Цирроз и фиброз печени

3. Лечение

3.1. Немедикаментозное лечение

3.1.1. Особенности питания, принципы диетотерапии и нутритивной поддержки

Частым осложнением ЦП является трофологическая недостаточность (дефицит питания), которая ухудшает прогноз пациентов, повышает частоту развития осложнений ЦП, общую смертность (в 1,5 раза по сравнению с пациентами с нормальной массой тела) и снижает выживаемость после ТП. Наряду с саркопенией она ассоциирована с прогрессированием печеночной недостаточности и с более высокой частотой осложнений, включая инфекции, ПЭ и асцит [203].

Недостаточное питание при ЦП встречается часто: у 20% пациентов с компенсированным и у 75–90% с декомпенсированным заболеванием печени. По данным исследований, при ЦП мужчины чаще теряют мышечную массу, а женщины — в большей степени жировую [1, 65, 95, 204–207].

• Рекомендовано пациентам с ЦП любой этиологии, клиническими признаками саркопении и недостаточности питания (без ожирения) обеспечить суточное поступление 30–35 ккал/кг массы тела (с поправкой массы тела на отеки и асцит) с интервалами между приемами пищи не более 3–4 ч для предотвращения гиперкатаболизма, усугубления трофологической недостаточности и саркопении, развития и прогрессирования ПЭ, инфекционных осложнений и улучшения общей выживаемости [124, 206, 208, 209].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: У пациентов с ЦП с сохранной физической активностью повышается потребность в энергии, которая еще больше возрастает при резистентном асците и развитии острых осложнений (например, СБП/инфекции, варикозное кровотечение и др.). Дефицит калорий (наряду с дефицитом белка) встречается очень часто — от 34 до 100% пациентов и приводит к развитию трофологической недостаточности. Это связано не только с повышенной потребностью организма, но и со снижением общего объема потребляемой пищи. Калорийность питания обеспечивается адекватным поступлением жиров и углеводов. Важно не делать большие перерывы между приемами пищи (более 6 ч), поскольку в этом случае значительно нарастают катаболические процессы, что может лишь усугубить трофологическую недостаточность, даже в случае поступления адекватного по калориям, но редкого питания. При отсутствии саркопении подсчет суточного калоража и гиперкалорийное питание не показаны [124, 206, 208, 209].

• Рекомендовано пациентам с ЦП любой этиологии обеспечить суточное поступление белка 1,2–1,5 г/кг массы тела для предотвращения гиперкатаболизма, развития и прогрессирования саркопении, снижения риска осложнений (инфекционных, ПЭ) и улучшения прогноза [1, 65, 95, 124, 205–207].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Ввиду усиленного катаболизма при ЦП повышается потребность не только в калориях, но и в белке. Дефицит поступающего белка приводит к усугублению саркопении, повышает риск осложнений и в целом снижает выживаемость. Дефицит белка встречается у 50–90% пациентов с ЦП, что повышает риск смерти, развития асцита, инфекционных осложнений и ГРС. Сбалансированная по белковому составу (с акцентом на растительный и молочный белок) пища может благоприятно влиять на прогноз, уменьшать смертность и риск ПЭ. В проспективных исследованиях показано, что богатая животным белком диета, наоборот, может быть ассоциирована с повышенной смертностью. Показано, что в сочетании с углеводами белок усваивается быстрее [210–213].

Поздний ночной перекус (late evening snack, LES) белково-углеводной пищей, которая содержит не менее 50 г сложных углеводов, или энтеральными питательными смесями может не только покрыть ночные потребности организма в энергии/белке, но и снизить риск энцефалопатии, саркопении и в целом смертность. В исследованиях показано, что у пациентов, которые ели на ночь, жизненный прогноз лучше. Углеводы способствуют уменьшению концентрации аммиака и триптофана в плазме, однако следует помнить, что пациентам с ЦП свойственно развитие нарушения толерантности к глюкозе, что иногда требует назначения инсулинов и их аналогов. Применение фруктозы, сорбитола и ксилитола нецелесообразно вследствие повышенного риска лактатацидоза [214, 215].

У пациентов с доказанной саркопенией и недостаточностью питания количество белка должно быть самым высоким — 1,5 г/кг/сут.

В случае ПЭ 2–3-й стадии количество поступающего белка следует ограничить до 60 г/сут (1,0 г/кг), поскольку его избыточное поступление приводит в этом случае к нарастанию уровня аммиака и повышает риск отека головного мозга. После купирования явной ПЭ суточное потребление белка может быть снова увеличено до 80–100 г/сут (1,2–1,5 г/кг). Пациент с ПЭ должен питаться естественным путем, если позволяет его соматический статус. Необходимо учитывать, что у каждого пациента с ЦП свой порог переносимости пищевого белка, и при белковой интолерантности (когда ПЭ развивается при употреблении небольшого количества животного белка) его дефицит нужно восполнять за счет растительного белка, лактальбумина и (или) аминокислот с разветвленной боковой цепью в дозе 0,20–0,25 г/кг/сутки (до 30 г). Длительный пероральный прием последних в указанной суточной дозе может улучшать выживаемость, уменьшает МПЭ, а также саркопению [124, 205–207, 216].

