Рассеянный склероз

3. Лечение

Терапия РС включает: 1) лечение обострений РС, 2) лечение препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) и 3) симптоматическую терапию (коррекция отдельных симптомов заболевания). В настоящее время препаратов, с доказанным нейропротективным и нейрорепаративным эффектом при РС не зарегистрировано.

3.1 Терапия обострений РС

• При наличии у пациента с РС клинических признаков обострения РС, подтвержденных объективно врачом-неврологом (вне зависимости от факта наличия/отсутствия контрастируемых очагов по данным МРТ, в случае ее проведения) рекомендуется терапия обострения РС метилпреднизолоном** c целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС и уменьшения их продолжительности [59, 60] (Приложение Б. Алгоритм 2).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• В качестве терапии обострения РС у пациентов с РС рекомендуется использование глюкокортикоидов (ГК) в высоких дозах с целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС [59-61].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: До начала терапии глюкокортикоидами (ГК) следует учитывать возможные побочные эффекты использования ГК.

• При наличии у пациентов с РС обострения РС в ситуации, когда риски терапии обострения РС превышают возможную пользу терапии, рекомендуется воздержаться от терапии обострения РС по совместному решению врача-невролога и пациента с РС с целью предотвращения побочных эффектов терапии обострения РС (критерии оценки тяжести обострения представлены в Приложении А3.12) [59].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Лечащий врач может обсуждать с пациентом возможность не применять глюкокортикоиды для лечения неинвалидизирующих обострений или обострений, с момента начала которых прошел продолжительный период времени (например, больше 3 месяцев). По данным исследования Национального института здравоохранения Великобритании, исследования эффективности глюкокортикоидов по сравнению с плацебо, как правило, имели низкое качество [59]. По данным мета-анализа Miller c соавт., разница клинического эффекта глюкокортикоидов составила лишь 0.76 балла РШСИ по сравнению с группой плацебо в конце лечения по сравнению с исходным уровнем [60]. Решение о воздержании от терапии обострения должно приниматься только совместно с пациентом. Freedman c соавт. предложена классификация, позволяющая определить степень тяжести обострения с целью дальнейшей маршрутизации помощи пациенту (Приложение А3.12) [62].

• С целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС у пациентов с РС с 18 лет включительно в качестве лекарственного препарата первого выбора рекомендуется использовать метилпреднизолон** для внутривенного применения в режиме пульс-терапии в дозе 1000 мг в течение 3-5 дней (максимально – 7) [61, 63-65].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Для пациентов с РС младше 18 лет доза метилпреднизолона**для внутривенного применения в режиме пульс-терапии рассчитывается исходя из веса ребенка: 500 мг при весе 25-40 кг, 750 мг при весе 40-55 кг, 1000 мг при весе свыше 55 кг [66-68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Рандомизированное исследование LaMantia c соавт. и систематический обзор с применением мета-анализа Filippini с соавт. демонстрируют, что внутривенное введение метилпреднизолона** при обострении РС в режиме пульс-терапии способствовало значимому снижению показателя РШСИ через 4-5 недель [61, 65].

• В случае невозможности использования метилпреднизолона** с целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС у пациентов с РС (с 18 лет) рекомендуется использование #дексаметазона** для внутривенного капельного применения по схеме: 8 мг в сутки в течение 7 дней, затем 4 мг в сутки в течение 4 дней, затем 2 мг в сутки в течение 3 дней [65].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Приведенное РКИ имело малый размер выборки и не продемонстрировало статистически значимых преимуществ терапии #дексаметазоном** перед терапией метилпреднизолоном** при оценке показателя РШСИ через 7 и 15 дней после терапии [65]. Количество пациентов без обострений РС через 1 год после терапии обострения РС в группе высокодозного метилпреднизолона** было статистически значимо выше, чем в группе #дексаметазона**.

