Ретинобластома

3. Лечение

Тактика лечения зависит от возраста пациента, стадии заболевания, размера и локализации опухоли, характера роста опухоли, наличия одно- и двустороннего поражения, вторичных осложнений опухолевого процесса (атрофия или субатрофия глаза, катаракта, повышение внутриглазного давления с неоваскуляризацией радужки и/или с развитием буфтальма; гифема; гемофтальм; псевдогипопион), наследственности.

Лечение РБ должно быть мультидисциплинарным: для принятия решения о назначении химиотерапии пациент должен быть консультирован врачом-детским онкологом, для принятия решения о назначении транспупиллярной термотерапии или криодеструкции необходима консультация врача-офтальмолога. Для принятия решения о назначении и проведении брахитерапии необходима консультация врача-офтальмолога и врача-радиотерапевта, а для назначения и проведения лучевой терапии — врача-радиотерапевта.

Тактика лечения определяется мультидисциплинарным консилиумом.

3.1 Органосохраняющее лечение интраокулярной РБ

• Пациентам с интраокулярной РБ группы А рекомендуется локальная офтальмологическая терапия (ЛокТ) с целью разрушения внутриглазной опухоли [27,28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: данной категории пациентов полихимиотерапия (ПХТ) не рекомендуется. Методы ЛокТ (криотерапия, термотерапия, лазеротерапия) эффективны при лечении пациентов с опухолями небольшого размера, но менее эффективны в лечении распространенных процессов.

• Рекомендуется пациентам с РБ группы В до 6 курсов двухкомпонентной системной ПХТ в комбинации с ЛокТ или до 3 курсов селективной интраартериальной химиотерапии (СИАХТ) с исключением #винкристина** из схемы лечения для детей первого полугодия жизни [23,29-33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: к данной группе относят пациентов с односторонней РБ — опухоль(ли) группы В в одном глазу; двусторонней РБ — опухоль(ли) группы В в обоих глазах; двусторонней РБ — опухоль группы А в одном глазу и опухоль(ли) группы В в другом глазу; двусторонней РБ — опухоль группы Е в удаленном глазу и опухоль(ли) группы В в оставшемся глазу на момент энуклеации более пораженного глаза с гистологическими факторами стандартного риска. Рекомендуется согласовывать назначение ПХТ с врачом-детским онкологом детских онкологических клиник.

Двухкомпонентная системная ПХТ (продолжительность 1 курса 21 день) [31]:

• #винкристин** — 1,5 мг/м² в/в в 1-й день;

• #карбоплатин** — 560 мг/м² в/в в 1-й день.

Пациентам в возрасте до 36 мес. дозу рассчитывают на 1 кг массы тела: #винкристин** — 0,05 мг/кг, #карбоплатин **— 18,6 мг/кг,

Для оценки ответа на системную ПХТ пациентам проводится офтальмоскопия после 2 курсов химиотерапии по описанной выше схеме без дополнительного локального лечения повторяется не реже, чем через каждые 2 курса лечения. Всего назначается до 6 курсов. Начиная со 2-го курса системная ПХТ после 2 курса сочетается с дополнительным локальным лечением. ЛокТ (криодеструкция, лазерное лечение, брахитерапия) проводится в офтальмологических отделениях онкологического профиля [29].

Для первичной СИАХТ используется от 3 до 5 мг #мелфалана** для каждого глаза в возрастных дозировках [30,32].

• Пациентам с отсутствием регрессии  или при внутриглазной прогрессии опухоли на фоне лечения рекомендуется ЛокХТ чередовать с ЛокТ [34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

• Пациентам с продолжающейся внутриглазной прогрессией опухоли после использования ПХТ, ЛокХТ и ЛокТ, не позволяющей повторно применять органосохраняющие методы лечения из-за угрозы экстраокулярного распространения опухоли, рекомендуется стандартное лечение, включающее энуклеацию глаза [34-36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется рассмотреть вопрос о назначении второй линии системной ПХТ при прогрессии или отсутствии эффекта на проведенное лечение [37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

