречевого развития [344].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: По эффективности клобазам несколько уступает кортикостероидам системного действия, но зато не имеет свойственных им побочных эффектов.

l    Рекомендуется применение #преднизолона** или #метилпреднизолона** детям с аутоиммунными эпилепсиями и эпилепсиями, при которых аутоиммунный компонент играет важную роль в патогенезе болезни (синдромами - FIRES синонимы DESK и NORSE; HHE, Расмуссена и других) с целью лечения эпилепсии [345].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Как правило, используется высокодозная пульсовая терапия #преднизолоном** 30 мг на кг веса в сутки в течение 3 - 5 дней внутривенно капельно с последующим переходом на пероральный прием препарата (поддерживающая доза 1 - 2 мг на кг веса в сутки с постепенным ее снижением). Гормональная терапия носит длительный характер. Доза #метилпреднизолона аналогична дозе #преднизолона [319, 532].

l    Рекомендуется применение высоких доз #иммуноглобулина человека нормального**  детям с аутоиммунными эпилепсиями и эпилепсиями, при которых аутоиммунный компонент играет важную роль в патогенезе болезни (синдромами - FIRES синонимы DESK и NORSE; HHE, Расмуссена) с целью лечения эпилепсии [345].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Доза #иммуноглобулина человека нормального**, как правило, составляет 0,4 г на кг веса в сутки и вводится в течение 5 дней внутривенно, капельно.

l    Рекомендуется применение плазмафереза детям с аутоиммунными эпилепсиями и эпилепсиями, при которых аутоиммунный компонент играет важную роль в патогенезе болезни (синдромами - FIRES синонимы DESK и NORSE, HHE, Расмуссена) с целью лечения эпилепсии [345].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 4).

l    Рекомендуется применение #ритуксимаба**детям с аутоиммунными эпилепсиями и эпилепсиями, при которых аутоиммунный компонент играет важную роль в патогенезе болезни (синдромами - FIRES синонимы DESK и NORSE, HHE, Расмуссена) при отсутствии эффекта от кортикостероидов системного действия и #иммуноглобулина человека нормального** с целью лечения эпилепсии [346].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Доза #ритуксимаба** составляет 375 мг на квадратный метр поверхности тела, вводится 1 раз в неделю, на протяжении 4 недель [345].

l    Рекомендуется применение кетогенной диеты детям с аутоиммунными эпилепсиями и эпилепсиями, при которых аутоиммунный компонент играет важную роль в патогенезе болезни (синдромами - FIRES синонимы DESK и NORSE, HHE, Расмуссена) при отсутствии эффекта от кортикостероидов системного действия и #иммуноглобулина человека нормального** с целью лечения эпилепсии [347].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

l    Рекомендуется применение высоких доз #иммуноглобулина человека нормального** детям с любой фармакорезистентной формой эпилепсии при неэффективности обычно применяемых противоэпилептических препаратов с целью альтернативного лечения эпилепсии [348].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Доза, как правило, составляет 0,2 - 0,4 г на кг веса в сутки, число введений и их кратность варьируют в разных клиниках и определяются эмпирически. Наиболее часто используется трехкратное введение через день. Ограничением к применению является высокая стоимость терапии. Несомненным достоинством метода является хорошая переносимость по сравнению с гормональной терапией [533, 534].

l    Рекомендуется рассмотрение совместно с нейрохирургами вопроса о целесообразности электростимуляции блуждающего нерва детям с любой фармакорезистентной формой эпилепсии при неэффективности обычно применяемых противоэпилептических препаратов с целью альтернативного лечения эпилепсии [350].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

l    Рекомендуется определение возможности нейрохирургического вмешательства (радикального или паллиативного) детям с любой фармакорезистентной формой эпилепсии при неэффективности обычно применяемых противоэпилептических препаратов с целью альтернативного лечения эпилепсии [351].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Решить вопрос о том, является ли пациент кандидатом для радикального нейрохирургического вмешательства, у ребенка нужно как можно раньше - как только определяется, что эпилепсия не чувствительна к противоэпилептическим препаратам.  Такая «спешка» объясняется тем, что частые приступы могут необратимо влиять на когнитивные функции ребенка, а также тем фактом, что радикальное хирургическое вмешательство может полностью вылечить пациента и избавить его от необходимости длительного приема противосудорожной терапии. Страх перед нейрохирургическим вмешательством в данном случае не обоснован, так как в каждом индивидуальном случае при совместном консилиуме с нейрохирургами будут определены конкретные риски вмешательства и его целесообразность.

Ведение и лечение женщин с эпилепсией во время беременности представляет серьезную междисциплинарную проблему. Это обусловлено с одной стороны, риском для матери и ребенка в связи с неконтролируемыми эпилептическими приступами, а с другой – потенциально неблагоприятным влиянием ПЭП на развитие плода: повышенным риском врожденных мальформаций и нарушением когнитивного развития. В связи с этим особую важность приобретают вопросы планирования беременности у женщин с эпилепсией.

l    Рекомендуется планирование беременности у женщин с эпилепсией на фоне стойкой медикаментозной ремиссии [352, 472].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Контроль приступов во время беременности – стратегически важная задача. У 2/3 женщин с эпилепсией частота приступов во время беременности не меняется. Однако, пациентка, имеющая судорожный приступ за 1 месяц до наступления беременности, имеет 15-кратный риск повторения приступов в течение беременности [353]. Без приступов беременность протекает у 80% пациенток, которые на протяжении одного года до наступления беременности находились в ремиссии [354]. Период родов сопровождается приступами в 1 – 2% случаев беременностей при эпилепсии [355]. Наиболее опасны во время беременности тонико-клонические приступы, как с фокальным началом, так и с генерализованным началом. Они представляют непосредственную угрозу для здоровья и жизни матери и будущего ребенка. Судорожные приступы ассоциированы с гипоксией/ацидозом, асфиксией, риском антенатальной гибели плода, возможными когнитивными нарушениями [356]. Материнская смертность во время беременности и родов у женщин с эпилепсией может быть в 10 раз выше, чем в популяции, что обусловлено SUDEP (внезапной необъяснимой смертью больных эпилепсией) и неконтролируемыми судорожными приступами. Другие типы приступов менее вредны, но могут быть связаны с травмой, задержкой внутриутробного роста и преждевременными родами [357]. Таким образом, главный тезис в пользу применения ПЭП во время беременности – контроль судорожных приступов.

l    Рекомендуется учитывать тератогенный риск ПЭП при планировании беременности у женщин с эпилепсией [352].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Все ПЭП в большей или меньшей степени обладают потенциальным тератогенным эффектом. По данным крупнейшего Европейского регистра эпилепсии и беременности за последние годы, частота пороков развития плода на монотерапии ПЭП в среднем составила 4,4%, на политерапии 6,5% (по сравнению с общей популяцией: 2 - 3%) [358]. Риски для плода, вызванные воздействием определенных ПЭП, включают задержку внутриутробного роста, серьезные врожденные пороки развития, негативное влияние на когнитивные способности потомства и повышенный риск нарушений нейропсихического развития. Вальпроевая кислота** ассоциирована с самым высоким риском индуцирования врожденных мальформаций (в среднем, более 10%); также воздействие вальпроевой кислоты** внутриутробно  несет значительный  риск развития когнитивных расстройств у детей - до 30 - 40% (например, расстройств аутистического спектра, задержка речевого развития, снижение интеллекта, поведенческих расстройств и др.) [359]. Тератогенный эффект вальпроевой кислоты** имеет дозозависимый характер при применении как в монотерапии, так и в комбинации с другими ПЭП. Фенобарбитал** и фенитоин** ассоциированы с повышенным риском кардиологических, урогенитальных и других  мальформаций, топирамат** - с повышенным риском орофациальных расщелин («волчья пасть», «заячья губа»), в то время как для ламотриджина, леветирацетама**, окскарбазепина**, карбамазепина** значимых ассоциаций не выявлено [360]. Политерапия ассоциирована с более высоким риском, чем монотерапия. Для большинства ПЭП отмечен дозозависимый тератогенный эффект. Ламотриджин и леветирацетам** являются наиболее безопасными из исследованных ПЭП во время беременности, так как они не связаны с повышенным риском врожденных мальформаций по сравнению с общепопуляционными рисками. Доступная информация не подтверждает риски для ребенка, связанные с когнитивным развитием, однако необходимо дальнейшее исследование данного вопроса [352].

l    Рекомендуется проведение предгравидарной подготовки женщинам, страдающим эпилепсией [361].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Согласно современным принципам биоэтики, все женщины с эпилепсией, планирующие беременность, информируются лечащим врачом о возможных осложнениях беременности и эпилепсии, повышенном риске врожденных пороков развития, вероятности наследования ребенком эпилепсии, о комплаентности к лечению и др., о чем должна быть запись в медицинской документации (информированное согласие) [362]. Предгравидарная подготовка осуществляется в тесном сотрудничестве пациентки и ее родственников, врача-невролога (эпилептолога), врача-акушера-гинеколога, врача-генетика. Основная задача врача-невролога - оптимизировать терапию еще до наступления беременности, добиться стойкой ремиссии заболевания на фоне приема минимально эффективных доз ПЭП с минимальным тератогенным эффектом. Оценка и коррекция лекарственной терапии женщине, планирующей беременность, должна проводиться не позднее, чем за 3 - 6 месяцев до зачатия. В случае невозможности отмены ПЭП следует назначить монотерапию индивидуально подобранным препаратом в минимальной дозе, позволяющей эффективно контролировать приступы эпилепсии. В связи с недостаточным количеством данных о влиянии новейших ПЭП на плод и ребенка, их назначения следует избегать. С целью профилактики врожденных аномалий развития показано назначение фолиевой кислоты** 3 - 5 мг/сут на этапе планирования беременности и до 13 недель беременности [363]. Показания к вынашиванию беременности: стойкая медикаментозная ремиссия заболевания; субкомпенсация заболевания с редкими эпилептическими приступами. Противопоказания к вынашиванию беременности: фармакорезистентная форма заболевания с частыми эпилептическими приступами; статусное течение эпилепсии; наличие выраженных психических расстройств [361].