• В случаях, затрудняющих проведение терапии обострений РС парентеральными глюкокортикоидами, для пациентов с РС (с 18 лет) с обострением РС рекомендуется использование пероральных (таблетированных) глюкокортикоидов в эквивалентных суточных дозах (эквивалентных 1000 мг метилпреднизолона** внутривенно) в течение 3-5 дней с целью уменьшения продолжительности и выраженности симптомов обострения РС [61, 64, 69-73].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Нет достоверных данных о статистически значимых различиях в эффективности и безопасности парентеральных и пероральных глюкокортикоидов в эквивалентных дозах в качестве терапии обострения РС в течение 5 дней. Однако, мощность исследований, включённых в мета-анализ, была ограниченной, а результаты не везде были согласованными, что не позволяет сделать окончательный вывод об однозначной эквивалентности данных типов терапии [61, 64, 69-73].

• У пациентов с РС (с 18 лет) при терапии обострений РС с использованием пероральных (таблетированных) глюкокортикоидов альтернативно внутривенному введению метилпреднизолона** не рекомендуется применение длительных курсов пероральных глюкокортикоидов (более 5 дней), в том числе с постепенным снижением дозы, с целью предотвращения развития побочных эффектов длительной терапии пероральными глюкокортикоидами [65, 69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарий: Более длительные курсы терапии глюкокортикоидами не являются более эффективными по сравнению с курсом продолжительностью до 5 дней 65, 69, 70].

• Пациентам с РС с 18 лет в  случае неэффективности курса терапии глюкокортикоидами рекомендуется применение высокообъемного плазмафереза в количестве до 7 сеансов для терапии обострения РС [74, 75].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Эффективность плазмафереза в качестве дополнительной терапии для пациентов, у которых терапия глюкокортикоидами при обострении РС оказалась неэффективной, продемонстрирована в некоторых рандомизированных клинических исследованиях [74, 75].

• Пациентам с РС младше 18 лет в случае неэффективности курса терапии глюкокортикоидами рекомендуется применение высокообъемного плазмафереза в количестве до 7 сеансов для терапии обострения РС [74-76].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с РС младше 18 лет при обострении РС рекомендуется применение #иммуноглобулина человека нормального** для внутривенного приема в курсовой дозе 2 г/кг веса в течение 5 дней с целью уменьшения продолжительности и выраженности симптомов обострения РС при наличии противопоказаний к приему глюкокортикоидов [66, 77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: #Иммуноглобулин человека нормальный** для внутривенного введения может рассматриваться как альтернативный метод лечения обострений РС у пациентов младше 18 лет, когда прием глюкокортикоидов противопоказан. Введение иммуноглобулинов может уменьшать выраженность воспаления путем снижения уровня цитокинов и связывания антител против миелина путем блокирования Fc рецепторов, а также стимулировать ремиелинизацию [79, 80]. Ряд репортированных случаев лечения детей с демиелинизирующими заболеваниями (РС, ОРЭМ) сообщают о возможной эффективности применения иммуноглобулинов для внутривенного введения, однако контролируемых исследований надлежащего качества не опубликовано [77, 78].

3.2 Терапия, изменяющая течение РС

• Всем пациентам с РС перед назначением терапии, изменяющей течение РС, рекомендуется установить тип течения и уровень инвалидизации по шкале РШСИ (Приложение Г2) [9].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

• Всем пациентам с 18 лет с ремиттирующим РС с уровнем РШСИ ≤ 6,5 баллов, не соответствующих критериям агрессивного рассеянного склероза, с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС:

Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [81, 82];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

или

Интерферон бета-1b** 0,25 мг подкожно через день [83];

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

или

Пэгинтерферон  бета-1а** (пегилированный интерферон бета) 125 мкг подкожно 1 раз в 14 дней [84-86].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).

или

Глатирамера ацетат** 20 мг подкожно ежедневно или глатирамера ацетат** 40 мг подкожно 3 раза в неделю [[83, 87, 88];  

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

или

Терифлуномид** 14 мг перорально 1 раз в сутки [89];

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Или

Диметилфумарат** в начальной дозе 120 мг перорально 2 раза в день , через 7 дней дозу следует увеличить до поддерживающей   240 мг перорально 2 раза в день [89, 90]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

или

Интерферон бета-1а** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю [91]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

или            

Cампэгинтерферон бета-1а 240 мкг внутримышечно 1 раз в 14 дней [92, 93]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарий: Раннее назначение терапии ПИТРС способствует снижению риска прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС [86, 94].