• Рекомендуется до 6 курсов трехкомпонентной ПХТ или 3 курса СИАХТ в среднем для лечения каждого глаза пациентам с интраокулярной РБ групп С и Д (с исключением винкристина из схемы лечения для детей первого полугодия жизни) [33,38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: к данным группам относят пациентов с одно- и двусторонней РБ, у которых, как минимум, в одном глазу отмечается распространение опухоли в соответствии с классификацией для групп С или D, подтвержденная в ходе офтальмологического осмотра, проведенного не позднее трех недель до момента включения в исследование. Пациентам может быть проведена энуклеация одного глаза, если опухоль во втором глазу имеет распространение, характерное для групп С или D, при этом в анамнезе у пациентов отсутствует химио- или лучевая терапии. Лечения показано пациентам, у которых выявлены патоморфологические критерии стандартного и среднего риска в удаленном глазу.

Трехкомпонентная системная ПХТ [7]:

• #винкристин** — 1,5 мг/м² в/в в 1-й день;

• #этопозид** — 150 мг/м² в/в в 1-й и 2-й дни;

• #карбоплатин** — 560 мг/м² в/в в 1-й день.

Пациентам в возрасте до 36 мес. дозу рассчитывают на 1 кг массы тела: #винкристин** — 0,05 мг/кг, #карбоплатин **— 18,6 мг/кг, #этопозид** — 5 мг/кг.

ЛокТ могут быть впервые проведены после завершения 2 курса системной ПХТ (с 21 по 28 день) до локальной химиотерапии (ЛокХТ). Со 2 по 4 курсы системной ПХТ, сочетающиеся с локальной химиотерапией, ЛокТ проводится перед ЛокХТ.

Брахитерапия и криодеструкция не должны проводиться одновременно с селективной интраартериальной химиотерапией (СИАХТ), а также менее, чем за 1 мес. до или после СИАХТ. При первичной СИАХТ без применения трехкомпонентной ПХТ используется от 3 до 5 мг #мелфалана**  для каждого глаза в зависимости от возраста [30,32].

Процедура СИАХТ должна проводиться в условиях медицинского учреждения федерального уровня в рентгенхирургической операционной отделения интервенционной радиологии с использованием современного анестезиологического пособия не ранее 21 дня и не позднее 28 дня от момента начала предыдущего курса полихимиотерапии. Лазерное лечение может сочетаться с ЛокХТ. При необходимости ЛокТ и ЛокХТ повторяется.

• Рекомендуется назначение второй линии системной ПХТ химиопрепаратами, широко используемыми в лечении пациентов с детскими солидными опухолями, в том числе РБ в случае  прогрессии (рецидиве) или отсутствии эффекта на проведенное лечение в случае невозможности ЛокХТ, а также после энуклеации в соответствии с гистологическими критериями среднего и высокого риска [23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: перечисленные ниже препараты используются в практике лечения пациентов с РБ.

Вторая линия ПХТ:

• #ифосфамид** 1,8 г/м² (при массе тела до 12 кг — 60 мг/кг) в/в в 1, 2, 3, 4 и 5-й дни;

• доксорубицин** 20 мг/м² (при массе тела до 12 кг — 1 мг/кг) в/в во 2 и 4-й дни;

• #винкристин ** 1, 5 мг/м² (в возрасте до 36 месяцев — 0,05 мг/кг) в/в в 1, 8 и 15-й дни.

• Селективную интраартериальную химиотерапию (СИАХТ) в составе трехкомпонентной ПХТ рекомендуется проводить не ранее, чем после 1 курса системной ПХТ [37].   

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: СИАХТ позволяет минимизировать системное воздействие химиотерапии на организм, при этом в опухоли достигается высокая концентрация химиопрепаратов.

• Рекомендуется применять СИАХТ при первичных интраокулярных РБ групп В, С, D, а также при рецидивных и резистентных интраокулярных РБ в качестве альтернативы ЛТ и энуклеации [30,37,39–46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: при резистентных и рецидивных интраокулярных РБ при СИАХТ применяются два и более химиопрепарата (#мелфалан**, #топотекан** #карбоплатин**)

— при отсутствии вторичных осложнений опухолевого процесса: атрофия или субатрофия глаза; катаракта; повышение внутриглазного давления с неоваскуляризацией радужки и/или с развитием буфтальма; гифема; гемофтальм; псевдогипопион.