l    Рекомендуется ламотриджин женщинам репродуктивного возраста, планирующим беременность, для лечения  фокальных и генерализованных эпилепсий в режиме монотерапии [364].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: ламотриджин должен назначаться при беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск. Физиологические изменения, развивающиеся при беременности, могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются данные о снижении концентрации ламотриджина, начиная с конца 1 триместра беременности более, чем на 50%, что требует проведения терапевтического лекарственного мониторинга и коррекции доз во время беременности. Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общий уровень ламотриджина у младенцев может достигать примерно 50% от уровня, зарегистрированного у матери. Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и возможный риск развития побочных эффектов у младенца (инструкция по мед. применению ламотриджина).

l    Рекомендуется леветирацетам** женщинам репродуктивного возраста, планирующим беременность, для лечения фокальных эпилепсий в режиме монотерапии [365].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Леветирацетам** можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение признается клинически необходимым [Инструкция для мед. применения леветирацетама**]. Во время беременности необходимо контролировать уровень концентрации леветирацетама** в крови, поскольку он может снижаться более, чем на 50%. Содержание леветирацетама** в грудном молоке достигает 90% от концентрации в крови матери. Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и возможный риск развития побочных эффектов у младенца (инструкция по мед. применению).

l    Не рекомендуется вальпроевая кислота** женщинам репродуктивного возраста, планирующим беременность, для лечения эпилепсии  [365].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в 2019 г. Российской Противоэпилептической Лигой принят документ об ограничении использования вальпроевой кислоты** у девочек и женщин репродуктивного возраста [289]. В нем говорится о том, что препараты, содержащие вальпроевую кислоту**, больше не должны использоваться женщинами или девочками с детородным потенциалом за исключением случаев, когда другие методы неэффективны или противопоказаны. Предложена программа предупреждения беременности, которая предусматривает проведение индивидуальной оценки обстоятельств назначения препаратов вальпроевой кислоты** в каждом конкретном случае. Программа требует, чтобы пациентки подписали ознакомительную форму подтверждения риска (информированное согласие).

l    Рекомендуется фолиевая кислота** женщинам репродуктивного возраста, планирующим беременность, для профилактики пороков развития плода [352].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Мнения исследователей относительно профилактического назначения фолиевой кислоты** во время беременности женщинам с эпилепсией, принимающих ПЭП, противоречивы. Проспективные исследования не подтвердили снижения риска мальформаций на фоне превентивного применения фолиевой кислоты** [366, 367]. Отдельные исследования отмечают позитивную роль профилактического приема  фолиевой кислоты** на когнитивную сферу ребенка [368].

Для профилактики тератогенных эффектов, связанных с дефицитом фолиевой кислоты**, на этапе планирования беременности и до окончания первого триместра беременности рекомендуется прием фолиевой кислоты** в суточной дозе 5 мг/сут [363].

l    Рекомендуется грудное вскармливание женщинам с эпилепсией, принимающим ПЭП, если позволяет состояние новорожденного [352].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Решение о возможности грудного вскармливания принимается в каждом конкретном случае индивидуально после оценки состояния новорожденного неонатологом. В настоящее время считается возможным производить грудное вскармливание новорожденных, матери которых принимали во время беременности ПЭП в виде монотерапии и продолжают их принимать во время грудного кормления. Результаты многочисленных исследований не установили отрицательного влияния ПЭП на нейропсихологическое развитие таких детей.

Оказание медицинской помощи пациенту с эпилептическим статусом (общие мероприятия)

•При остановке дыхания и/или кровообращения необходимо проводить сердечно-лёгочную реанимацию.

•Во время приступа необходимо следить за проходимостью дыхательных путей.

•Обеспечить положение больного на боку, предотвращающее самотравматизацию. Персонал удерживает больного, уберегая от дополнительных ушибов и повреждений, голову пациента поворачивают набок, подкладывают под голову мягкий предмет; шею и талию освобождают от стеснения воротником, галстуком, ремнем.

•Во время транспортировки необходимо проводить повторную санацию дыхательных путей - аспирацию содержимого глотки, гортани, трахеи. Для предупреждения западания языка и поддержания проходимости дыхательных путей ввести воздуховод (при уровне сознания менее 8 баллов по ШКГ) и проводить оксигенотерапию.

•При оказании помощи оценивают АД, состояние сердечного ритма, частоты дыхания, уровень глюкозы. При продолжающихся судорогах эти параметры мониторируются и при необходимости корригируются. При наличии промежутков между пароксизмами пациенту устанавливается назогастральный зонд, мочевой катетер, внутривенный порт (катетер) в кубитальную или центральную вену (яремную, подключичную, бедренную).

Способ применения и дозы лекарственных средств, имеющихся в наличии в РФ

l    Рекомендуется применение диазепама** для купирования ЭССП у взрослых [6, 369].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Диазепам** вводится взрослым по 2 мл на изотоническом растворе натрия хлорида** 10 мл в/в медленно (не быстрее, чем за 5 мин). При более быстром введении возможна остановка дыхания, снижение АД и седация. Исходная доза 0,15 - 0,2 мг/кг, максимально 10 мг. При неэффективности первого введения возможно однократное повторное введение через 10 мин. При наличии #диазепама в виде ректального раствора возможно его применение per rectum в дозе 0,2-0,5 мг/кг.

Рекомендуется применение #мидазолама** для купирования ЭССП у взрослых [6, 369].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Препарат вводится в/м однократно в дозе 10 мг при массе тела более 40 кг и 5 мг при массе 13 - 40 кг. Мидазолам** для в/м применения показал лучшие результаты в сравнении с лоразепамом для в/в применения для купирования ЭССП на догоспитальном этапе [480]. При наличии #мидазолама в виде защечного раствора он может быть применен также в однократной дозе 10 мг.

l    Рекомендуется применение вальпроевой кислоты** для внутривенного введения с целью купирования ЭС у взрослых [6, 369].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии:. Для быстрого достижения концентрации производится внутривенное введение вальпроевой кислоты** в дозе 15 мг/кг за 5 мин с последующей инфузией со скоростью 1 мг/кг/ч. В качестве инфузионного раствора используется изотонический раствор натрия хлорида**.  Средние суточные дозы составляют 20 мг/кг у взрослых и пожилых пациентов, максимальные – 40 мг/кг. Наивысшая суточная доза составляет 3000 мг для взрослых. Противопоказаниями к применению препарата являются: тяжелые поражения печени, митохондриальные заболевания, печеночная порфирия. При введении препарата необходимо помнить о риске токсического поражения печени и поджелудочной железы. Также он может вызвать тромбоцитопению. Следует с осторожностью применять при внутричерепных кровоизлияниях [369].

l    Рекомендуется применение #леветирацетама** для внутривенного введения в ситуации невозможности применения пероральных форм препарата, что наблюдается при ЭССП у взрослых [6, 369]. Леветирацетам** применяется в терапии фокальных приступов с/без перехода в билатеральные тонико-клонические, при миоклонических приступах, при генерализованных тонико-клонических.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств —  5).

Комментарии: #Леветирацетам** для в/в введения официально не разрешен к применению при ЭС, однако поскольку при ЭС невозможен пероральный прием, соответственно с этой целью препарат может быть применен в/в. Перед применением #леветирацетам** для в/в введения необходимо разбавить растворителем объемом не менее 100 мл. Вводят в/в болюсно в течение 15 минут в дозе 40 - 60 мг/кг, максимальная суточная доза составляет 4500 мг. Максимальная скорость введения - 500 мг/мин. Противопоказаниями к применению препарата является тяжелое почечная недостаточность.

l    Рекомендуется применение #лакосамида** для внутривенного введения в ситуации невозможности применения пероральных форм препарата, что наблюдается при ЭС у взрослых [369].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: #Лакосамид** официально не разрешен к применению при ЭС, однако поскольку при ЭС невозможен пероральный прием, соответственно с этой целью препарат может быть применен в/в. Перед применением лакосамид необходимо развести в изотоническом растворе натрия хлорида**, либо растворе глюкозы. Могут быть использованы минимальные нагрузочные дозы 200 - 400 мг при скорости введения за 15 мин. Максимальная суточная доза - 600 мг при наивысшей скорости введения - 50 мг/мин. Противопоказаниями к применению препарата являются: A-V блокада II - III степени, возраст до 16 лет.

l    Рекомендуется применение #пропофола** для купирования ЭС у взрослых в ситуации, когда производные бензодиазепина и в/в ПЭП оказались неэффективны (препарат 3-й очереди выбора) [6, 369].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: #Пропофол** применяется болюсно 1 - 2 мг/кг (возможно повторное введение) с последующей постоянной инфузией 2 - 12 мг/кг/ч. (повышенная осторожность применения оправдана при дозе более 5 мг/кг/ч). Препарат является анестетиком с очень быстрым периодом полужизни. Может приводить к кардиореспираторной депрессии, непроизвольным движениям, риску синдрома инфузии #пропофола** (особенно при длительном использовании, синдром включает в себя сердечно-сосудистый шок, лактатацидоз, гипертриглицеридемию и рабдомиолиз). При применении пропофола следует тщательно оценивать сопутствующее использование адреномиметиков, глюкокортикостероидов и ингибиторов карбоангидразы. При длительной инфузии (> 24 — 48 ч), следует ежедневно мониторировать pH, креатинфосфокиназу и уровень лактата в крови для ранней диагностики синдрома инфузии пропофола.