• Всем пациентам с 10 до 18 лет с РРС с уровнем РШСИ ≤6,5 баллов, не соответствующих критериям агрессивного рассеянного склероза, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) при первом назначении терапии рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС:

#Интерферон бета-1а** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю [95, 96; 97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –4)

или

#Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [96, 98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

или

#Терифлуномид** 7 мг 1 раз в день перорально (при весе ≤ 40 кг) или 14 мг перорально  1 раз в день (при весе > 40 кг) [99-101]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

или

#Глатирамера ацетат** 20 мг подкожно ежедневно [96, 102-105]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

или

#Диметилфумарат** в начальной дозе 120 мг перорально 2 раза в день , через 7 дней дозу следует увеличить до поддерживающей   240 мг перорально 2 раза в день [101, 106]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности у детей младше 10 лет данные препараты назначаются по решению врачебной комиссии

• Рекомендуется регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) проводить оценку эффективности проводимой терапии ПИТРС. Терапию ПИТРС следует считать эффективной в случае наличия оптимального ответа на терапию. [107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: В исследовании Rotstein с соавт. достижение оптимального ответа через 2 года терапии обладало положительным прогностическим значением в 78.3% в отношении отсутствия прогрессирования инвалидизации через 7 лет [108].

• Пациентам с 18 лет с РРС при субоптимальном ответе на терапию ПИТРС (Приложение А3.7) с уровнем РШСИ ≤6,5 баллов с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС рекомендуется смена терапии на:

Кладрибин** в таблетках 10 мг (3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год общей продолжительностью не более 10 дней в каждый из двух курсов (год 1 и год 2) без приёма препарата в последующие 2 года (год 3 и год 4) [111, 119-124]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств –2)

или

Офатумумаб в начальной дозе 20 мг в 0-ю, 1-ю и 2-ю недели, на 3-ей неделе препарат не вводиться, начиная с 4-ой недели и далее ежемесячно 20 мг подкожно 1 раз в месяц [112, 125, 126]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств –2)

или

Дивозилимаб** в начальной дозе в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 250 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 250 мг препарата, а далее в поддерживающей дозе 500 мг в виде однократной внутривенной инфузии каждые 6 месяцев (первую из последующих доз следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы)  [127]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарий: В расширенной фазе рандомизированного клинического исследования ASCLEPIOS (ALITHIOS) переход с терифлуномида** на офатумумаб привел к снижению: среднегодовой частоты обострений на 71,7%, риска новых/увеличивающихся Т2-очагов на 86,6%, Gd (+) контрастных очагов в Т1 на 97,4%, снижению риска подтвержденного усиления инвалидизации [112, 125, 126]. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование BCD-132-2 в группу дивозилимаба** 500 мг было включено 24 (33,3%) из 72 пациентов  с РС с обострениями с предшествующей терапией ПИТРС, а в рандомизированное двойное слепое двойное маскированное  исследование эффективности и безопасности препарата дивозилимаб** (BCD-132-4) с использованием активного препарата сравнения (терифлуномид**) – 67 (39,6%) из 169 пациентов с предшествующей терапией ПИТРС. Одними из критериев включения были: наличие 1 обострения за последний год, а также один выявленный на МРТ очаг, накапливающий контрастное средство, и одно обострение за последние 24 месяца [127, 128].

• Пациентам с 18 лет с агрессивным РРС или с резистентностью к терапии ПИТРС (Приложение А3.7) с уровнем РШСИ ≤ 6,5 баллов с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, с целью снижения риска развития подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС рекомендуются ПИТРС (Приложение А3.7):

Натализумаб** 300 мг внутривенно 1 раз в 28 дней [129-133]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

или

Финголимод** 0,5 мг перорально один раз в день 134-135]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

или

Озанимод  0,23 мг перорально один раз в день в дни 1-4, затем 0,46 мг перорально один раз в день в дни 5-7, затем 0,92 мг перорально один раз в день в день 8 и далее [117, 118, 137, 138]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –1)

или

Алемтузумаб** 12 мг внутривенно 2 курса терапии (5 инфузий в 1-й год и 3 инфузии во 2-й год) [139-141]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

