Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител

3. Лечение

Основными направлениями в лечении больных ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител являются:

o заместительная терапия препаратами иммуноглобулина человека нормального** для внутривенного (ВВИГ**) и подкожного введения (ПКИГ**);

o профилактика и/или терапия инфекционных проявлений;

o терапия проявлений иммунной дисрегуляци. [35]

3.1 Заместительная терапия иммуноглобулином человека нормальным**

Заместительная терапия иммуноглобулином человека нормальным**– это основа терапии для таких форм ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, как: ОВИН, агаммаглобулинемии, гипер-IgМ синдром с преимущественной недостаточностью синтеза антител. При развитии тяжелых и/или рецидивирующих инфекций, вопрос о назначении данной терапии может быть рассмотрен и при других формах ПИД с преимущественной недостаточностью антител. [3]

Плацебо-контролируемые исследования препаратов иммуноглобулина человека нормального** для заместительной терапии у пациентов с ПИД признаны невозможными по этическим соображениям, и не проводятся. [55] Поэтому УДД (уровень достоверности доказательств) и УРР (уровень убедительности рекомендаций) для данного вида терапии низкие. [56]

• Рекомендуется проводить регулярное введение иммуноглобулина человека нормального** с целью заместительной терапии сразу после постановки диагноза пациентам с:

o агаммаглобулинемией;

o ОВИН;

o гипер-IgМ синдром с преимущественной недостаточностью синтеза антител. [57–62]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Препараты иммуноглобулина человека нормально** не являются дженериками, но процесс производства препаратов иммуноглобулинов человека нормального** строго регламентирован (Приложение А3.5). [55,63–66]

Они сравнимы по своей эффективности, однако имеют различия, обусловленные процессом производства (разные популяции доноров, распределение подклассов IgG, уровень IgA, стабилизаторы, уровень рН, вирусбезопасность и другие характеристики).  Для достижения наилучшего результата лечения препарат иммуноглобулина человека нормального** следует подбирать, исходя из индивидуальных особенностей пациента. [60,67–69]

По способу введения препараты иммуноглобулина человека нормального** разделяются на подкожные формы (ПКИГ**) и препараты для внутривенного введения (ВВИГ**). Рекомендуемая ВВИГ** составляет 0,4-0,8 г/кг (грамм/килограмм) массы тела 1 раз в 3-4 недели. [3,57,58,60,68,70,71] Рекомендуемая суммарная доза ПКИГ** на 1 месяц составляет 0,4-0.8 г/кг массы тела (в случаях наличия коэффициента перевода, рассчитывается в соответствии с инструкцией). Суммарная доза разделяется на несколько подкожных инъекций, которые должно быть выполнены с равными промежутками в течение месяца. Введение препаратов ПКИГ** может осуществляться методом rapid push и с помощью специального устройства для введения препарата (помпы). [71]

Доза иммуноглобулина человека нормального** и кратность введения должны подбираться индивидуально для каждого пациента с учетом сопутствующей патологии (наличия бронхоэктазов, диареи с потерей белка и др.), метаболических особенностей, наличия/отсутствия обострения инфекционного процесса и др. Целевое значение претрансфузионного IgG не ниже 7 г\л. Назначение препаратов в более высоких дозах (0,6-0,8 г/кг массы тела) рекомендовано при инициации терапии,  после перерывов в заместительной терапии более 3-х месяцев (терапия насыщения), а также во время клинически-значимых инфекционных эпизодов и/или осложнений, приводящих к потере белка (энтеропатия, нефротический синдром). При наличии сопутствующей патологии (при иммунных цитопениях) возможно проведение высокодозной  терапии иммуноглобулином человека нормальным**, в соответствие с клиническими рекомендациями для данной нозологической формы. [71,72]