• Рекомендовано пациентам с компенсированным ЦП и ожирением (ИМТ >30 кг/м²) постепенно снижать массу тела (более чем на 5–10%) для улучшения прогноза и исхода заболевания [217, 218].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Ожирение при компенсированном ЦП встречается так же часто, как и в общей популяции — в диапазоне от 20 до 35% независимо от этиологии заболевания печени, но чаще всего в исходе неалкогольного стеатогепатита. Более того, малоподвижный образ жизни широко распространен у пациентов с ЦП и может рассматриваться как кофактор, приводящий к увеличению массы тела. Ожирение дополнительно увеличивает риск прогрессирования ЦП независимо от его этиологии. Снижение массы тела более 10% дополнительно может приводить к уменьшению выраженности фиброза печени [204, 218, 219].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и саркопеническим ожирением придерживаться индивидуальной диеты с умеренной гипокалорийностью (за вычетом 500–800 ккал/сут от расчетной суточной потребности), но сохраняющей достаточное потребление белка, с целью снижения массы тела [218, 219].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Особая форма, которая встречается у пациентов с ЦП (от 2 до 42%), — саркопеническое ожирение, при котором сочетается саркопения и избыток жировой ткани. Последнее ассоциировано с развитием миостеатоза (накопления жира в ткани скелетных мышц), что не только усугубляет саркопению, но и повышает риск осложнений и смерти в 1,5–2 раза. Целью служит уменьшение объема жировой ткани и сохранение / увеличение мышечной массы. Необходимо не допускать длительных периодов голодания (более 4–6 ч), что может только усугубить саркопению и риск осложнений ЦП, в частности ПЭ. Оценивать эффективность снижения массы тела следует по оценке состава тела соответствующими методами (см. раздел 2.5), а не по индексу массы тела. ИМТ не позволяет адекватно оценить, за счет чего снижается масса тела — жировой или мышечной массы [218, 219].

• Рекомендовано всем пациентам с ЦП и недостаточностью питания и (или) саркопенией дополнительное применение средств для перорального энтерального питания (сипинг) для достижения целевых показателей по суточной калорийности и содержанию белка в рационе и уменьшения процессов гиперкатаболизма в печени и мышцах, риска развития саркопении и улучшения выживаемости [124, 205, 220].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В РФ доступно множество средств для дополнительного перорального питания, объем и дозу которых рассчитывают исходя из суточной потребности пациента в белке и калориях. У пациентов с ЦП и нарушениями углеводного обмена следует учитывать содержание углеводов в конкретной питательной смеси. Показано, что средства, обогащенные аминокислотами с разветвленной боковой цепью, не имеют преимуществ перед обычными высокобелковыми смесями. Смеси с высоким содержанием пищевых волокон могут давать дополнительные положительные эффекты, учитывая их способность стимулировать рост бифидо- и лактобактерий, снижать проницаемость кишечной стенки, адсорбировать токсические субстанции, возможно их использование для уменьшения степени бактериальной транслокации у пациентов с ЦП, осложненным асцитом, и, соответственно, профилактики СБП [205, 220].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и невозможностью адекватного перорального питания в течение более чем 5–7 дней назначение энтерального зондового или парентерального питания для предотвращения процессов гиперкатаболизма, покрытия потребности организма в макронутриентах и энергии, снижения риска энцефалопатиии, инфекционных осложнений и смертности [124, 208].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Принципы назначения парентерального питания аналогичны таковым у пациентов без ЦП. При этом следует не допускать перегрузку объемом при отечно-асцитическом синдроме. Наличие варикозно расширенных вен пищевода не служит противопоказанием к установке назогастрального зонда. Объем, калораж и количество белка рассчитываются, как и в случае диеты пациентов с ЦП без зондового или парентерального питания (см выше). Когда пациент снова будет способен принимать пищу самостоятельно, зондовое/парентеральное питание следует завершить [124, 208].

Дефицит витаминов и минералов характерен для пациентов с ЦП независимо от этиологии заболевания печени и особенно распространен при холестазе, алкогольной этиологии заболевания, острой на фоне хронической печеночной недостаточности (acute-on-chronic liver failure, ACLF) или при прогрессирующем течении заболевания [124, 154, 213, 221]. У пациентов с ЦП может развиться дефицит ряда микронутриентов, которые клинически проявляются симптомами гипо- и авитаминозов [154, 222–228]. Наиболее часто отмечается недостаток витаминов группы В, вызванный уменьшением их печеночных запасов.

Также наблюдается нарушение усвоения питательных веществ вследствие мальабсорбции, мальдигестии и изменения метаболизма макро- и микроэлементов. Факторы, способствующие мальабсорбции и мальдигестии у пациентов с ЦП, включают портосистемное шунтирование, дефицит ферментов поджелудочной железы, избыточный бактериальный рост, изменение кишечной флоры и энтеропатии [229].

В литературе у пациентов с ЦП описывают состояние гиперметаболизма, связанное с преобладанием катаболизма над анаболизмом. Данное состояние наблюдается по меньшей мере у 15% пациентов с ЦП без четкой корреляция гиперметаболизма с тяжестью заболевания или другими предикторами [230, 231]. Это косвенно может указывать на повышенную потребность у данной категории пациентов в макро- и микронутриентах.