или

Окрелизумаб** в начальной дозе 600 мг, которую следует вводить в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 300 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 300 мг препарата, все последующие дозы в дальнейшем вводятся в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 600 мг внутривенно каждые 6 месяцев, первую из последующих доз 600 мг следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы [142, 143]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

или

Кладрибин** в таблетках 10 мг (3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год общей продолжительностью не более 10 дней в каждый из двух курсов (год 1 и год 2) без приёма препарата в последующие 2 года (год 3 и год 4)) [111, 119, 144]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

или

#Митоксантрон**  12 мг/м² в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца (предельная относительно безопасная кумулятивная доза – 80 мг/м²) [145].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

или

Дивозилимаб** в начальной дозе в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 250 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 250 мг препарата, а далее в поддерживающей дозе 500 мг в виде однократной внутривенной инфузии каждые 6 месяцев (первую из последующих доз следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы) [127, 128]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

или

Офатумумаб в начальной дозе 20 мг в 0-ю, 1-ю и 2-ю недели, на 3-ей неделе препарат не вводится, начиная с 4-ой недели и далее ежемесячно 20 мг подкожно 1 раз в месяц [112, 146]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Пациентам с 10 до 18 лет с агрессивным РРС или резистентностью к ПИТРС   с уровнем РШСИ ≤6,5 баллов рекомендуются ПИТРС (Приложение А3.7):

#Натализумаб** 300 мг внутривенно каждые 4 недели [147-150]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств–4)

или

Финголимод** 0,5 мг перорально один раз в день (при весе ≥ 40 кг) или  0,25 мг  перорально один раз в день (при весе < 40 кг) [134, 136, 304]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

или

#Окрелизумаб** 300 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев  (при весе < 35 кг) или  600 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев (при весе ≥ 35 кг) [101, 150, 151]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств–4)

или

#Офатумумаб в начальной дозе 20 мг в 0-ю, 1-ю и 2-ю недели, на 3-ей неделе препарат не вводится, начиная с 4-ой недели и далее ежемесячно 20 мг подкожно 1 раз в месяц  [101, 150, 152, 153]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности у детей младше 10 лет данные препараты назначаются по решению врачебной комиссии

• Пациентам с РС, достигшим уровня РШСИ ≥7,0 баллов, при отсутствии обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ в течение периода не менее 2-х лет не рекомендуется продолжать терапию ПИТРС в связи с недоказанностью эффективности терапии в данной когорте пациентов и существенным повышением рисков побочных эффектов, связанных с терапией ПИТРС [28]. Решение о прекращении терапии ПИТРС должно приниматься только совместно с пациентом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Исследований клинической эффективности ПИТРС в указанной когорте пациентов не проводилось, однако некоторые выводы можно сделать из анализа естественного течения заболевания. В исследовании Ahrweiller c соавт. показано, что частота обострений снижается на 46% каждые 5 лет после конверсии в ВПРС [154]. Похожие данные получены в исследовании Paz Soldan c соавт., которые показали, что в отобранной ими группе пациентов 91.6% обострений происходило в течение первых 5 лет после конверсии в ВПРС и 95.2% обострений развивалось до достижения возраста 55 лет [155]. При балле РШСИ 6.0 и выше риск обострений и/или активности на МРТ ниже на 50%, поэтому отмена ПИТРС может не сопровождаться существенным риском возобновления клинической и радиологической активности РС [28].

• Пациентам с РС с 18 лет с уровнем РШСИ≤ 6,5 баллов и оптимальным ответом на терапию при использовании ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб), в случае наличия высоких рисков нежелательных побочных реакций (НПР), угрожающих жизни пациента, или при наличии риска развития тяжелой инвалидизации в условиях продолжения данной терапии ПИТРС рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб) с соблюдением рекомендованных периодов перевода при смене терапии и планов управления рисками [107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС, не проводилось. Существует некоторый положительный опыт смены натализумаба**(в основном, из-за рисков ПМЛ) на окрелизумаб**, алемтузумаб**, финголимод** кладрибин** при соблюдении сроков перевода [156-161]. Однако исследование Vollmer c соавт. демонстрирует, что частота обострений может возрастать после смены натализумаба** на финголимод** при продолжительном интервале переключения [162]. В исследовании Alping c соавт. смена натализумаба** на #ритуксимаб** была более эффективной, чем на финголимод** [163].