Комбинация #пропофола** и #мидазолама** в непрерывной инфузии может снизить требуемую дозу и улучшить профиль побочных эффектов при равной эффективности [369].

l    Рекомендуется применение #тиопентала натрия** для купирования ЭС у взрослых  - препарат 3 очереди выбора [6, 369].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: #Тиопентал натрия** применяется болюсно 1 - 3 мг/кг (возможно повторное введение) с последующей постоянной инфузией 3 - 5 мг/кг/ч. Агонист ГАМК-А рецепторов. Обладает выраженным противоэпилептическим действием, снижает внутричерепное давление и понижает температуру тела, однако из-за риска тяжелых побочных эффектов препарат следует зарезервировать для тяжелых случаев рефрактерного статуса. #Тиопентал натрия** может вызывать тяжелую респираторную и сердечно-сосудистую депрессию, склонен к кумуляции (продление времени восстановления и продолжительность интубации после отмены), имеет риск развития пареза кишечника, иммуносупрессии, отека языка и гипернатриемии; индуктор CYP-P450.

l    Рекомендуется применение #кетамина** для купирования ЭС у взрослых - препарат 3 очереди выбора [6, 369].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: #Кетамин** применяется болюсно 0,5 - 4 мг/кг с последующей постоянной инфузией 0,33 - 5 мг/кг/ч. Антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). Не вызывает кардиореспираторной депрессии, но обладает симпатомиметическим действием, может вызвать тахикардию и другие аритмии, асистолию, повышение АД, увеличение внутричерепного давления; редко используется в качестве монотерапии, обычно сочетается с постоянной инфузией другого анестетика.

На практике терапевтический выбор препаратов и их комбинаций зависит от ряда факторов, основными из которых являются этиология, семиология, стадия и течение ЭС [6].

Купирование ЭССП у взрослых осуществляется по следующему алгоритму:

На догоспитальном этапе

Наряду с проведением общих мероприятий, если на момент оказания помощи взрослому имеется клиническая картина развернутого судорожного приступа, необходимо в/в медленно ввести препараты «первой очереди» из производных бензодиазепинов — диазепам** в дозе 10 мг. Также могут быть использованы препараты «второй очереди» - вальпроевая кислота** для внутривенного введения 20 - 30 мг/кг, стартовая доза для взрослого, как правило, составляет 1000 мг [6].

Если через 10 мин после введения ПЭП судороги не прекращаются, упомянутые препараты вводятся в/в повторно.

Если статус не купируется спустя 15 мин после назначения препаратов «второй очереди - ПЭП», приходится прибегать к использованию мероприятий «третьей очереди», к которым относятся ингаляция смесью с повышенным содержанием #кислорода и в/в введение анестетиков [6].

Другие необходимые мероприятия

Одновременно с лекарствами и приемами, необходимыми для непосредственного купирования статуса, в ряде случаев приходится прибегать к назначению препаратов, корригирующих или ликвидирующих сопутствующие патологические процессы или состояния, обусловленные статусом:

- при артериальной гипертензии, сопровождающейся тахикардией, назначается пропранолол** по 40 мг 2 раза в сутки в зависимости от уровня АД и ЧСС и может быть увеличена до 320 мг в сутки; таблетки размельчают и с небольшим количеством воды вводят в зонд в промежутке между судорогами;

•при артериальной гипертензии, сопровождающейся брадикардией, назначается нифедипин** по 20 – 40 мг в зависимости от АД и ЧСС; таблетки размельчают с небольшим количеством воды;

•при брадикардии менее 50 уд/мин в/м вводится 0,5 мл 0,1% раствора атропина**;

•при гипертермии в/м вводится 50% раствор метамизола натрия (дозы индивидуальные, в зависимости от клинической ситуации);

•при резкой головной боли, возникающей после купирования судорог, назначаются различные анальгетики; наиболее эффективен трамадол**: 1 капс. (50 мг) внутрь с небольшим количеством жидкости. При отсутствии эффекта в течение 30 - 60 мин можно принять еще 1 капсулу.

•предотвращение отека головного мозга, прогнозируемого при длительном течении судорожного ЭС, предполагает целый комплекс мероприятий - возвышенное положение головы (≥ 30 градусов), достаточная свобода движения диафрагмы, оптимальные параметры артериального давления и сердечной деятельности (ЧСС и ритм), достаточная оксигенация крови (по показателю SpO2 95 - 99%), устранение болевых ощущений, нормализация температуры тела, нормализация гликемии в пределах 3 - 10 ммоль/л.

Купирование ЭС на госпитальном этапе

Оказание помощи в стационарном отделении скорой медицинской помощи предполагает продолжение мероприятий, направленных на купирование судорожного синдрома и профилактику осложнений. Одновременно с оказанием помощи выполняется диагностический комплекс, позволяющий уточнить причины развития судорожного синдрома. Наиболее тяжелые пациенты с признаками нарушенного сознания госпитализируются в медицинские организации, оказывающие круглосуточную медицинскую помощь. При поступлении они осматриваются дежурным врачом-неврологом, который совместно с врачом-анестезиологом-реаниматологом оценивает состояние жизненно важных функций, общее состояние пациента, неврологический статус (общемозговые и очаговые симптомы, признаки раздражения мозговых оболочек), результаты электрокардиографии, анализ крови (ОАК, тромбоциты, глюкоза, международное нормализованное отношение (MHO), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Лабораторная диагностика позволяет получить данные о метаболических расстройствах, сопровождающихся клинической картиной пароксизмального нарушения сознания и судорогами (в плазме крови: электролитные нарушения, гипергликемия, гипогликемия, гипопротеинемия, анемия, полицитемия, воспалительные изменения крови и др.; в моче – белок, глюкоза, ацетон, эритроциты, бактерии, патологические примеси). Для уточнения церебральных причин эпилептического синдрома (травма, опухоль и др.) осуществляется проведение компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. В остальных случаях проводится уточнение диагноза эпилепсии. Данные анамнеза имеют главенствующее значение, эпилепсию следует заподозрить при повторяющихся относительно стереотипных приступах с непроизвольными моторными, сенсорными или психическими проявлениями.

Таблица 10. Алгоритм проведения медикаментозной терапии ЭС увзрослых [369] в адаптированном виде к условиям РФ

Другие методы лечения ЭС основываются на единичных публикациях, либо малых сериях наблюдений. Для купирования ЭС применялись: лидокаин**, ингаляционные анестетики, перампанел**, топирамат**, прегабалин**, клобазам**, магния сульфат**, кортикостероиды, кетогенная диета, гипотермия, вагус-стимуляция, транскраниальная магнитная стимуляция, глубокая стимуляция мозга, электрошоковая терапия [369].

Реанимационные мероприятия по купированию ЭС не лимитированы по времени, так как благоприятные исходы наблюдаются даже при затяжном суперрефрактерном статусе [6, 370].

Таблица 11.  Применяемые ПЭП в соответствии с типомэпилептического приступа и этапом лечения

Принципиально важно, в случае развития ЭС на фоне нарушения медикаментозного режима пациентом с ранее диагностированной эпилепсией, с подобранной дозой ПЭП, чтобы продолжалась исходная терапия ПЭП (через зонд), а в/в препараты для купирования ЭС назначались дополнительно. Также большое внимание следует уделить преемственности терапии при переводе пациента из реанимационного в неврологическое отделение.

Общие мероприятия при оказании медицинской помощи детям и подросткам с эпилептическим статусом соответствуют таковым у взрослых и описаны в разделе 3.1.4.

Способ применения и дозы лекарственных средств, имеющихся в наличии в РФ.

●Рекомендуется применение диазепама** для купирования ЭССП у детей и подростков [488, 489].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Введение диазепама в виде ректального раствора (микроклизмы) в дозе: детям массой до 15 кг – 5 мг; детям массой более 15 кг – 10 мг.

Диазепам** для внутривенного и внутримышечного введения назначается: детям после 30 дня жизни внутривенно медленно 0,1 - 0,3 мг/кг на изотоническом растворе натрия хлорида** в течение 5 минут до максимальной дозы 5 мг. При более быстром введении возможна остановка дыхания, снижение АД и седация. Исходная доза 0,15 - 0,2 мг/кг, максимально 5 мг детям старше 30 дней жизни до 5 лет и 10 мг детям от 5 лет и старше. При неэффективности первого введения возможно однократное повторное введение препарата.

●Рекомендуется применение мидазолама** в различных формах для купирования ЭССП у детей и подростков [490 - 494, 536,537].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: проведены многочисленные сравнительные рандомизированные исследования по использованию раствора #мидазолама** для внутримышечного и внутривенного введения для купирования эпилептических приступов и эпилептического статуса у детей и подростков [536, 537].

Мидазолам в виде защечного раствора вводится детям от 3 мес до 6 мес (включительно) - 2,5 мг; от 6 мес до 1 года- 2,5 мг; от 1 года до 5 лет (включительно)-5 мг;   от 5 до 10 лет (включительно) -7,5 мг;  от 10 - 18 лет - 10мг.

#Мидазолам** вводится внутримышечно однократно в дозе 0,2 - 0,3 мг/кг [537].  Разовая доза не должна превышать: для детей до 5 лет – 5 мг (1 мл), старше 5 лет — 10 мг (2 мл); внутривенно 400 мкг/кг.

В проведенных исследованиях внутримышечный #мидазолам** при сравнении с внутривенным диазепамом**показал более короткий интервал начала уменьшения судорог, но не значимую разницу в конечном купировании приступов. Возможно внутривенное введение #мидазолама** 0,2 - 0,3 мг/кг болюсно с последующие инфузией 2 - 10 мкг/кг/мин [537].