Пациенты с ЦП, особенно алкогольной этиологии, подвержены дефициту водорастворимых витаминов, особенно тиамина (В₁). При подозрении на энцефалопатию Вернике обязательным является обильное парентеральное введение тиамина**. Более подробно информация о режиме и дозировках использования препаратов витамина В₁ при энцефалопатии Вернике описана в клинических рекомендациях по алкогольной болезни печени (2024) [232].

Обсуждается возможность применения у пациентов с ЦП и признаками остеопороза препаратов кальция, витамина D и его аналогов, золедроновой кислоты**, алендроновой кислоты**, заместительной гормональной терапии (тестостерон**, эстрогены), иммунотерапии человеческими моноклональными антителами IgG (деносумаб**).

Пациентам с хроническими заболеваниями печени может быть показано пероральное применение препаратов витамина D и его аналогов при его дефиците [217, 233], а также бисфосфонатов при ЦП и доказанном остеопорозе. Однако в настоящее время нет точных и убедительных данных, подтверждающих эффективность этих добавок в предотвращении потери костной массы у пациентов с ЦП. Главным образом это связано с ограниченным числом исследований и небольшой выборкой пациентов. Тем не менее бифосфонаты (этидроновая кислота, алендроновая кислота** и ибандроновая кислота) увеличивают костную массу у пациентов с первичным билиарным циррозом. При использовании этих препаратов серьезных побочных эффектов не наблюдалось, о потенциальной гепатотоксичности бисфосфонатов не сообщалось. Кроме того, у пациентов с ЦП, особенно холестатического происхождения, следует учитывать дефицит и других жирорастворимых витаминов, например К [234].

Пациентам необходимо уменьшить или полностью отказаться от употребления алкоголя и табака, так как это факторы, которые могут способствовать потере костной ткани.

3.1.2. Физическая активность

• Рекомендуется пациентам с ЦП избегать гиподинамии и выполнять физическую активность согласно их индивидуальной переносимости для предотвращения и (или) снижения степени саркопении [235–237].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Лечение пациентов с ЦП должно включать в себя физические упражнения, которые помогут улучшить мышечную массу, силу и функцию. Исследования показывают, что 8–14 недель тренировок с аэробными упражнениями под наблюдением врача приводят к улучшению аэробной выносливости, мышечной массы и силы, улучшению качества жизни, снижению утомляемости [235–238]. Физические упражнения должны выполняться пациентом регулярно, длительно, несколько раз в неделю с постепенным наращиванием интенсивности с учетом его индивидуальных особенностей [236, 239]. Для достижения лучших результатов целесообразно сочетать физические упражнения с соблюдением рекомендаций по питанию (см. раздел «3.1.1. Особенности питания, принципы диетотерапии и нутритивной поддержки»).

3.2. Медикаментозное лечение

Медикаментозное лечение ЦП преследует две главные цели:

— лечение основного заболевания, приведшего к ЦП: устранение/контроль этиологического фактора (хронического вирусного гепатита В и С, аутоиммунного гепатита, ПБХ, ПСХ, алкогольной болезни печени, НАЖБП, МетАБП, болезни Вильсона, гемохроматоза и др.), что необходимо для профилактики развития осложнений и, как следствие, улучшения прогноза пациента. Лечение основного заболевания проводится в соответствии с актуальными нормативными документами (клиническими рекомендациями);

— лечение осложнений ЦП, чему посвящен текущий раздел клинических рекомендаций.

3.2.1. Лечение цирроза печени с асцитом

ЦП и асцит первой степени по ICA

• Рекомендовано пациентам с асцитом первой степени по ICA устранить / взять под контроль причину, которая привела к хроническому заболеванию печени на стадии ЦП, для улучшения прогноза пациента [240].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: В соответствии с рекомендациями Международного клуба по изучению асцита, пациенты с первой степенью асцита не нуждаются в лечении и (или) назначении диеты с ограничением соли, самым актуальным для прогноза заболевания на этой стадии служит устранение причины заболевания печени или контроль над ней (например, при аутоиммунных заболеваниях) [1, 65, 113, 230].

ЦП и асцит второй степени по ICA (умеренный асцит)

• Рекомендована диета с ограничением поступающего с пищей натрия пациентам с ЦП и асцитом второй степени по ICA для достижения отрицательного водного баланса [1, 65, 113, 217].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Ограничение поступления натрия с пищей может привести к разрешению асцита у 10% пациентов, особенно у пациентов с впервые возникшим асцитом. Целесообразно ограничивать поступающий с пищей натрий в первую очередь за счет исключения из пищевого рациона полуфабрикатов, консервов и т. д. [1, 65, 124]. Пациентам с ЦП и асцитом суточное потребление натрия не должно превышать более 80 ммоль в день — 2 г натрия, что соответствует 5 г соли. Однако потребление натрия не должно быть ниже 60 ммоль/сут, поскольку это может привести к гипонатриемии, а также сделать пищу невкусной, потенциально снижая потребление энергии и белка. Последнее приводит к мальнутриции, саркопении и ухудшению течения ЦП. Профилактировать наступление этих событий может проведение беседы с пациентом с разъяснением цели, длительности и нежелательных последствиях диеты с ограничением натрия, а также способах их предотвращения [217, 241].