В каждом случае возможность проведения СИАХТ определяется после консультации врача-офтальмолога и врача-детского онколога, методику доставки химиопрепарата к опухоли определяет врач рентгенэндоваскулярной диагностики и лечения.

Существуют две методики проведения СИАХТ:

1. Микрокатетерная техника — суперселективная катетеризация с помощью микрокатетера глазной артерии/коллатеральных ветвей наружной сонной артерии при гемодинамическом перераспределении кровотока;

2. Микробаллонная техника — с помощью специального окклюдера внутрисосудистого производится временная остановка кровотока в бассейне внутренней сонной артерии дистальнее места отхождения глазной (левой или правой) артерии с введением химиопрепарата проксимальнее окклюдера.

• Интравитеральная химиотерапия (ИВХТ) рекомендуется при эндофитном и смешанном характере роста опухоли, с отсевами в стекловидном теле, а также при появлении новых ретинальных очагов и отсевов в стекловидном теле на фоне и по окончании лечения [37,47,48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: ИВХТ — введение химиопрепарата в стекловидное тело проводится в медицинском учреждении федерального уровня в условиях операционной отделения офтальмоонкологического профиля. Осложнения: хориоретинальная дистрофия различной степени вплоть до атрофии, кольцевидное помутнение задней капсулы хрусталика, снижение остроты зрения.

3.2. Лечение детей с односторонней РБ после первичной энуклеации

• Рекомендуется определение критериев гистологического риска для планирования лечения в случае энуклеации глаза, поскольку они являются основными факторами прогноза при первичном удалении глаза у пациентов группы Е (табл. 1) [27,37,49-55].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Таблица 1. Гистологические критерии и их характеристики

• В случае выявления гистологических факторов стандартного риска рекомендуется диспансерное наблюдение пожизненно [37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: адъювантная ПХТ не целесообразна при стандартном риске.

• Пациентам из группы среднего риска с опухолевой инвазией передней камеры глаза, радужки, цилиарного тела, массивной инвазии хориоидеи, интра- и ретроламинарной опухолевой инвазией зрительного нерва рекомендуются 6 циклов адъювантной ПХТ [51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: используются препараты #винкристин** (1,5 мг/м² (не более 2 мг), день 1), #этопозид** (150 мг/м², дни 1, 2) и #карбоплатин** (560 мг/м², день 1), цикл 21 день. Пациентам в возрасте до 36 мес. дозу рассчитывают на 1 кг массы тела: #винкристин** — 0,05 мг/кг, #карбоплатин **— 18,6 мг/кг, #этопозид** — 5 мг/кг.

• Рекомендуется дополнить адъювантную ПХТ в послеоперационном периоде ЛТ на орбиту в случае ретроламинарной опухолевой инвазии [37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

• Рекомендуется пациентам группы высокого риска с экстрасклеральным распространением опухоли дополнить адъювантную  ПХТ в послеоперационном периоде ЛТ на орбиту [37].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

• Рекомендуется пациентам группы высокого риска с инвазией опухолью линии резекции зрительного нерва дополнить лечение вторичной прехизмальной резекцией зрительного нерва после 2 курсов адъювантной ПХТ с ЛТ на орбиту и 2 курсами адъювантной ПХТ в послеоперационном периоде [16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: схема ПХТ для группы высокого риска [16,23,56]:

1. циклофосфамид** 400 мг/м²/день (при весе до 12 кг — 13 мг/кг массы тела), дни 1–5, в/в капельно в 200 мл раствора 0,9 % натрия хлорида** за 1 час;

2. #карбоплатин** 500 мг/м²/день (при весе до 12 кг — 12 мг/кг массы тела), день 5, в/в капельно в 400 мл раствора 0,9 % натрия хлорида** за 6 часов;

3. #этопозид** 100 мг/м²/день (при весе до 12 кг — 3,3 мг/кг массы тела), дни 1–5, в/в капельно в 200 мл раствора 0,9 % натрия хлорида** или 5 % раствора декстрозы** за 1 час;

4. месна** — 400 мг/м²/день, дни 1–5, в/в капельно.

Каждый курс ПХТ должен начинаться не позднее 21–28 дня от начала предыдущего. 