●Рекомендуется применение вальпроевой кислоты** для внутривенного введения для купирования ЭС [495 - 498].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии: Для быстрого достижения концентрации производится внутривенное введение вальпроевой кислоты** в дозе 15 мг/кг болюсно, затем инфузия со скоростью 1 мг/кг/мин [499, 500]. В качестве инфузионного раствора используется изотонический раствор натрия хлорида**, вода для иньекций. Противопоказаниями к применению препарата являются: тяжелые поражения печени, митохондриальные заболевания, печеночная порфирия, метаболические кризы при наследственных болезнях обмена с поражением печени и коагулопатиями. Следует с осторожностью применять при внутричерепных кровоизлияниях.

●Рекомендуется применение #леветирацетама** для внутривенного введения в ситуации невозможности применения пероральных форм препарата, что наблюдается при ЭССП [6, 369, 501 - 505].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: #Леветирацетам** применяется в терапии фокальных приступов с/без перехода в билатеральные тонико-клонические, при миоклонических приступах, при генерализованных тонико-клонических, а также при состояниях, когда использование других противосудорожных препаратов противопоказано. #Леветирацетам** для внутривенного введения официально не разрешен к применению при ЭС, однако так как при ЭС невозможен пероральный прием, соответственно с этой целью препарат может быть применен в/в. Перед применением #леветирацетам**для в/в введения необходимо разбавить растворителем объемом не менее 100 мл. Вводят в/в болюсно в течение 15 минут в дозе 40 - 60 мг/кг, максимальная суточная доза составляет 2000-4000 мг. Максимальная скорость введения - 500 мг/мин. Противопоказаниями к применению препарата является тяжелое почечная недостаточность. #Леветирацетам** для внутривенного введения может быть рекомендован при невозможности перорального приема, неэффективности производных бензодиазепина при развитии эпилептического статуса (вторая линия терапии ЭС), в также при состояниях, когда использование вальпроевой кислоты** противопоказано (метаболическая эпилепсия с кризовым течением, соматические заболевания с поражением печени, болезнями крови). С учетом развития жизнеугрожающих состояний на фоне рефрактерного ЭС у детей рекомендовано оформление использования препарата врачебной комиссией («offlabel»).

●Рекомендуется применение #лакосамида** для внутривенного введения в ситуации невозможности применения пероральных форм препарата у подростков старше 16 лет, при развитии рефрактерного ЭС [506 - 508].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 4).

Комментарии: #Лакосамид** официально не разрешен к применению при ЭС, однако так как при ЭС невозможен пероральный прием, соответственно с этой целью препарат может быть применен в/в. Перед применением #лакосамид** необходимо развести в изотоническом растворе натрия хлорида**, либо растворе декстрозы**.  Противопоказаниями к применению препарата являются: A-V блокада II - III степени.

#Лакосамид**, по данным Европейского агентства лекарственных средств, зарегистрирован с 4 лет, включая раствор для инфузий. Возможно использование #лакосамида** для в/в введения при суперрефрактерном ЭС у детей и подростков старше 4 лет в дозе 10 – 12 мг/кг при скорости инфузии 0,4 мг/кг/мин, разделенные на две дозы на изотоническом растворе натрия хлорида**, либо растворе декстрозы** под контролем ЭКГ, с обязательным проведением врачебной комиссии и оформлении протокола «offlabel» [548, 549, 553].

●Рекомендуется применение #пропофола** для купирования ЭС в ситуации, когда производные бензодиазепина и в/в ПЭП оказались неэффективны (препарат 3-й очереди выбора) [509, 505, 488, 538].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: #Пропофол** применяется в дозе 1 - 2 мг/кг болюсно (возможно повторное введение) с последующей постоянной инфузией 2 - 12 мг/кг/ч. (повышенная осторожность применения оправдана при дозе более 5 мг/кг/ч) или при достижении на электроэнцефалограмме феномена «вспышка-подавление» [538]. Препарат является анестетиком с очень быстрым периодом полужизни. Может приводить к кардиореспираторной депрессии, непроизвольным движениям, риску синдрома инфузии #пропофола** (особенно при длительном использовании, синдром включает в себя сердечно-сосудистый шок, лактатацидоз, гипертриглицеридемию и рабдомиолиз). При применении пропофола следует тщательно оценивать сопутствующее использование адреномиметиков, глюкокортикостероидов и ингибиторов карбоангидразы. При длительной инфузии (> 24 – 48 ч), следует ежедневно мониторировать pH, креатинфосфокиназу и уровень лактата в крови для ранней диагностики синдрома инфузии #пропофола**.

Комбинация #пропофола** и #мидазолама**в непрерывной инфузии может снизить требуемую дозу и улучшить профиль побочных эффектов при равной эффективности [538].

●Рекомендуется применение #тиопентала натрия** для купирования ЭС - препарат 3 очереди выбора [510 - 513].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: #Тиопентал натрия** применяется болюсно в дозе 1 - 5 мг/кг, с последующей продолженной инфузией 0,5 - 5 мг/кг/час [539, 540].

Агонист ГАМК-А рецепторов. Обладает выраженным противоэпилептическим действием, снижает внутричерепное давление и понижает температуру тела, однако из-за риска тяжелых побочных эффектов препарат следует ограничить тяжелыми случаями рефрактерного статуса. Имеет пролонгированное действие вследствие накапливания в организме. #Тиопентал натрия** может вызывать тяжелую респираторную и сердечно-сосудистую депрессию, склонен к кумуляции (продление времени восстановления и продолжительность интубации после отмены), имеет риск развития пареза кишечника, иммуносупрессии, отека языка и гипернатриемии; индуктор CYP-P450. При суперрефрактерном ЭС возможно повышение дозы в постоянной инфузии в дозе 0,5 - 5 мг/кг/ч. под контролем электроэнцефалографии и поддержания паттерна «вспышка-подавление», желательно в условиях ИВЛ.

●Рекомендуется применение #кетамина** для купирования ЭС - препарат 3 очереди выбора [505, 514, 515].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: #Кетамин** применяется в начальной дозе 0,5 - 1 мг/кг/ч с последующей инфузией и наращиванием дозы 0,5 мг/кг/ч каждые 15 - 20 мин до появления паттерна вспышка-подавление на электроэнцефалограмме при рефрактерном ЭС, продолженной инфузией в дозе 0,5 - 5 мг/кг/ч. Отмена проводится постепенно по 2мг/кг/ч под контролем электроэнцефалограммы. Антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA). Имеет короткий период полужизни, преимущественно метаболизируется системой цитохромов Р450. Введение кетамина не требует эндотрахеальной интубации или искусственной вентиляции.  Не вызывает кардиореспираторной депрессии, но обладает симпатомиметическим действием, может вызвать тахикардию и другие аритмии, асистолию, повышение АД, увеличение внутричерепного давления; редко используется в качестве монотерапии, обычно сочетается с постоянной инфузией другого анестетика.

●Рекомендуется применение #преднизолона** или #метилпреднизолона**детям с впервые развившимся рефрактерным эпилептическим статусом (New-OnsetRefractoryStatusEpilepticus –NORSE) и эпилептическим синдромом, связанным с фебрилитетом на фоне инфекции (FebrileInfection-RelatedEpilepsySyndrome –FIRES) у детей и подростков [516, 541, 542].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: NORSE и FIRES-синдромы характеризуются рефрактерным течением ЭС и предполагают развитие аутоиммунного процесса, для лечения которого применяется гормонотерапия, при неэффективности препаратов первой и второй линии терапии ЭС. Рекомендовано внутривенное введение #метилпреднизолона** в дозе 10 - 30 мг/кг/д (до 1000 мг в день) в течение 3-5 дней, с последующим переходом на пероральный прием #преднизолона** 2 мг/кг/д (не более 60 мг в день) в течение 1 месяца, затем со 2-го по 6-й месяц в дозе от 1 до 2 мг/кг/день (не более 60 мг/день), в зависимости от эффективности лечения. Поскольку #метилпреднизолон** не зарегистрирован для терапии рефрактерного эпилептического статуса (NORSE/FIRES), необходимо оформление врачебной комиссии («outofflabel»).

●Рекомендуется применение высоких доз #иммуноглобулина человека нормального** детям и подросткам с рефрактерным ЭС (синдромами - FIRES  и NORSE) с целью купирования статуса [487, 518].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Доза #иммуноглобулина человека нормального**, как правило, составляет 1,2 - 2 г на кг веса в сутки и вводится в течение 3 - 5 дней внутривенно капельно.

●Рекомендуется применение плазмафереза у детей и подростков с рефрактерным ЭС (синдромами - FIRES  и NORSE) с целью купирования ЭС [487, 517, 519, 520].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии. Кратность проведения процедуры плазмафереза -3-5 процедур ежедневно.

●Рекомендуется имплантация стимулятора блуждающего нерва при рефрактерном и суперрефрактерном ЭС у детей и подростков [521, 522].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии. Решение об имплантации стимулятора блуждающего нерва принимается с учетом соматического статуса, данных ЭКГ, консилиумом врачей: невролога, нейрофизиолога, анестезиолога-реаниматолога, хирурга.

●Рекомендуется применение кетогенной диеты у детей и подростков с рефрактерным, суперрефрактерным ЭС [522 - 524].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии. Кетогенная диета проводится в отделении реанимации после оценки соматического статуса пациента, при постоянном контроле нутритивного статуса, с привлечением специалиста, имеющего опыт применения кетогенной диеты в педиатрической практике.

Купирование ЭССП осуществляется по следующему алгоритму:

На догоспитальном этапе

Наряду с проведением общих мероприятий, если на момент оказания помощи ребенку имеется клиническая картина развернутого судорожного приступа, необходимо в/в медленно ввести препараты «первой очереди» из производных бензодиазепинов —диазепам** в виде ректального раствора (микроклизмы) в дозе: детям массой до 15 кг -  5 мг; детям массой более 15 кг - 10мг.