• У пациентов с РС с 18 лет с уровнем РШСИ≤ 6,5 баллов и отсутствии оптимального ответа на терапию при использовании терапии ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб), при условии высокой комплаентности пациента, достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС, рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС (натализумаб**, финголимод**, озанимод, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**, дивозилимаб**, офатумумаб) с соблюдением рекомендованных периодов перевода при смене терапии и планов управления рисками [107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС, не проводилось. Эксперты-члены рабочей группы рассматривают смену терапии в рамках ПИТРС как способ добиться выполнения критерия оптимального ответа на терапию у пациентов с резистентностью к одному из ПИТРС. Выбор другого ПИТРС должен производиться с учетом спектра нежелательных явлений, предыдущего опыта пациента на терапии ПИТРС, сопутствующих заболеваний и текущей активности заболевания. В рандомизированном клиническом исследовании, а также в расширенной ее фазе (до 4 лет) продемонстрирована эффективность офатумумаба независимо от того, какой ПИТРС (в том числе, натализумаб** и финголимод**) применялся перед включением в исследование [112, 125].

• Пациентам с 18 лет с ВПРС с подтвержденным прогрессированием инвалидизации независимо от наличия/отсутствия обострений с уровнем РШСИ ≤ 6,5 баллов, с целью предотвращения и снижения темпов прогрессирования РС, предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга (в случае сохранения активности заболевания) рекомендуются:

Сипонимод** в поддерживающей дозе 2 мг перорально в сутки (1 мг для генотипов CYP2C9 2/3 и CYP2C9 1/3) [115, 164, 165] ;

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Безопасность и эффективность сипонимода** не исследовалась у пациентов старше 65 лет. Для обеспечения безопасности пациентов необходимо проведение генотипирования по изоферменту CYP2C9, а также соблюдение плана управления рисками (Приложение Б4.11) [115].

или

#Окрелизумаб** в начальной дозе 600 мг, которую следует вводить в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 300 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 300 мг препарата, все последующие дозы в дальнейшем вводятся в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 600 мг внутривенно каждые 6 месяцев, первую из последующих доз 600 мг следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы [142, 143, 166].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Безопасность и эффективность окрелизумаба** не исследовалась у пациентов старше 55 лет. У таких пациентов окрелизумаб** следует использовать с осторожностью. При применении окрелизумаба** у пациентов с ВПРС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б4.9).

или

#Митоксантрон** в дозировке 12 мг/м² в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца в качестве препарата резервной терапии при отсутствии альтернативы в связи с негативным профилем безопасности (предельная относительно безопасная кумулятивная доза – 80 мг/м²) [145]. При применении #митоксантрона** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б4.5).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

• Пациентам с 18 лет с ВПРС с подтвержденным прогрессированием инвалидизации и сохраняющимися обострениям, при наличии противопоказаний к терапии сипонимодом** или окрелизумабом** с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью замедления темпов прогрессирования РС рекомендуется назначение ПИТРС:

Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [167],

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

или

Интерферон бета-1b** 250 мкг подкожно через день; [167],

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: LaMantina с соавт. проанализировали 5 РКИ, в которых 3122 (1829 интерфероны и 1293 плацебо) пациента, получавших лечение интерфероном бета-1а** или интерфероном бета-1b**, соответствовали критериям ВПРС. Включенная популяция была гетерогенной с точки зрения исходных клинических характеристик заболевания, в частности доля пациентов с ВПРС с обострениями колебалась от 72% до 44% [167]. Интерферон бета-1а** или интерферон бета-1b** не снижали риск прогрессирования, сохранявшегося в течение 6 месяцев после трех лет лечения. Анализ установил достоверное снижение риска прогрессирования заболевания через 3 месяца и риска развития новых обострений через три года. Риск развития новых активных очагов в головном мозге со временем снижался, но эти данные были получены в результате единичных исследований МРТ, выполненных в подгруппах пациентов; несмотря на отсутствие влияния на прогрессирование, рентгенологические данные подтверждали влияние на параметры МРТ [167].