Прехиазмальная резекция зрительного нерва должна выполняться в медицинском учреждении федерального уровня в отделении нейроонкологического профиля.

В клиническом анализе крови на момент начала очередного курса ПХТ уровень лейкоцитов должен быть > 2,0 х 10⁹/л, тромбоцитов > 75 х 10⁹/л. Если уровень тромбоцитов или лейкоцитов ниже, то начало очередного курса ПХТ откладывают до восстановления показателей крови.

3.3 Высокодозная химиотерапия с аутоТГСК

• Рекомендуется ВХТ с ауто-ТГСК при невозможности провести радикальную операцию, диссеминированной РБ, экстраокулярном  рецидиве и трилатеральной РБ с применением следующих препаратов: #карбоплатин, #этопозид, #треосульфан, #мелфалан, #тиотепа, циклофосфамид [16,57-59]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

3.4 Хирургическое лечение

• Рекомендуется выполнение первичной энуклеации глаза с орбитальным отрезком не менее 15 мм от заднего полюса глаза с эндопротезированием анофтальмической орбиты при запущенной внутриглазной РБ (группа Е) и отсутствии экстраокулярного роста опухоли с наличием следующих показаний: атрофия или субатрофия глаза; массивное опухолевое распространение на плоскую часть цилиарного тела,  цилиарное тело, хрусталик,  радужку или переднюю камеру; гифема или гемофтальм, повышение внутриглазного давления с неоваскуляризацией и отсроченная энуклеация при наличии буфтальма [60,61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: отсутствие экстраокулярного распространения опухоли за пределы глаза, в том числе по орбитальной и/или интракраниальной части зрительного нерва, необходимо подтверждать МРТ орбит и головного мозга с внутривенным контрастированием до операции.

• Наличие буфтальма при интраокулярной РБ предполагает два-три курса ПХТ препаратами: #винкристин** (1,5 мг/м² (не более 2 мг), день 1), #этопозид** (150 мг/м², дни 1,2) и #карбоплатин** (560 мг/м², день 1), цикл 21 день. Пациентам в возрасте до 36 мес. дозу рассчитывают на 1 кг массы тела: #винкристин** — 0,05 мг/кг, #карбоплатин **— 18,6 мг/кг, #этопозид** — 5 мг/кг перед запланированной энуклеацией с последующей адъювантной ПХТ для завершения шести курсов, независимо от выявленных гистологических критериев и их характеристик Прехиазмальная резекция зрительного нерва рекомендуется: при наличии опухолевых клеток в крае резекции зрительного нерва после первичной энуклеации у пациентов с интраокулярной РБ; при опухолевой инфильтрации по данным МРТ с контрастным усилением на всем протяжении  орбитальной и/или интракраниальной части зрительного нерва вплоть до хиазмы [62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: данный вид операции включает в себя пересечение зрительного нерва у хиазмы с целью удаления его интракраниальной и интраорбитальной части и должен выполняться после предварительной ПХТ и в условиях нейроонкологического отделения медицинского учреждения федерального уровня.

• Транспупиллярная термотерапия (термотерапия новообразований сетчатки, сосудистой оболочки глаза, А22.26.015) — разновидность лазерного лечения — рекомендуется при толщине опухоли не более 3,0 мм, в том числе при мультифокальном характере роста [8,11,28,56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

• Криодеструкция — воздействие низкими температурами (холодом) на место расположения очага РБ рекомендуется при преэкваториальной локализации опухоли толщиной не более 4 мм [8,11,28,56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

• Брахитерапия — локальное облучение опухоли с помощью подшивания к склере радиоактивного офтальмоаппликатора (стронций-90, рутений-106) рекомендуется при толщине опухоли не более 6 мм [8,11,28,56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: доза на вершину опухоли при использовании рутения-106 должна составлять не менее 80–90 Гр, при использовании стронция-96 — не менее 120 Гр.

3.5 Дистанционная лучевая терапия (ЛТ)

• ЛТ рекомендуется пациентам в случае выявления после энуклеации глаза ретроламинарной опухолевой инвазии зрительного нерва, экстрасклерального распространении опухоли и/или наличия клеток опухоли в крае резекции зрительного нерва [27,63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: лучевая терапия на область орбиты проводится в сроки, не превышающие 1 мес. после хирургического лечения. Целесообразно использование фотонного облучения линейных ускорителей (6 МэВ) или протонного облучения.