Диазепам** для внутривенного и внутримышечного введения назначается: детям после 30 дня жизни внутривенно медленно 0,1 - 0,3 мг/кг на изотоническом растворе натрия хлорида** в течение 5 минут до максимальной дозы 5мг, или мидазолам в виде защечного раствора вводится детям от 3 мес до 6 мес (включительно) - 2,5мг; от 6 мес до 1 года - 2,5мг; от 1 года до 5 лет (включительно) - 5мг; от 5 до 10 лет (включительно) - 7,5мг;  от 10 - 18 лет - 10мг.

При неэффективности первого введения возможно однократное повторное введение через 10 мин. Также могут быть использованы препараты «второй очереди» - вальпроевая кислота**для внутривенного введения: начальная доза 15 мг/кг  болюсно, затем инфузия со скоростью 1 мг/кг/мин,  максимальная доза 3 - 5 мг/кг/мин [499, 500].

Если через 10 мин после введения ПЭП судороги не прекращаются, упомянутые препараты вводятся в/в повторно.

Если статус не купируется спустя 15 мин после назначения препаратов «второй очереди - ПЭП», приходится прибегать к использованию мероприятий «третьей очереди», к которым относятся ингаляция смесью с повышенным содержанием #кислорода и в/в введение анестетиков [6].

Другие необходимые мероприятия.

В ряде случаев приходится прибегать к назначению препаратов, корригирующих или ликвидирующих сопутствующие патологические процессы или состояния, обусловленные статусом:

•при содержании глюкозы в крови менее 3,0 ммоль/л (или ex juvantibus) — введение 40 - 100 мл 40% раствора #декстрозы**[543]

•при брадикардии в/м вводится 0,02 мг/кг 0,1% раствора #атропина** [544].

•при повышении температуры тела выше 38 Сº вводится перорально парацетамол** или ибупрофен** в возрастной дозе, при невозможности – ректально вводится парацетамол**.

•предотвращение отека головного мозга, прогнозируемого при длительном течении судорожного ЭС, предполагает целый комплекс мероприятий - возвышенное положение головы (≥ 30 градусов), достаточная свобода движения диафрагмы, оптимальные параметры артериального давления и сердечной деятельности (ЧСС и ритм), достаточная оксигенация крови (по показателю SpO2 95 - 99%), устранение болевых ощущений, нормализация температуры тела, нормализация гликемии в пределах 3 - 10 ммоль/л.

Купирование ЭС на госпитальном этапе

Общие мероприятия по купированию ЭС у детей на госпитальном этапе соответствуют таковым и изложены в соответствующем разделе для взрослых.

Таблица 12. Алгоритм проведения медикаментозной терапии ЭС у детей в адаптированном виде к условиям РФ [505].

Реанимационные мероприятия по купированию ЭС не лимитированы по времени, так как благоприятные исходы наблюдаются даже при затяжном суперрефрактерном статусе [6, 370].

Принципиально важно, в случае развития ЭС на фоне нарушения медикаментозного режима пациентом с ранее диагностированной эпилепсией, с подобранной дозой ПЭП, чтобы продолжалась исходная терапия ПЭП (через зонд), а в/в препараты для купирования ЭС назначались дополнительно. Также большое внимание следует уделить преемственности терапии при переводе пациента из реанимационного в неврологическое отделение.

Резекционное хирургическое лечение МРТ - позитивных односторонних височных эпилептогенных поражений (фокальная кортикальная дисплазия, склероз гиппокампа, артериовенозная мальформация, кавернозная мальформация, внутримозговая опухоль головного мозга) функционально не значимых зон головного мозга, при отсутствии показаний к проведению инвазивного видео-ЭЭГ-мониторинга или интраоперационного нейрофизиологического мониторинга, не требующие проведения «хирургии в сознании», необходимо проводить в нейрохирургических учреждениях с опытом проведения операций на головном мозге. Обязательным условием проведения хирургических вмешательств пациентам с фармакорезистентными формами эпилепсии в нейрохирургических центрах является применение системы фиксации головы, хирургического микроскопа, микрохирургической техники.

Резекционное хирургическое лечение односторонних и двусторонних, мультифокальных, височных и вне-височных МРТ позитивных и МРТ негативных эпилептогенных поражений (фокальная кортикальная дисплазия, склероз гиппокампа, артериовенозная мальформация, кавернозная мальформация, внутримозговая опухоль головного мозга, гетеротопии) функционально значимых зон головного мозга, при наличии показаний к проведению инвазивного видео-ЭЭГ-мониторинга или интраоперационному нейрофизиологическому мониторингу, при необходимости проведения «хирургии в сознании» необходимо проводить в специализированных нейрохирургических учреждениях (федеральные центры). Обязательным условием проведения хирургических вмешательств пациентам с фармакорезистентными формами эпилепсии в нейрохирургических центрах является применение системы фиксации головы, хирургического микроскопа, микрохирургической техники, нейрофизиологического оборудования, нейронавигационной системы.

Установку терапевтической системы стимуляции блуждающего нерва необходимо проводить в специализированных нейрохирургических отделениях с опытом проведения операций на головном мозге и шейном отделе позвоночника. Обязательным условием проведения процедуры установки терапевтической системы стимуляции блуждающего нерва в нейрохирургических отделениях является применение микрохирургической техники.

Установку системы глубокой стимуляции головного мозга, стереотаксическую термодеструкцию необходимо проводить в специализированных нейрохирургических отделениях с опытом проведения стереотаксических операций на головном мозге. Обязательным условием проведения процедуры установки системы глубокой стимуляции головного мозга, стереотаксической термодеструкции в нейрохирургических отделениях является применение стереотаксической рамы, нейронавигационной системы, радиочастотного деструктора.

Гемисферотомию, каллозотомию необходимо проводить в специализированных нейрохирургических отделениях с опытом проведения операций на головном мозге. Обязательным условием проведения процедуры гемисферотомии, каллозотомии в нейрохирургических отделениях является применение системы фиксации головы,  микроскопа, безрамной навигационной установки, микрохирургической техники.

·               Рекомендуется нейрохирургическое лечение пациентам с фокальными структурными эпилепсиями, обусловленными эпилептогенными поражениями мозга (пороки развития головного мозга, внутричерепные опухоли, гетеротопии, фокальные кортикальные дисплазии, последствия ЧМТ), при лечении которых не возникнет неврологических нарушений [371].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

·               Рекомендуется нейрохирургическое лечение пациентам с фокальными фармакорезистентными эпилепсиями, принимающим два или более ПЭП в течении минимум 2 лет, или пациентам с выраженными побочными эффектами от приема ПЭП, при условии, что продолжающиеся приступы влияют или ограничивают повседневную жизнь и ее качество [372].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: При хирургическом лечении височных форм эпилепсии контроль над приступами достигается у 53 – 84% пациентов [373, 374]. Через 6 месяцев после хирургического лечения качество жизни пациентов заметно улучшается, а через 2 - 3 года после операции у пациентов без приступов, качество жизни достигает уровня, сходного со здоровым населением [375].

Схема предоперационного обследования пациентов с фармакорезистентной симптоматической (структурной) эпилепсией представлена на рис. 5.

[Иллюстрация — см. полный PDF][Иллюстрация — см. полный PDF]

 [Иллюстрация — см. полный PDF][Иллюстрация — см. полный PDF]

Рис. 5. Схема предоперационного обследования пациентов с фармакорезистентной структурной эпилепсией [376].

·               Не рекомендуется резекционное хирургическое лечение пациентам с эпилепсией при следующих состояниях [372]:

─              прогрессирующих соматических заболеваниях или тяжелой сопутствующей патологии (острая почечная недостаточность, неконтролируемый сахарный диабет, дыхательная недостаточность и т.п.);

─              тяжелых психических заболеваниях.

─              эпилептогенная зона не установлена.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Хирургическое лечение является наиболее эффективным способом прекращения приступов у 26 – 72% [377] пациентов со структурными фармакорезистентными формами эпилепсии, а также позволяет значительно улучшить их качество жизни [378,379].

Виды операции при эпилепсии:

1)             Резекционные вмешательства:

a)             Удаление патологического очага (АВМ, кавернозной мальформации, опухоли головного мозга и т.п.);

b)             Селективная амигдалогиппокампэктомия;

c)             Резекции коры;

d)             Частичная лобэктомия;

e)             Лобэктомия;

f)              Гемисферэктомия;

2)             Паллиативная хирургия:

a)             Каллозотомия;

b)             Множественные субпиальные насечки;

3)             Альтернативные методы (должны применяться при невозможности или  неэффективности резекционного вмешательства):

a)             Стимуляция блуждающего нерва (VNS);

b)             DBS;

c)             Радиохирургия;

d)             Стреотаксическая термодеструкция, лазерная абляция.

Наиболее эффективным способом лечения фармакорезистентной эпилепсии является резекция эпилептогенной зоны [372,374,380].

·               Рекомендуется проведение передней медиальной височной лобэктомии пациентам с височными и сочетанием височной и вневисочных фармакорезистентных форм эпилепсии [380 - 384].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Существует несколько методик выполнения передней медиальной височной лобэктомии - удаление переднемедиальной части височной доли «единым блоком» [381], раздельное удаления неокортикальных и медиальных отделов височной доли [382,383]. Границами неокортикальной резекции являются 4,5 см от верхушки полюса по верхней височной извилине на доминантной стороне и 6 см на субдоминантной [380–384].