• Пациентам с ППРС с 18 лет с уровнем РШСИ ≤6,5 баллов с целью предотвращения темпов прогрессирования РС рекомендуется:

Окрелизумаб** в начальной дозе 600 мг, которую следует вводить в виде двух отдельных внутривенных инфузий: с первой инфузией вводят 300 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 300 мг препарата, все последующие дозы в дальнейшем вводятся в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 600 мг внутривенно каждые 6 месяцев, первую из последующих доз 600 мг следует проводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы [168].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Безопасность и эффективность окрелизумаба** не исследовалась у пациентов младше 18 лет и старше 55 лет. У таких пациентов окрелизумаб** следует использовать с осторожностью. У пациентов с уровнем РШСИ ≥7,0 баллов эффективность и безопасность окрелизумаба** не исследовалась. При применении окрелизумаба** у пациентов с ППРС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б 4.9)

3.2. Хирургическое лечение

Не предусмотрено

3.3. Иное лечение

Симптоматическая терапия является одной из важнейших составляющих лечения РС, рациональное использование препаратов позволяет существенно улучшить качество жизни пациентов. Симптоматическая терапия назначается любым медицинским специалистом по профилю своей деятельности. Назначение симптоматической терапии не зависит от получения или не получения пациентом ПИТРС, и индивидуально назначается в зависимости от стадии и типа течения заболевания.

Коррекция синдрома хронической усталости

• Пациентам с РС с 18 лет для лечения синдрома хронической усталости рекомендуется использование #амантадина** в дозе 200 мг в сутки [169].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств –1)

Комментарий: мета-анализ Yang c соавт. показал, что #амантадин** был наиболее эффективным средством для лечения синдрома хронической усталости, однако исследования высокого качества, подтверждающие это, отсутствуют [169].

• Пациентам с РС с 18 лет для лечения синдрома хронической усталости рекомендуется #левокарнитин в дозе 1 г 2 раза в сутки [179].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств –1)

Комментарий: мета-анализ Yang c соавт. показал, что #левокарнитин был эффективен у некоторых пациентов с синдромом хронической усталости, однако все исследования были низкого качества [169].

Коррекция нарушений мочеиспускания у пациентов с рассеянным склерозом

• У  пациента с РС с 18 лет с синдромом гиперактивности мочевого пузыря, проявляющегося частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи, с целью коррекции расстройств мочеиспускания, рекомендуется использование оксибутинина 5 мг 2 раза в сутки, или #толтеродина 4 мг 2 раза  в сутки или 1 мг 2 раза в сутки в случае развития нежелательных реакций [170-172].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2

Комментарий: М-холиноблокаторы (G04BD средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) являются наиболее распространенным средством для лечения синдрома гиперактивности мочевого пузыря при РС [170]. Однако, данных по их эффективности при РС пока недостаточно, а Кокрейновский обзор с применением мета-анализа демонстрирует отсутствие статистически значимого эффекта в улучшении симптомов гиперактивности мочевого пузыря [173]. Тем не менее, данные отдельных клинических исследований демонстрируют эффективность М-холиноблокаторов (G04BD средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) в лечении синдрома гиперактивности мочевого пузыря [174-176].

• У пациента с РС с 18 лет с синдромом гиперактивности мочевого пузыря, проявляющегося частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи, с целью коррекции расстройств мочеиспускания, рекомендуется использование #десмопрессина** 10-120 мкг 1 р/сутки [171, 177-179].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: #Десмопрессин** показал эффективность в исследовании Valiquette c соавт., уменьшив процент ночей с никтурией с 97% до 66%, а также в исследовании Hilton с соавт., снизив частоту позывов к мочеиспусканию [177, 178]. Все исследования были низкого качества.

• У пациента с РС с 18 лет с затруднением опорожнения мочевого пузыря вследствие синдрома сфинктерно-детрузорной диссинергии рекомендуется использование альфа-адреноблокаторов (#тамсулозин** 0,4 мг 1 раз в сутки, #доксазозин** 2-8 мг в сутки) с целью коррекции расстройств мочеиспускания [180, 181].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) – для #тамсулозина**

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3) – для #доксазозина**

Комментарий: Положительный эффект при задержке мочеиспускания был показан в ряде исследований при рассеянном склерозе и других неврологических заболеваниях [180, 181].