• Рекомендовано назначение калийсберегающего диуретика — антагониста альдостерона спиронолактона** в начальной дозировке 100 мг/сут перорально в дополнение к диете с ограничением поступающего с пищей натрия пациентам с ЦП и впервые возникшим асцитом второй степени по ICA для достижения отрицательного водного баланса [1, 65, 113, 242, 243].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Так как вторичный гиперальдостеронизм играет ключевую роль в задержке натрия почками у пациентов с ЦП, диуретики с антиминералокортикоидным действием (спиронолактон**) составляют основу лечения асцита. Причем монотерапия спиронолактоном** демонстрирует схожую с комбинацией спиронолактона** и фуросемида** эффективность и безопасность в лечении умеренного асцита у пациентов с ЦП, а также требует меньше коррекции доз, в связи с чем лучше подходит для амбулаторного лечения [244].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и асцитом второй степени по ICA пошагово увеличивать дозу спиронолактона** до максимальной дозы 400 мг перорально в день (не более 1 недели) при отсутствии ответа на более низкую дозу [1, 65, 124, 242, 245].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Спиронолактон** и его активные метаболиты имеют продолжительный период полувыведения, в связи с чем эффект от изменения дозы будет развиваться в течение 72 ч. Учитывая это, дозу спиронолактона** увеличивают на 100 мг не чаще, чем каждые 3–4 дня. Критерий эффективности проводимой терапии: уменьшение массы тела не менее, чем на 2 кг в неделю [89, 188].

• Рекомендовано добавлять к лечению петлевые диуретики (сульфонамиды) — фуросемид** или торасемид — в нарастающих дозах (по 40 или 5 мг перорально соответственно) пациентам с ЦП с асцитом второй степени по ICA при неэффективности монотерапии спиронолактоном** или развитии его побочного действия в виде гиперкалиемии с целью достижения отрицательного водного баланса [1, 65, 242, 245–247].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) с участием 100 пациентов было продемонстрировано, что комбинированная терапия спиронолактоном** + фуросемидом**/торасемидом не уступает по эффективности монотерапии, а также имеет аналогичный профиль безопасности. Помимо ситуаций, когда развиваются побочные эффекты, комбинированная терапия имеет преимущества в эффективности над монотерапией при повторном развитии асцита и (или) длительном его течении, а также при необходимости ускорения процесса его купирования [244]. Начальная доза фуросемида** (40 мг/сут) постепенно увеличивается на 40 мг каждые 7 дней до максимальной дозы 160 мг/сут, доза торасемида — 5 мг до максимальной суточной дозы 30 мг [1, 65, 245]. На более продвинутых этапах ЦП, когда асцит уже ранее возникал, будет рационально сразу начинать с комбинации спиронолактона** и фуросемида** (в дозе 200 и 50 мг/сут) [243].

• Рекомендовано рассмотреть вопрос замены фуросемида** на торасемид пациентам с ЦП и асцитом второй степени по ICA с неудовлетворительным ответом на фуросемид** для достижения отрицательного водного баланса [1, 65, 247–257].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Эффект фуросемида** может быть ниже ожидаемого у пациентов с гипоальбуминемией, что связано с фармакокинетикой препарата: для реализации необходимого эффекта фуросемид** должен связываться с молекулой альбумина [251]. В нескольких небольших РКИ было продемонстрировано, что торасемид не уступает фуросемиду** в диуретической и натрийретической активности [247–250], подходит для продолжительного применения, при этом не зависит от уровня альбумина, что делает его хорошей альтернативой фуросемиду**. В то же время в некоторых случаях проблема неэффективности фуросемида** на фоне гипоальбуминемии (менее 25 г/л) может решаться путем трансфузий р-ра альбумина (в дозе не менее 30 г). Комбинация фуросемида** с альбумином оказывает более выраженный натрий- и диуретический эффект в сравнении с монотерапией фуросемидом** [252].

• Рекомендовано дозу диуретиков подбирать таким образом, чтобы максимальное уменьшение массы тела для пациентов с ЦП и асцитом без периферических отеков составляло 0,5 кг/день, а для пациентов с асцитом и периферическими отеками — 1 кг/день для профилактики развития ассоциированных осложнений [1, 65, 243].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Способность брюшины реабсорбировать асцитическую жидкость ограничена примерно 500 мл/сут, в связи с чем уменьшение массы тела более чем на 0,5 кг у пациентов без периферических отеков и на 1 кг у пациентов с периферическими отеками может грозить развитием ОПП и гипонатриемии. В связи с этим пациентам с ЦП и разрешающимся асцитом дозу диуретиков снижают до минимальной эффективной дозы во избежание развития побочных эффектов мочегонной терапии [253]. При разрешении асцита доза диуретиков должна уменьшаться до уровня, при котором асцит не возникает вновь / остается минимальным, либо отменена по усмотрению врача.