·               Рекомендуется стимуляция блуждающего нерва пациентам с фармакорезистентными формами эпилепсии, которым резекционное вмешательство не может быть проведено или пациентам с сохраняющимися эпилептическими приступами после ранее проведенного хирургического лечения [385].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Снизить частоту приступов ≥ 50% после установки стимулятора блуждающего нерва удается в среднем у 50,9% (18,4 - 67%) пациентов, а добиться полного контроля над приступами удается  только  у 14% (9 - 27%) [386].Было показано, что стимуляция блуждающего нерва улучшает настроение у взрослых пациентов с фармакорезистентной эпилепсией, что может приводить к улучшению качества жизни [387].

·               Рекомендуется программирование системы противоэпилептической электростимуляции блуждающего нерва*** начинать через 2 недели после операции [388].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Селективная амигдалогиппокампэктомия

Термин «селективная амигдалогиппокампэктомия» относится к группе хирургических вмешательств, направленных на резекцию медиальных структур височной доли без резекции неокортикальных.

Существует несколько доступов к гиппокампу: транскортикальный-трансвентрикулярный, транссильвиевый, трансильвиевый-трансцистернальный, субтемпоральный и транстенториальный-супрацеребеллярный доступ.

В настоящее время наиболее распространены транссильвиевый и траскортикальный доступы.

·               Рекомендуется селективная амигдалогиппокампэктомия пациентам при  изолированных поражениях медиальных отделов височной доли без вовлечения неокортикальных отделов височной доли (так называемый «мезиальный височный склероз»), только при локальных эпилептогенных поражениях гиппокампа [389].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Множественные субпиальные насечки

·               Рекомендуется методика субпиальных насечек в тех случаях, когда эпилептогенная зона находится в функционально значимой зоне и не может быть резецирована. Данная концепция основана на том, что нарушение горизонтальной кортикальной взаимосвязи   предотвращает распространение пароксизмального разряда, а сохранение вертикально ориентированных волокон - предотвращает развитие функционального дефицита [390].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: После проведения данной процедуры снижение частоты приступов более чем на 50% удается добиться у 55 - 65% пациентов [390-392], при сочетании множественных субпиальных насечек с дополнительной резекцией очага - у 56% пациентов достигается контроль над приступами, а у 75 – 85% пациентов снижается частота приступов более чем на 95% [391,392].

Каллозотомия

·               Рекомендуется каллозотомия пациентам с  эпилептической энцефалопатией  детского возраста (синдромом Леннокса - Гасто) с частыми полиморфными приступами (аксиальными тоническими, атоническими, атипичными абсансами, генерализованными тонико-клоническими, миоклоническими, фокальными приступами), резистентными к лечению [385].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Каллозотомия редко применяется у взрослых. Целью хирургического вмешательства является предотвращение распространения приступа из одного полушария в другое. Тонические и атонические приступы, приводящие к травмам, лучше всего поддаются коррекции, чем другие типы приступов [393]. Каллозотомию проводят в два этапа для предотвращения развития «синдрома дисконнекции»: передние две три разъединяются первым этапом, если контроля над приступами достичь не удается, то выполняется второй этап – рассечение задней трети [394].

Гемисферэктомия

·               Рекомендуется проведение гемисферэктомии пациентам с тяжелым неврологическим дефицитом в виде гемипареза и обширным поражением полушария головного мозга кортикальной мальформацией, энцефалитом Расмуссена, синдромом Штурге - Вебера или последствиями нарушения мозгового кровообращения [395-397].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: Этот метод применяется в основном в педиатрической практике. Функциональная гемисферэктомия заключается в резекции височной доли и центральной коры с последующим разделением теменной и затылочной коры головного мозга от подкорковых структур и мозолистого тела. 

Хирургическое лечение вневисочных форм эпилепсии

Вневисочная форма эпилепсии включает в себя множество эпилептогенных синдромов, возникающих из любой области коры головного мозга за пределами височной доли [398].

·               Рекомендуется кортикэктомия пациентам с вневисочными формами эпилепсии [399].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Субпиальная резекция лежит в основе кортикэктомии, только тщательная диссекция резецируемой зоны от окружающих тканей позволяет уменьшить риск повреждения окружающей коры головного мозга. Основными хирургическими принципами кортикэктомии являются максимальное сохранение сосудов и подкоркового белого вещества головного мозга. Сосуды, питающие удаляемую кору головного мозга или слепо заканчивающиеся в предполагаемой зоне резекции, возможно коагулировать, однако сосуды, идущие «транзиторно», следует максимально сохранять для предотвращения развития возможного неврологического дефицита [399].

В сочетании с кортикэктомией или отдельно применяют фронтальную лобэктомию. Лобные резекции возможно разделить на 3 типа: 1-й – фронтополярная лобэктомия, которая включает удаление первых 5 см от полюса лобной доли; 2-й – радикальная передняя лобная лобэктомия, включающая удаление всей лобной доли, за исключением функционально значимых зон; 3-й – передняя фронтальная лобэктомия, включающая резекцию коры между фронтополярной лобэктомией и радикальной лобэктомией [399,400].

·               Рекомендуется при хирургии вневисочных форм эпилепсии использовать интраоперационную электрокортикографию (ЭКоГ) для регистрации интериктальной активности [399, 401].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Глубинная стимуляция головного мозга (DBS)

·               Рекомендуется глубинная стимуляция головного мозга (DBS) пациентам с фармакорезистентными формами эпилепсии, которым резекционное вмешательство не может быть проведено; а также пациентам с сохраняющимися эпилептическими приступами после ранее проведенного хирургического лечения или неэффективной VNS терапии [402, 403].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Имеется несколько мишеней для стимуляции: ANT (переднее ядро таламуса), HP (гиппокамп), CN (центромедианное ядро таламуса), STN (субталамическое ядро), однако наиболее перспективной мишенью признаны передние ядра таламуса (ANT).Стимуляция проводится пациентам в возрасте от 18 до 65 лет [402]. Снизить частоту приступов ≥ 50% после DBSANT удается в среднем у 56% (40,4 – 66%) пациентов, а добиться полного контроля над приступами - у 29% (14 – 40%) [403].

Другие мишени для DBS является менее изученными, имеются немногочисленные публикации с небольшим количеством пациентов. DBSHP - позволяет снизить частоту приступов на 30-90% у пациентов с височной эпилепсией [377], DBSCN -показало эффективность только в отношении генерализованных приступов – снижение приступов на 30-98% [404], DBSSTN в среднем позволяет снизить приступы на 50% [405].

Стереотаксическая радиочастотная деструкция (SRT) эпилептогенных поражений

SRT - локальное малоинвазивное разрушение, применяемое в лечении фармакорезистентной эпилепсии, ассоциированной с глубинными ограниченными эпилептогенными поражениями головного мозга, такими как гипоталамическая гамартома и узловая гетеротопия.

·               Рекомендуется стереотаксическая радиочастотная деструкция эпилептогенных поражений (SRT) пациентам с фармакорезистентными формами эпилепсии, которым резекционное вмешательство не может быть проведено ввиду большого риска послеоперационных неврологических осложнений, обусловленных локализацией эпилептогенных очагов [406 - 408].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: SRT проводится электродом для радиочастотной термодеструкции, доставляемым к эпилептогенному поражению при помощи стереотаксической рамы, что обеспечивает высокую точность деструкции самого очага при минимальном риске повреждения окружающей ткани мозга. Это позволяет безопасно проводить деструкцию локальных глубинно расположенных эпилептогенных очагов [406]. SRT гипоталамических гамартом позволяет достичь контроля над приступами у 71 - 80% пациентов [407]. SRT узловых гетеротопий приводит к снижению частоты приступов > 50% у 48,7% больных [408].

В зависимости от объема эпилептогенного очага и эпилептогенной зоны, их локализации, форм и размеров выбирают тот или иной тип хирургического вмешательства (рис. 6).

[Иллюстрация — см. полный PDF][Иллюстрация — см. полный PDF]

Рис. 6. Схема различных форм хирургического лечения в зависимости от этиологии эпилепсии, объема и локализации поражения, размера эпилептогенной зоны [376].

Использование интраоперационного нейрофизиологического мониторинга во время хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии.

·               Рекомендуется проведение интраоперационного нейрофизиологического мониторинга с картированием функций резецируемой коры головного мозга у пациентов с фармакорезистентной фокальной эпилепсией при расположении эпилептогенной зоны вблизи функционально значимой коры или подкорковых проводящих путей [409].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: Применение интраоперационного нейрофизиологического мониторирования (ИОМ) и картирования коры во время резекции эпилептогенной зоны позволяет локализовать функциональные зоны с помощью прямой электростимуляции коры. При расположении эпилептогенной зоны возле моторной коры, проведение электростимуляции возможно во время наркоза, а для проведения картирования речевых зон необходимо пробуждение пациента. У детей локализацию центральной борозды возможно проводить методом соматосенсорных вызванных потенциалов с анализом реверсии фазы над Роландовой бороздой.

Нарушения психики различного спектра весьма частое явление при эпилепсии.

·               Рекомендуется консультация врача-психиатра для пациентов с эпилепсией при наличии у него коморбидных психических расстройств, поведенческих, эмоциональных, когнитивных нарушений [6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

·               Рекомендуется назначение антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) для лечения депрессивного расстройства у ПЭ старше 18 лет [410, 411].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: Общие подходы к лечению депрессий у ПЭ аналогичны таковым у пациентов с депрессией без эпилепсии. Результаты проспективного открытого исследования показали, что на фоне приема СИОЗС 7 из 8 пациентов с эпилепсией и депрессией к 12 неделе терапии достигают ремиссии [411]. При недостаточной эффективности СИОЗС целесообразно рассмотреть вопрос о назначении антидепрессантов из других групп.

·               Рекомендуется назначение пароксетина** пациентам с эпилепсией 18 лет и старше при наличии депрессии [412, 413].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Результаты рандомизированного контролируемого сравнительного исследования пароксетина** в дозе 20 - 40 мг в сутки и других антидепрессантов, проведенного на 67 ПЭ и депрессией показали, что в течении 8 недель терапии, 82% достигли первичного ответа на лечение [412]. При этом из группы пароксетина** не выбыл ни один человек.