Рекомендованные дозы облучения: пациентам из групп среднего риска с ретроламинарным ростом опухоли и высокого риска ЛТ на область орбиты проводится в сроки, не превышающие 1 мес. после хирургического лечения, с использованием 25 ежедневных фракций разовыми очаговыми дозами (РОД) 2 Гр, 5 раз в неделю, что в суммарно очаговой дозе (СОД) составляет 50 Гр.

• ЛТ рекомендуется пациентам при невозможности выполнить радикальную операцию по удалению первичной опухоли глаза, метастатическом поражении ЦНС и при трилатеральной РБ [64,65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: целесообразно использование фотонного облучения линейных ускорителей (6 МэВ) или протонного облучения. ЛТ проводится на заключительном этапе после ВХТ в объёме краниоспинального облучения (КСО) с захватом пораженной орбиты в случае неоперабельности первичной опухоли глаза с последующим бустом на область первичного очага и метастатические очаги в ЦНС. При ТРБ после этапа ВХТ проводится КСО с последующим бустом на пинеабластому. При проведении КСО: РОД — 1,8 Гр, для детей младше 60 месяцев — СОД КСО 23,4 Гр, для детей старше 60 месяцев — 36,0 Гр, с последующим бустом на метастатические очаги и в спинном мозге до СОД 50,4 Гр, метастатические очаги в головном мозге и поражённую орбиту СОД 54,0 Гр.

• ЛТ рекомендуется пациентам с метастатическим поражением преаурикулярных лимфоузлов, а также при метастатическом поражении костей, мягких тканей, слюнной железе или других локализаций [66,67].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: целесообразно использование фотонного облучения линейных ускорителей (6 МэВ) или протонного облучения. На зоны регионального метастазирования ЛТ проводится одновременно и/или последовательно с лечением зоны первичного распространения опухоли в орбите. На зоны отдалённых метастатических очагов (до 5 очагов) ЛТ проводиться после оценки врачом-радиотерапевтом приоритетности облучения данных зон в контексте комплексного лечения, может проводиться в более поздние сроки, и должно учитывать факторы: безопасности проведения лучевой терапии, ответа на химиотерапию, симптоматическое проявление и безопасность очагов в случае их прогрессирования. Пациентам подводиться радикальная доза на поражённые лимфоузлы и области отдаленных метастазов с РОД 2,0 Гр до СОД 50,0 Гр.

3.6 Сопроводительная терапия

• Рекомендуется установка всем пациентам порт-системы или центрального венозного катетера, введенного через периферическую вену (перед началом первого курса ПХТ), удаление центрального венозного катетера не позднее, чем через 6 мес. после его установка [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется применение блокаторов серотониновых 5HT3-рецепторов (код АТХ А04АА) для контроля тошноты и рвоты, возникающих на фоне ПХТ [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: ондансетрон** эффективен при назначении в дозе 0,15 мг/кг за 30–60 минут до начала ПХТ. При проведении ПХТ средней эметогенности требуется его назначение три раза в сутки у детей с возраста старше 1 мес.

• Рекомендуется облучение продуктов крови в дозе 25–30 Гр [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: при условии использования лейкоцитарных фильтров или получения тромбоконцентрата на сепараторах, снабженных лейкоцитарными фильтрами или ловушками, облучение компонентов крови можно не проводить. Трансфузия компонентов крови осуществляется без учета цитомегаловирусного статуса доноров и реципиентов.

• Рекомендуется за 24 часа до начала ПХТ гидратация растворами, влияющими на водно-электролитный баланс (B05BB) [16].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: объем инфузионной терапии на протяжении проведения ПХТ и в течение 2–4 дней после ее окончания должен быть равномерно распределен на 24 часа и составлять 3 л/м²/сутки поддерживается. При необходимости назначается фуросемид или другие диуретики в стандартных дозах. При слабой выраженности интоксикации и стабильного состояния пациента объем может быть в дальнейшем уменьшен до 2–2,5 л/м²/сутки.

• Рекомендуется назначение антибактериальных лекарственных препаратов при фебрильной нейтропении [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)