• Рекомендовано проводить регулярную оценку наличия осложнений / нежелательных лекарственных реакций, связанных с приемом мочегонной терапии, пациентам с ЦП и асцитом для их своевременной коррекции [253].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Помимо ожидаемых полезных эффектов, применение диуретиков у пациентов с ЦП выступает в качестве фактора риска целого ряда осложнений:

− ОПП, особенно при комбинации диуретиков;

− электролитных нарушений: гипонатриемии, гипокалиемии при применении петлевых диуретиков, гиперкалиемии на фоне приема антогонистов альдостерона;

− ПЭ (преимущественно ассоциирована с электролитными нарушениями и гиповолемией);

− гинекомастии на фоне терапии спиронолактоном** (часто болезненная при пальпации);

− мышечных судорог.

Основания для полной отмены диуретиков: снижение концентрации сывороточного натрия менее 125 ммоль/л, прогрессирующая почечная недостаточность, углубление ПЭ и развитие судорог. Если на фоне диуретической терапии развивается гиповолемия, то восполняется объем циркулирующей крови (ОЦК); при электролитных нарушениях отменяется провоцирующий диуретик и проводится коррекция электролитного баланса, при гинекомастии и эректильной дисфункции необходима замена спиронолактона** на #эплеренон в дозе, соответствующей половине дозы спиронолактона (т.е. 50 мг #эплеренона соответствует 100 мг спиронолактона) [253] При снижении уровня сывороточного калия менее 3,0 ммоль/л пациенту следует отменить фуросемид**; при повышении уровня калия выше 6 ммоль/л — отменить спиронолактон**. Следует избегать назначения максимальных доз диуретиков дольше 1 недели [1, 65, 253].

ЦП и асцит третьей степени по ICA (напряженный асцит)

• Рекомендовано пациентам с ЦП и асцитом третьей степени по ICA выполнять лечебный парацентез с регулируемым удалением перитонеального транссудата (лапароцентез) для облегчения их общего физического состояния, улучшения перфузии почек, уменьшения одышки [1, 65, 248, 254].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Процедура парацентеза безопасна, эффективна и имеет меньше побочных эффектов в случае напряженного асцита, чем диуретическая терапия. Парацентез проводится в стерильных условиях. Нежелательна эвакуация асцитической жидкости с использованием троакара. Процедура ассоциирована с очень низким риском местных осложнений (преимущественно локальное подкожное кровотечение) даже у пациентов с МНО >1,5 и уровнем тромбоцитов <30 000/л, профилактические трансфузии компонентов крови не требуются. Объемный парацентез не проводится при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, инфекциях мягких тканей в месте предполагаемой пункции, выраженном парезе кишечника [105].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и асцитом третьей степени по ICA после проведения парацентеза в объеме более 5 л асцитической жидкости вводить высокодозный альбумин человека** из расчета 8 г на каждый удаленный литр (но не более 100 г на 1 манипуляцию) асцитической жидкости в целях профилактики циркуляторных расстройств [1, 65, 248, 254].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Объемный лапароцентез (удаление более 5 л асцитической жидкости одномоментно) потенциально ассоциирован с последующим снижением эффективного объема крови — циркуляторной дисфункцией. Клинически она проявляется ОПП, дилюционной гипонатриемией, ПЭ и снижением выживаемости этих больных. Чтобы предотвратить развитие осложнений после парацентеза, необходимо возмещать объем циркулирующей жидкости. Следует назначать только 20, 25%-й раствор альбумина человека** [255]. Следует помнить, что введение 500 мл и более 20%-го раствора альбумина человека** (за одно введение) может привести к развитию респираторного дистресс-синдрома [1, 253]. Назначение декстрана** (B05AA кровезаменители и препараты плазмы крови) следует избегать ввиду отсутствия эффективности. В день проведения процедуры диуретики отменяют [1, 2, 253].

• Рекомендовано при проведении объемного парацентеза у пациентов с ЦП выполнять эвакуацию асцитической жидкости одномоментно (в течение 1-4 часов), без имплантации постоянных перитонеальных дренажных катетеров*** с целью снижения риска инфекционных осложнений и уменьшения смертности [133, 253; 137; 139].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Пациенты с декомпенсированным ЦП имеют высокий риск развития инфекционных осложнений по причине общего сниженного иммунного статуса, лейкопении, системного воспаления, гиперпродукции провоспалительных цитокинов, дефектных свойств молекулы альбумина. Повторные госпитализации и инвазивные процедуры, в частности установка перитонеальных дренажей (катетеров перитонеальных дренажных***), у пациентов с ЦП повышает риск развития инфицирования асцитической жидкости и инфекции мягких тканей, ассоциированных с микроорганизмами с множественной лекарственной резистентностью [9, 48, 75]. По этой причине при проведении лапароцентеза пациентам с ЦП желательно дренировать как можно большее количество асцитической жидкости за один сеанс, при условии введения соответствующего количества альбумина человека**. При этом следует помнить, что количество допустимого альбумина человека** не должно превышать 100 г/сут. При проведении лапароцентеза следует предпринять меры, снижающие риск подтекания асцитической жидкости из места выполнения парацентеза, которое повышает риск инфицирования: после процедуры пациенты должны лежать на противоположной стороне в течение 2 часов, на зону выполнения манипуляции возможно наложение мешка для стомы [253]. 