·               Рекомендуется назначение циталопрама пациентам с эпилепсией 18 лет и старше при наличии депрессии [414–416].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: В открытом проспективном исследовании 43 ПЭ и депрессией было показано, что на прием циталопрама в дозировке 10 - 40 мг в сутки в течении 8 недель ответило 65% ПЭ и депрессией [414]. В 16-недельном исследовании 45 ПЭ и депрессией похожего дизайна уровень ответа на терапию циталопрамом составил 86%. [415]. В проспективном открытом исследовании циталопрама, проведенного на пациентах с височной эпилепсией и депрессией, показано, что уровень ответа на терапию составил 53,3%, а 21,2% пациентов достигли ремиссии к 20 - 30 неделе терапии [416]. Ни в одном из приведённых выше исследований прием циталопрама не сопровождался учащением приступов.

·               Рекомендуется назначение сертралина** пациентам с эпилепсией старше 18 лет при наличии депрессии [417, 418].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: В рандомизированном исследовании сертралина** и когнитивно-поведенческой психотерапии было показано, что на фоне приема сертралина** в дозе 50 - 200 мг в сутки (N = 75) к 16 неделе терапии ремиссии достигли 53% пациентов [417]. Ни у одного пациента прием сертралина** не сопровождался учащением приступов. В течении 12 месяцев наблюдения за 100 пациентами с эпилепсией с депрессивными/обсессивными расстройствами (97/3) на фоне приема сертралина** лишь у 6 пациентов отмечалось учащение приступов, при этом причинную связь между приемом сертралина** и учащением приступов авторы смогли выявить лишь у одного пациента [418].

·               Рекомендуется назначение венлафаксина для лечения депрессивного расстройства пациентам с эпилепсией 18 лет и старше [419, 420].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: В результате рандомизированного контролируемого исследования было установлено, что в течении 8 недель терапии значимо большее число пациентов, получавших венлафаксин (25 - 75 мг в сутки) достигли первичного ответа на терапию по сравнению с теми, кто не получал какого-либо лечения депрессии (69% vs 19%). При этом авторами не проводилась оценка влияния венлафаксина на эпилептические приступы [419].

·               Рекомендуется назначение миртазапина для лечения депрессивного расстройства у пациентов с эпилепсией 18 лет и старше [416, 420].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: По данным проспективного открытого исследования назначение миртазапина в средней дозе 32,2 (6,8) мг в сутки привело к уменьшению симптомов депрессии у 51,9%, а около 15% достигли ремиссии к 20 - 30 неделе терапии [416]. Прием миртазапина не сопровождался учащением приступов.

·               Не рекомендуется назначение амитриптилина** для лечения депрессивного расстройства у ПЭ 18 лет и старше [421].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: В результате двойного слепого плацебо контролируемого исследования к 6 неделе терапии не было выявлено значимых различий по уровню ответа на 25 мг амитриптилина** и плацебо [421].

·               Не рекомендуется назначение кломипрамина** для лечения депрессивного расстройства у ПЭ 18 лет и старше [422].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: результаты метанализа [422] показали, что кломипрамин** ассоциирован с повышенным риском эпилептических приступов у людей, не болеющих эпилепсией, со стандартизированным показателем заболеваемости 4 (95% CI 2,6 - 6,0).

·               Рекомендовано при назначении антидепрессантов пациентам с эпилепсией и депрессией 18 лет и старше учитывать их лекарственные взаимодействия с противоэпилептическими препаратами [410].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: карбамазепин**, фенитоин** и фенобарбитал** снижают концентрации СИОЗС примерно на 25% [423], а вальпроевая кислота** незначительно повышают концентрацию активного метаболита венлафаксина - О-десметилвенлафаксин [424]. Флувоксамин, флуоксетин** и в меньшей степени сертралин** незначительно повышают концентрацию вальпроевой кислоты** [425, 426]. Некоторым пациентам может потребоваться изменение режима дозирования ПЭП.

·               Рекомендуется взрослым пациентам c эпилепсией с симптомами тревоги проведение когнитивно-поведенческой психотерапии [427, 428].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

·               Рекомендуется взрослым пациентам c эпилепсией и в зависимости от вида тревожных расстройств назначение антидепрессантов из группы СИОЗС (сертралин**, пароксетин**, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин**) в качестве препаратов первой линии [430].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Терапия антидепрессантами из группы СИОЗС безопасна для пациентов с эпилепсией, так как они не влияют на частоту эпилептических приступов. Тем не менее, стоит учитывать возможные лекарственные взаимодействия с ПЭП, которые среди СИОЗС наиболее выражены у пароксетина**.

Рекомендуемая суточная дозировка сертралина** – 50 - 150 мг в сутки, циталопрама и пароксетина** – 20 - 60 мг в сутки, эсциталопрама – 10 - 20 мг в сутки, флуоксетина** – 20 - 40 мг в сутки, флувоксамина – 100 — 300 мг в сутки. Обычно начинают с минимальных терапевтических доз, поднимая их при отсутствии эффекта.

·               Рекомендуется пациентам c эпилепсией старше 18 лет и генерализованным тревожным расстройством назначение прегабалина** [431].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: механизм действия препарата заключается в связывании с альфа-2-дельта-субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов, что блокирует передачу болевых импульсов и снижает вероятность судорожных приступов, связывает пресинаптические N и P/Q кальциевые каналы, уменьшая их чрезмерную активность, таким образом снижая проявления тревожной симптоматики. Режим дозирования для лечения генерализованного тревожного расстройства: начальная доза — 150 мг/сут. В зависимости от достигнутого эффекта и переносимости, через одну неделю дозу можно увеличить до 300 мг/сут. Длительное применение препарата безопасно для пациента. Побочными эффектами прегабалина** являются такие явления, как: седация, головокружение, тремор, дизартрия, парестезии, нарушение памяти, нарушение координации, нарушение внимания, спутанность сознания, эйфория, раздражительность, сухость во рту, запор, увеличение веса, повышенный аппетит, метеоризм, помутнение зрения, диплопия, периферические отеки, снижение либидо, эректильная дисфункция.

Паллиативная помощь – подход, целью которого является улучшение качества жизни пациентов и членов их семей, оказавшихся перед лицом угрожающего жизни заболевания. Эта цель достигается путем предупреждения и облегчения страданий благодаря раннему выявлению, тщательной оценке и купированию боли и других тягостных физических симптомов, а также оказанию психосоциальной и духовной поддержки [432]. Главная задача паллиативной помощи – достижение, поддержка, сохранение и повышение, насколько это возможно, качества жизни пациента. Однако определить, что такое «качество жизни», может только сам пациент, нуждающийся в паллиативной помощи [433].

·               Рекомендуется оказание паллиативной медицинской помощи детям с формами эпилепсии, относящимися к заболеваниям, ограничивающим продолжительность жизни (коды МКБ G 40.4, G 40.5, G 40.9) [268–270] и детям с фармакорезистентной эпилепсией, которым выполнены паллиативные нейрохирургические вмешательства (каллозотомия и субпиальные транссекции) [271, 272], осуществляемой сотрудниками медицинских организаций и их подразделений, оказывающих специализированную паллиативную медицинскую помощь детям, для обеспечения потребностей пациента и его законных представителей.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

·               Рекомендуется введение защечного раствора мидазолама детям при эпилептическом статусе для купирования приступа судорог [434].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

·               Рекомендуется введение ректального раствора диазепама детям при эпилептическом статусе для купирования приступа судорог [434].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

К наблюдению за детьми с формами эпилепсии, относящимися к заболеваниям, ограничивающим продолжительность жизни (коды МКБ G 40.4, G 40.5, G 40.9) и детям с фармакорезистентной эпилепсией, которым выполнены паллиативные нейрохирургические вмешательства (каллозотомия и субпиальные транссекции), должны привлекаться сотрудники медицинских организаций и их подразделений, оказывающих специализированную паллиативную медицинскую помощь детям.

Паллиативная помощь детям с эпилепсией оказывается на основании соответствующих нормативных документов (см. Приложение «Связанные документы»).

3.5 Кетогенная диета

Кетогенная диета (КД) - это хорошо зарекомендовавший себя нефармакологический метод лечения детей и взрослых с лекарственно-устойчивой эпилепсией, который основывается на изменении рациона с увеличением доли жиров и уменьшением углеводов и белков. Из-за очень высокой потребности в жирах классическую КД может быть трудно поддерживать, что приводит к необходимости использовать ее альтернативные варианты. Модифицированная КД, по-видимому, почти так же эффективна, но обеспечивает больший выбор продуктов питания. Различные альтернативы КД включают модифицированную диету Аткинса (МДА), диету со среднецепочечными триглицеридами (ДСЦТ) и терапию с низким гликемическим индексом (НУД или низкоуглеводная диета) [435].

Типы КД

(1) Классическая КД состоит преимущественно из жиров (до 90%) и низкого содержания углеводов и белков, что приводит к кетозу и имитирует состояние голодания. Это жесткая диета, рассчитывается математически для каждого пациента индивидуально. Из-за ограничения рациона пациенту необходимо обеспечивать организм достаточным количеством витаминов и минералов.

(2) МДА направлена на обеспечение разнообразия продуктов и вкусовых качеств с соотношением жиров к углеводам и белку 1 : 1 и содержит около 65% жира, 25% белка и 10% углеводов. Поощряется употребление жиров, а потребление углеводов ограничивается до 10 – 20 г/день для детей и 15 – 20 г/день для взрослых. МДА не требует взвешивания пищи на граммовых весах или ограничения калорий, белков или жидкостей и может быть хорошим вариантом для пациентов, которые не могут переносить более строгую диету, такую как классическая КД. При МДА рекомендуется прием поливитаминов с низким содержанием углеводов и карбоната кальция.