• У пациента с РС с 18 лет с синдромом гиперактивности мочевого пузыря, проявляющегося частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи, и резистентностью к пероральным и интраназальным лекарственным препаратам рекомендуется использование препаратов ботулинического токсина типа А-гемагглютинин комплекса** в виде интравезикальных инъекций по назначению врача-уролога с целью коррекции расстройств мочеиспускания [180-184].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

Комментарий: Интравезикальное введение ботулинического токсина типа A–гемагглютинин комплекса** приводило к увеличению максимального объема мочевого пузыря, уменьшению частоты позывов в течения дня и ночи, уменьшению количества эпизодов недержания мочи, а также частоты использования изделий медицинских одноразовых впитывающих [183-187]. Большинство исследований были проведены в смешанных группах, включая пациентов с различными причинами нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, что осложняет заключение вывода об эффективности метода лечения при рассеянном склерозе.

Коррекция нарушений мышечного тонуса.

• У пациента с РС с 18 лет с синдромом спастичности с целью снижения мышечного тонуса рекомендуется использование баклофена** [188-193]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

или

тизанидина** [194]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств –3)

#толперизона 150-1000 мг в сутки перорально (доза подбирается индивидуально с учетом переносимости и эффективности) [195].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: Систематический обзор клинических исследований сообщает об эффективности использования данных препаратов для коррекции спастического гипертонуса [194]. Доза миорелаксанта подбирается индивидуально с учетом переносимости и эффективности.

• В случае непереносимости либо неэффективности терапии баклофеном**, тизанидином** или #толперизоном у пациентов с РС с 18 лет с синдромом спастичности рекомендуется использование #габапентина 300 мг – 3600 мг в сутки перорально (доза подбирается индивидуально с учетом переносимости и эффективности) с целью снижения мышечного тонуса [194, 196]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

• У пациента с РС с 18 лет с локальным спастическим гипертонусом мышц и неэффективности пероральной терапии спастичности для облегчения передвижения пациента, манипуляций рукой или улучшения возможности обслуживания/ самообслуживания рекомендуется применение препаратов ботулинического токсина типа A-гемагглютинин комплекса** внутримышечно обученным специалистом [194, 197-204].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –1)

Комментарий: Клинические исследования Hyman с соавт. и Gusev с соавт. продемонстрировали уменьшение выраженности нижнего спастического парапареза у пациентов с РШСИ  ≥7.0 баллов [198, 199]. Введение ботулинического токсина типа A-гемагглютинин комплекса** в приводящие мышцы бедра увеличило объем движений в тазобедренном суставе, уменьшило выраженность спастического гипертонуса, боль в мышцах ног и облегчило проведение гигиенических мероприятий. Исследование Gracies с соавт. на менее инвалидизированной смешанной популяции пациентов (включая РС) с нижним спастическим парапарезом показало, что введение ботулинического токсина типа A-гемагглютинин комплекса** увеличило скорость ходьбы [200]. Ограниченные данные в смешанных популяциях существуют в отношении влияния ботулинического токсина типа A-гемагглютинин комплекса** на гипертонус мышц рук при РС [201-203]. На сегодняшний день не получено данных, что действие и спектр НПР ботулинического токсина типа А-гемагглютинин комплекса** отличается при лечении спастичности при РС по сравнению с другими нозологиями.

• У пациентов с РС с 18 лет с такими симптомами и/или синдромами, как боль, синдром беспокойных ног, бессонница лечение рекомендуется осуществлять в соответствии с общими рекомендациями для таких синдромов и симптомов с целью их коррекции [205-207].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Специальных исследований при РС по данному вопросу не проводилось. В настоящий момент, лечение указанных синдромом подразумевает использование общих рекомендаций, не специализированных для лечения РС.

• Пациентам с РС с 18 лет с уровнем РШСИ 4-7 баллов с нарушением функции ходьбы рекомендуется Фампридин 10 мг перорально 2 раза в день, с целью улучшения функции ходьбы. [208-213]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)