• Рекомендуется назначать введение иммуноглобулина человека нормального** с целью заместительной терапии при наличии тяжелых рецидивирующих инфекционных процессов (неконтролируемых с помощью рациональной антибиотикотерапии) и/или аутоиммунных проявлений пациентам с:

o Дефицитом специфических антител при нормальном уровне иммуноглобулинов и нормальном количестве В-лимфоцитов в дозе 0, 4г/кг массы тела 1 раз в 4 недели (взрослые и дети); [73–75]

o Транзиторной младенческой гипогаммаглобулинемией в дозе 0,4г/кг массы тела ежемесячно (дети), как правило 2-3 месяца; [76,77]

o Дефицитом подклассов IgG (c/или без дефицита IgA) в дозе 0,4г/кг массы тела 1 раз в 4 недели (взрослые и дети). [78–82]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: продолжительность заместительной терапии определяется исходя из клинической ситуации. [73–80,82]

• Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, получающим заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным**, рекомендуется подбирать дозу препарата таким образом, чтобы претрансфузионный уровень IgG составлял > 7 г/л для достижения контроля над инфекционными заболеваниями. [83]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4).

• Для всех пациентов, получающих заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным**, рекомендуется выбирать препарат с учетом индивидуальной переносимости для снижения риска развития нежелательных явлений на фоне заместительной терапии. [84]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: риск развития нежелательных эффектов возрастает при инициации терапии, а также при смене препаратов иммуноглобулина человека нормального** в процессе лечения. Меньший риск побочных эффектов имеют изоосмолярные препараты, а также готовые к введению растворы по сравнению с лиофилизатами. При использовании нескольких флаконов лиофилизированного препарата, риск побочных эффектов возрастает. Также следует учитывать, что у пациентов может быть непереносимость  некоторых компонентов препаратов. [84]

• Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, для достижения эффективного контроля над инфекционными заболеваниями не рекомендуется использовать препараты, содержащие менее 95% IgG в своем составе (и/или не декларирующие этого в своей инструкции) (Приложение А3.5). [70,90,91]

Уровень убедительности рекомендаций – А(уровень достоверности доказательств - 2).

• Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального** рекомендуется использование препаратов с распределением подклассов IgG, близким к физиологическому, которое должно декларироваться в инструкции к препарату, для достижения контроля над инфекционным процессом (Приложение А3.5). [63,68]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным**, не рекомендуется использовать препараты, не проходящие при производстве этапы элиминации парвовируса В19 и контроль его наличия в плазме доноров и конечном продукте (или не декларирующие этого в своей инструкции) (Приложение А3.5). [87]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: парвовирус В19 способен вызывать тяжелые нарушения кроветворения, что может стать смертельно опасным осложнением у пациентов с ПИД. [88–90] Так как иммуноглобулин человека нормальный** является препаратом  крови, с его введением сопряжен риск передачи трансмиссивных инфекций, только многоступенчатый процесс элиминации вирусов позволяет свести к минимуму возможность подобных осложнений. [85].

• Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным**, не рекомендуется использовать препараты, не указывающие содержание IgA, для снижения  риска развития тяжелых анафилактических реакций (Приложение А3.5). [85,91]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, с высоким риском развития почечной недостаточности (возраст старше 65 лет, почечная недостаточность в анамнез, сепсис, прием нефротоксичных препаратов, обезвоживание организма, парапротеинемия) и/или заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или с повышенным риском тромбоэмболических заболеваний, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**,  рекомендуется использовать 10% растворы ВВИГ**  (для уменьшения объёма вводимой жидкости) или ПКИГ** с целью снижения развития риска нежелательных явлений. [92]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: у пациентов с предсуществующими заболеваниями почек  предпочтительно использование ВВИГ** со стабилизатором мальтозой. [93]

• Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, с затрудненным венозным доступом (особенно детям) рекомендуется использовать ПКИГ**  с целью обеспечения технической возможности регулярного проведения терапии и снижения негативных последствий для пациента. [71,94]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, с развитием системных реакций при внутривенном введении в анамнезе рекомендована смена препарата ВВИГ** или  использование ПКИГ ** с целью снижения  риска тяжелых системных реакций. [95]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, с плохой переносимостью ВВИГ** в анамнезе при невозможности смены препарата иммуноглобулина человека нормального**с целью улучшения переносимости инфузии рекомендовано соблюдение следующих правил:

o снижение скорости инфузии (для ВВИГ** 5 и 10 %): начинать со скорости 0.01 мл/кг/мин (0.5 – 1мг/кг/мин), постепенно повышая (каждые 15 - 30 мин) до 0.02 мл/кг/мин, 0.04 мл/кг/мин, 0.06 мл/кг/мин и до 0.08мл/кг/мин (4 – 8мг/кг/мин),

o премедикация с использованием нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов, антигистаминных средств системного действия, кортикостероидов системного действия (cГКС) 

o прегидратация #натрия хлоридом** за 30 минут до введения препарата (500 мл взрослым и 10-20 мл/кг массы тела детям). [71]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, с сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися потерей белка (нефротический синдром, энтеропатией), нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального** рекомендуется использовать ПКИГ**  с целью более эффективного поддержания целевого уровня IgG.[73,97,98]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Пациентам с ПИД категорически не рекомендуется использование иммуноглобулина человека нормального** для внутримышечного (ИГВМ**) введения для заместительной терапии.[98,99]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: ИГВМ** неэффективны из-за высокого уровня инактивации препарата в месте введения и низкой системной биодоступности. [68,98,99]

3.2 Профилактика и/или терапия инфекционных проявлений

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител антибиотикотерапия может быть назначена в виде 3 режимов:

· Курсом для лечения обострения;

· Интермиттирующая профилактическая антибиотикотерапия (короткими или длительными курсами);

· Персистирующая профилактическая антибиотикотерапия (пожизненный прием антибактериальных препаратов).

У пациентов с более тяжелыми формами ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител (ОВИН, агаммаглобулинемия, выраженное снижение сывороточных IgG и IgA при нормальном/повышенном уровне IgM и нормальном количестве В-клеток, (гипер-М)) антибактериальная терапия назначается в дополнение к заместительной терапии при наличии хронических очагов инфекции  (в случае неконтролируемого инфекционного процесса следует решать вопрос об увеличении дозы и/или частоты введения препарата иммуноглобулина человека нормального). Для пациентов с более легкими формами ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител (транзиторная гипогаммаглобулинемия, селективный IgA дефицит, дефицит подклассов IgG, дефицит специфических антител при нормальном уровне иммуноглобулинов и нормальном количестве В-лимфоцитов) антибактериальная терапия является терапией первой линии и только в случае инфекционного процесса, неконтролируемого антибактериальной терапией (в том числе в персистирующем режиме) может быть рассмотрен вопрос о назначении заместительной терапии. [3]

• Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется раннее назначение и проведение комбинированных и пролонгированных курсов антимикробной терапии, противовирусной и противогрибковой терапии с целью достижения эффективного контроля над инфекциями (Таблица 2). [3,100]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: проведение курса антибактериальной терапии со стандартной продолжительностью может быть недостаточно для элиминации возбудителя. [3,100]

• Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител при недостаточном контроле инфекционного процесса рекомендуется назначение профилактической антибактериальной терапии продолжительными или короткими курсами для контроля инфекционного процесса (Таблица 2).[3,100]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при этих формах ПИД чаще всего достаточно проведения интермиттирующей профилактической антибиотикотерапии (препарат, дозировка и продолжительность терапии определяются лечащим врачом). В случае, если обострения инфекционных заболеваний происходят в определенный сезон, назначаются сезонные курсы антибиотикотерапии.

Таблица 2. Профилактическая антибиотикотерапия.[3,100]

В случае неэффективности или плохой переносимости данных режимов, может быть выбран любой другой антибактериальный препарат системного действия.

3.3 Терапия проявлений иммунной дисрегуляции

Методы лечения иммунной дисрегуляции имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии со шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия  посвященных  им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми  элементами для тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы не разработаны в настоящее время. При выборе тактики ведения и терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание болезни с другими патологиями, что может диктовать необходимость изменений в алгоритме выбора оптимальной тактики лечения.