(3) НУД основана на соотношении жира к углеводам и белку 0,6 : 1, содержит 60% жиров, 30% белка и 10% углеводов с низким гликемическим индексом (ГИ), ГИ < 50. ГИ измеряет тенденцию еды повышать уровень глюкозы в крови по сравнению с эквивалентным количеством эталонного углевода (глюкозы). По сравнению с классической КД, НУД дает меньшее повышение уровня кетоновых тел, но имеет сопоставимую эффективность, лучшую переносимость и более простую реализацию.

·               Рекомендуется применение кетогенной диеты детям с любой формой фармакорезистентной эпилепсии при неэффективности обычно применяемых противоэпилептических препаратов с целью альтернативного лечения эпилепсии [349, 535].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Кетогенная терапия не должна быть терапией «отчаяния». Кетогенную диету следует рассмотреть как лечебную опцию у детей после неэффективности двух противоэпилептических препаратов, а при некоторых синдромах эпилепсии (при синдроме дефицита GLUT1 и пиридоксин-зависимой эпилепсии), как можно раньше.

Показания [436]

КД считается золотым стандартом для лечения метаболических заболеваний, таких как синдром дефицита белка-переносчика глюкозы 1 (GLUT-1) и дефицит пируватдегидрогеназы. В настоящее время КД показала высокую эффективность относительно лечения синдрома Веста. КД также может использовался при других эпилептических синдромах и является важным альтернативным лечением для пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией, которые не являются кандидатами на хирургическое лечение.

Эпилептические синдромы с вероятной эффективностью КД: синдром Ангельмана, митохондриопатии с нарушением комплекса 1, синдром Драве, МАЭ (синдром Доозе), синдром дефицита белка-переносчика глюкозы 1 (Glut-1), синдром эпилепсии, связанный с фебрильной инфекцией (FIRES), дети или младенцы на искусственном вскармливании (исключительно), инфантильные спазмы, синдром Отахара, дефицит пируватдегидрогеназы, суперрефрактерный эпилептический статус, туберозный склероз.

Эпилептические синдромы с возможной эффективностью КД: дефицит аденилосукцинатлиазы, CDKL5-энцефалопатия, ДАЭ, пороки развития головного мозга, эпилепсия младенчества с мигрирующими фокальными приступами, эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне (CSWS), гликогеноз типа V,ЮМЭ, болезнь Лафора, синдром Ландау - Клеффнера, синдром Леннокса - Гасто, дефицит фосфофруктокиназы, синдром Ретта, подострый склерозирующий панэнцефалит.

Абсолютные противопоказания

Дефицит карнитина (первичный), дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы (CPT) I или II, дефицит карнитинтранслоказы, β-окислительные дефекты, дефицит среднецепочечной ацилдегидрогеназы (MCAD), дефицит длинноцепочечной ацилдегидрогеназы (LCAD), дефицит короткоцепочечной ацилдегидрогеназы (SCAD), дефицит длинноцепочечного 3-гидроксиацил-КоА, дефицит среднецепочечного 3-гидроксиацил-КоА, дефицит пируваткарбоксилазы, порфирия.

К относительным противопоказаниям относятся неспособность поддерживать полноценное питание, возможное хирургическое лечение эпилепсии, низкая приверженность диеты родителями или опекуном, одновременное применение пропофола.

Подготовка к введению КД

Перед тем, как начать диету, пациент должен вести дневник приступов, чтобы установить параметр их частоты. Необходимо провести общий анализ крови с тромбоцитами, электролиты, КЩС включая бикарбонат сыворотки, общий белок, кальций, цинк, селен, магний и фосфаты, биохимический анализ крови (включая альбумин, аммиак и креатинин), липидный профиль натощак, ацилкарнитиновый профиль в сыворотке крови, общий анализ мочи, кальций и креатинин в моче, концентрацию противоэпилептического препарата, уровень витамина D. Определение органических кислот в моче и аминокислот в сыворотке крови рекомендуются в случае неясной природы эпилепсии.

Также необходимы ЭЭГ и МРТ головного мозга. В случае риска нефролитиаза необходимо сделать УЗИ почек; электрокардиограмма и ультразвуковое исследование сонной артерии считаются необязательными. Оценка питания включает пищевой дневник, включая отчет о питании за 3 дня, пищевые привычки, аллергию, отвращение и непереносимость. Исходный вес, рост и идеальный вес для роста и индекса массы тела (ИМТ) необходимы для расчета кетогенного соотношения, калорий и потребления жидкости. Состав диеты следует подбирать в соответствии с возрастом пациента и способом кормления.

Методика проведения КД

Цель терапии состоит в том, чтобы достичь соотношения четырех частей жира к одной порции белка и углеводов, описываемого как «4 : 1». Чтобы достичь этого уровня, можно использовать один из двух подходов, с голоданием или без него. При первом подходе пациент должен быть госпитализирован на 12 – 48 часов или при наличии кетонов в моче, чтобы предотвратить развитие гипогликемии и обезвоживания. Этот метод имеет тенденцию ускорять развитие кетоза, хотя может вызвать больший стресс у пациента. Когда достигается кетоз, питание рассчитывается так, чтобы поддерживать постоянное соотношение КД.

Последний подход не требует госпитализации, и коэффициент КД поэтапно увеличивается еженедельно с 1 : 1, 2 : 1 и 3 : 1 до 4 : 1. Большая часть литературы предполагает, что нет значительной разницы между двумя подходами с точки зрения времени, необходимого для достижения кетоза и возникновения гипогликемии, поэтому в настоящее время пациенты, как правило, не голодают перед началом КД.

Принимая во внимание, что КД обеспечивает лишь небольшое количество фруктов, овощей, зерна, молока и сыра, необходимы пищевые добавки: мультивитаминные и минеральные комплексы с низким содержанием углеводов следует принимать ежедневно. К основным пищевым добавкам, необходимым для всех пациентов любого возраста, относят мультивитамины с минералами (включая микроэлементы, особенно селен), препараты кальция, витамин D и его аналоги (в соответствие с суточной потребностью, реже рекомендуют выше рекомендованной суточной нормы цитраты для перорального применения, слабительные средства для профилактики или лечения (лаурилсульфоацетат натрия, минеральное масло, глицериновые свечи), дополнительные селен, магний, цинк, фосфор, железо, медь, карнитин, масло MCT или кокосовое масло, соль (старше 1 года).

Фонд Чарли (Charlie Foundation) разработал программу «KetoDietCalculator», чтобы помочь специалистам и лицам, осуществляющим уход, управлять диетической терапией. Эта онлайн-база данных рассчитывает планы питания для всех возрастов, от младенцев до взрослых, от твердой пищи до жидких смесей, и доступна в Интернете и на мобильных устройствах по ссылке http://www.ketodietcalculator.org.

Наблюдение

Пациентов, придерживающихся КД, следует регулярно осматривать каждые 3 месяца, и члены семьи или опекун должны иметь доступную связь с командой диетологов, чтобы разрешить возможные сомнения и обсудить побочные эффекты. При каждом визите следует оценивать дневник приступов, а также когнитивное развитие и поведение ребенка.

При посещении клиники необходимы следующие обследования: оценка питания (дипломированный диетолог), роста, веса, идеальный вес для ИМТ, при необходимости - окружность головы у младенцев; оценка соответствия рецептов, используемых семьей или опекуном, рассчитанным калориям, белкам и жидкости; пересмотр дополнительных витаминных и минеральных добавок; оценка приверженности КД.

При необходимости – изменение схемы рациона для улучшения приверженности диетическому лечению и контроля над приступами.

Также необходимы: неврологический осмотр, оценка побочных эффектов КД, решение об изменении количества ПЭП (если применимо), оценка целесообразности дальнейшего продолжения КД. К лабораторной оценке относится общий анализ крови с тромбоцитами, электролиты, КЩС, включая бикарбонат сыворотки, общий белок, кальций, цинк, селен, магний и фосфаты, биохимический анализ крови (включая альбумин, аммиак и креатинин), липидный профиль натощак, ацилкарнитиновый профиль в сыворотке крови, общий анализ мочи, кальций и креатинин в моче, концентрацию ПЭП, уровень витамина D. ЭЭГ проводится для оценки эффективности КД или при рассмотрении вопроса о прекращении КД. При длительном нахождении на КД рекомендуется исследование минеральной плотности костной ткани (сканирование DEXA) через 2 года от начала КД.

Следует помнить, что для достижения эффективности КД требуется период не менее 3 месяцев с момента достижения пациентом кетоза, поэтому важно побудить пациента и его семью продолжать диету в течение этого периода без изменения лекарства.

Отмена КД

Как указывалось ранее, КД следует использовать в среднем как минимум 3 месяца, чтобы сделать справедливую оценку эффективности терапии, прежде чем рассматривать вопрос о прекращении лечения. Если приступы учащаются через 1 - 2 недели после начала КД, диету следует немедленно прекратить.

Если семья решает оставить своего ребенка на КД более 6 месяцев, несмотря на отсутствие очевидного контроля над приступами, решение в конечном итоге остается за ними и должно поддерживаться до тех пор, пока будут отслеживаться и устраняться побочные эффекты.

У детей со снижением частоты приступов более чем на 50% КД прекращают ориентировочно через 2 года; однако у детей, у которых контроль приступов почти завершен (например, снижение приступов более чем на 90%) и побочные эффекты незначительны, КД можно  продолжать в течение нескольких лет.

Для КД нет максимальной продолжительности. Консенсусная группа рекомендует пересматривать риски и преимущества КД при каждом посещении клиники и, конечно, после 2 лет непрерывного использования.