Алгоритм ведения пациента с асцитом представлен на рисунке 2 в приложении Б.

• Рекомендовано пациентам после проведения объемного парацентеза и возмещения объема удаленной асцитической жидкости введением высокодозного раствора альбумина человека** назначать диуретики в сочетании с диетой с ограничением пищевого натрия для профилактики рецидива асцита [1, 2, 253].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Лечение ЦП с резистентным асцитом

• Рекомендовано у пациентов с ЦП и резистентным асцитом без системных осложнений ЦП (кровотечение или бактериальные осложнения) оценивать приверженность к диуретической терапии и диетическим рекомендациям с целью своевременной диагностики резистентного асцита [1, 2, 253].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Критерии резистентного асцита представлены в разделе «1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)». Нередко асцит ошибочно расценивается как резистентный. Причинами неэффективности диуретической терапии может быть несоблюдение пациентом гипонатриемической диеты, прием НПВП, что приводит к задержке жидкости, назначение неадекватных доз диуретиков, низкий уровень альбумина (актуально для фуросемида**, эффективность которого реализуется при связывании с молекулой альбумина) [253, 256].

• Рекомендовано проведение повторных парацентезов в сочетании с введением высокодозного раствора альбумина человека** (из расчета 8 г на литр удаленной асцитической жидкости, но не более 100 г в течение одной манипуляции) пациентам с резистентным асцитом, находящимся в листе ожидания ТП, с целью улучшения их качества жизни [1, 65, 253].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано назначение #рифаксимина в дозе 800 мг/сут пациентам с ЦП и резистентным асцитом для улучшения выживаемости [65, 256].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Назначение #рифаксимина в дозе 200 мг 4 раза в сутки длительностью не менее двух недель пациентам с резистентным асцитом продемонстрировало повышение 6-месячной выживаемости (р <0,048) в сравнении с группой контроля, которая получала базисную терапию ЦП без включения в нее #рифаксимина [256].

Хирургические аспекты лечения пациентов с ЦП и резистентным асцитом представлены в разделе «3.3.2. Хирургическое лечение пациентов с ЦП и резистентным асцитом».

3.2.2. Лечение цирроза печени с кровотечениями из варикозных вен пищевода и желудка

• Всем пациентам с ЦП с признаками острого кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта рекомендован осмотр (консультация) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичный и перевод или госпитализация в отделение интенсивной терапии и реанимации для мониторирования витальных функций [1, 65, 258, 259].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Кровотечение как из ВВ, так и из других локализаций у пациентов с декомпенсированным ЦП сопряжено с высоким риском осложнений и смертности. Ургентную медикаментозную терапию необходимо начинать, не дожидаясь подтверждения кровотечения методом ЭГДС. Лечебная тактика основывается на оценке клинического состояния больного, тяжести течения заболевания и степени кровопотери, ведение пациента осуществляют мультидисциплинарной командой врачей-хирургов, врачей-анестезиологов-реаниматологов, врачей-эндоскопистов или врачей-гастроэнтерологов, а также специалистов смежных диагностических служб [65, 148, 259].

• Рекомендовано проводить трансфузии компонентов крови пациентам с ЦП и варикозным кровотечением для достижения целевого уровня гемоглобина 7–9 г/дл [18, 65, 260].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Показатели целевого уровня гемоглобина при назначении компонентов крови могут быть скорректированы и должны учитывать индивидуальные факторы у определенных групп больных (сердечно-сосудистые заболевания, возраст, гемодинамический статус, продолжающееся кровотечение и пр.) [2, 148, 258, 261].

• Не рекомендовано пациентам с ЦП и варикозным кровотечением проведение трансфузий свежезамороженной плазмы в качестве метода достижения гемостаза во избежание перегрузки объемом и усугубления ПГ [2, 262–266].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Причиной варикозного кровотечения служит повышенное давление в портальной системе. Поэтому лечение прежде всего должно быть сосредоточено на ликвидации источника кровотечения и снижении портального давления, а не на коррекции коагулопатических нарушений. Рутинные показатели коагулограммы (протромбиновое время, МНО, активизированное частичное тромбопластиновое время) не отражают должным образом коагуляционный статус у больных с ЦП. Также отсутствуют данные о том, что уровень тромбоцитов и фибриногена влияет на эффективность лечения (рецидива) кровотечения. Решение о коррекции гемостатических нарушений должно приниматься индивидуально в каждом конкретном случае [2, 262–268].

• Рекомендовано воздерживаться от применения рекомбинантного фактора свертывания крови VII** при варикозных кровотечениях у пациентов с ЦП с целью купирования эпизода кровотечения ввиду отсутствия доказательств его эффективности у пациентов данной категории [262, 269].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано воздерживаться от применения транексамовой кислоты** при варикозных кровотечениях у пациентов с ЦП с целью купирования эпизода кровотечения ввиду отсутствия доказательств ее эффективности у пациентов данной категории [2, 148, 262, 270].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и варикозным кровотечением назначать цефтриаксон** в дозе 1 г/сут на протяжении 7 суток с целью снижения риска инфекционных осложнений, улучшения выживаемости [2, 271–273].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Антибиотикопрофилактику необходимо начинать незамедлительно при возникновении варикозного кровотечения и продолжать в течение 7 дней. Цефтриаксон** в дозе 1 г/сут служит препаратом первой линии для пациентов с декомпенсированным ЦП, а также пациентов, уже получающих производные хинолона (фторхинолоны) либо пребывающих в стационарах с высокой частотой фторхинолон-устойчивых бактериальных штаммов. В остальных случаях могут применяться фторхинолоны (#норфлоксацин 400 мг дважды в день) [271–273]. Применение антибиотиков (антибактериальных препаратов системного действия) позволяет снизить частоту инфекционных осложнений, показателей смертности и уменьшить риск повторного кровотечения в течение первых 4 недель [273, 274].

• Рекомендовано у пациентов с ЦП и варикозным кровотечением удаление крови из желудочно-кишечного тракта (с использованием #лактулозы** 30 мл перорально 3-4 раза в сутки до прекращения мелены либо в виде клизм или высоких очистительных клизм) в максимально короткие сроки с целью профилактики ПЭ [1, 2, 15, 18, 19, 65, 90, 259, 275–278].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Водный раствор осмотических слабительных средств вводится через установленный с целью гемостаза зонд для остановки кровотечения пищевода «Блекмора» после промывания желудка до чистых вод. При остановленном кровотечении следует продолжить пероральное введение #лактулозы** (или с помощью клизм — при отсутствии возможности введения per os).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и варикозным кровотечением после достижения гемостаза как можно раньше вернуться к пероральному питанию с целью профилактики развития и усугубления недостаточности питания и саркопении исходя из состояния пациента [2, 148, 279–281].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и варикозным кровотечением отменить ингибиторы протонного насоса, если таковые были назначены ранее и нет прямых показаний к их применению, после установления причины кровотечения с целью уменьшения риска инфекционных осложнений / ПЭ [2, 148, 282–284].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Как только установлено, что источником кровотечения являются ВВ, введение ИПП следует прекратить, если только нет прямых показаний к их дальнейшему применению (эрозивный эзофагит / ГЭРБ, эрозивно-язвенное поражение желудка и (или) двенадцатиперстной кишки), так как ряд исследований показал, что применение препаратов данной группы у пациентов с ЦП увеличивает риск развития инфекционных осложнений и (прогрессии) ПЭ [282–284].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и варикозным кровотечением незамедлительное (до выполнения эндоскопии) назначение терлипрессина** или октреотида** с целью уменьшения кровопотери и снижения смертности [2, 18, 65, 90, 148, 259, 285-292].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Назначение терлипрессина** или октреотида** до проведения ЭГДС позволяет уменьшить объем кровопотери во время эндоскопического вмешательства и облегчить проведение эндоскопического лечения, тем самым улучшая прогноз этих пациентов. Терлипрессин** и октреотид** вызывают спланхническую вазоконстрикцию и, соответственно, уменьшают объем портальной крови, тем самым снижают риск раннего повторного кровотечения. Терлипрессин** — синтетический аналог гормона задней доли гипофиза (антидиуретический гормон). Этот препарат непосредственно воздействует на гладкомышечные клетки сосудов. Механизм действия октреотида** связан с подавлением активности эндогенных вазодилататоров (в частности, глюкагона). Рекомендуемая доза #терлипрессина** согласно инструкции — внутривенно 2 мг каждые 4 ч в течение 48 ч, затем 1 мг каждые каждые 4–6 ч. Рекомендуемая доза #октреотида** — болюсно 50 мкг, затем — путем постоянной инфузии 25–50 мкг/ч [285–291].

Продолжительность терапии вазоактивными препаратами (октреотид**, терлипрессин**) при варикозном кровотечении должна составлять от 2 до 5 дней [2, 148]. Во время терапии терлипрессином необходим контроль за развитием нежелательных лекарственных реакций (см. раздел «3.2.7. Лечение цирроза печени с гепаторенальным синдромом с критериями острого повреждения почек (ГРС-ОПП)»). После окончания терапии вазоактивными препаратами (октреотид, терлипрессин) необходимо возобновить прием неселективных бета-адреноблокаторов / #карведилола**, как только появится возможность перорального приема пищи [148].

В настоящее время отсутствуют рекомендации ведущих международных экспертов о применении органических нитратов при лечении варикозных кровотечений, а также их первичной и вторичной профилактики [2, 148].

• Рекомендовано введение #эритромицина в дозе 250 мг внутривенно за 30–120 мин до ЭГДС пациентам с варикозным кровотечением при отсутствии противопоказаний (удлинение QTс) с целью ускорения эвакуации содержимого из желудка и улучшения визуализации при эндоскопии [2, 148, 259, 272, 293–295].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Основные методы хирургического лечения кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка представлены в разделе «3.3. Хирургическое лечение».

3.2.3. Лечение цирроза печени с печеночной энцефалопатией

Медикаментозная терапия ПЭ включает применение гипоаммониемических препаратов с различным механизмом действия: орнитин способствует связыванию аммиака, лактулоза** и невсасывающийся антибиотик рифаксимин подавляют рост аммониепродуцирующей флоры в кишечнике. Все три препарата применяются в качестве монотерапии или сочетаются друг с другом по усмотрению врача [21]. Сочетание рифаксимина с лактулозой**, орнитина с лактулозой** и рифаксимином позволяет получить дополнительный положительный эффект в разрешении ПЭ, улучшении физического функционирования пациента и исходах заболевания [296, 297]. Среди препаратов, подавляющих рост аммониепродуцирующей флоры кишечника, безопасность невсасывающегося антибиотика рифаксимина выше в сравнении с лактулозой** [298].

Лечение явной печеночной энцефалопатии

• Рекомендовано пациентам с ЦП с любыми клиническими вариантами явной ПЭ выявление и устранение провоцирующих факторов с целью ее быстрого и эффективного разрешения [1, 65, 97, 299, 300].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Устранение провоцирующих факторов ПЭ (остановка кровотечения, коррекция гиповолемии, поддержание кислотно-щелочного и электролитного баланса, ликвидация инфекции и т. д.) является основной задачей, поскольку позволяет в 90% случаев ее купировать [1, 19, 65, 299–303].

• Рекомендовано применение лактулозы** пациентам с явной ПЭ для уменьшения ее клинических симптомов и улучшения клинических исходов, а также снижения уровня аммиака в системном кровотоке за счет коррекции кишечного дисбиоза [1, 19, 65, 176, 304, 305].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Лактулоза выпускается в виде сиропа, который может вводиться перорально, ректально в виде клизм и через желудочный / назогастральный зонд. Путь введения лактулозы** выбирается врачом по индивидуальным показаниям, что определяется степенью ПЭ и тяжестью общего состояния пациента. Чаще всего сироп лактулозы** принимают перорально в индивидуальной дозе (как правило, начальная доза составляет 15–30 мл каждые 12 ч). В дальнейшем доза препарата подбирается индивидуально для появления/поддержания 2–3-кратного опорожнения кишечника в течение суток. Лактулоза** в сравнении с плацебо / отсутствием вмешательства эффективна в уменьшении симптомов явной ПЭ и выживаемости пациентов [21]. Показано, что эффективность лактулозы** аналогична эффективности другого невсасывающегося дисахарида — лактитола в лечении клинически явной ПЭ [176].

Прием высоких доз лактулозы** (60 мл/сут) может привести в ряде случаев к таким осложнениям, как дегидратация с усугублением ПЭ, развитием гипернатриемии и повышением концентрации креатинина в крови, происходит это на фоне в среднем 5 опорожнений кишечника в сутки [306].

• Рекомендовано применение рифаксимина в дозе 1100 мг/сут для лечения явной ПЭ II–III стадии у пациентов с ЦП с целью уменьшения симптомов ПЭ, снижения уровня аммиака в крови [21, 65, 298, 302, 303, 307].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Рифаксимин имеет широкий спектр антибактериальной активности, воздействуя на большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий, как аэробных, так и анаэробных. Препарат практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (при пероральном приеме натощак в крови обнаруживается не более 0,4% от принятой дозы). Доказано положительное действие рифаксимина как на уровень аммония в крови, так и на динамику клинических проявлений ПЭ в условиях монотерапии, в комбинации с лактулозой**, при непереносимости лактулозы** [1, 21, 65, 298, 302, 303, 308]. Эффективность рифаксимина сопоставима с эффективностью невсасывающихся дисахаридов и других невсасывающихся антибиотиков (антибиотик-рифаксимин, лактулоза**), но профиль безопасности значительно лучше. Длительность применения рифаксимина при ПЭ II–III стадии варьирует от 5–7 дней до 6 месяцев в зависимости от клинической ситуации [19, 298, 307].

• Рекомендовано применение орнитина для лечения явной ПЭ II–IV стадии у пациентов с ЦП для уменьшения симптомов ПЭ, уровня аммиака крови, 28-дневной смертности [303, 308–313].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Орнитин и аспартат играют основную роль в превращении аммиака в мочевину. Орнитин включается в цикл мочевины в качестве субстрата и служит стимулятором для одного из основных ферментов в цикле мочевины; аспартат также включается в цикл превращения аммиака и служит субстратом для синтеза глутамина. Таким образом, прием орнитина усиливает метаболизм аммиака, что способствует уменьшению клинических проявлений и улучшению исходов ПЭ. Из препаратов орнитина наибольшей доказательной базой обладает орнитин (L-орнитина – L-аспартата) [13].

Эффективность применения орнитина у пациентов с явной ПЭ II–IV стадий по критериям West Haven показана в ряде метаанализов. По сравнению с плацебо / отсутствием вмешательства орнитин (суточная доза — 9–18 г per os или 20 г внутривенно, длительность лечения — от 3 до 14 дней) был эффективнее в уменьшении симптомов ПЭ, смертности, скорости и степени снижения как тощаковой, так и постпрандиальной гипераммониемии. При этом переносимость, частота побочных эффектов между орнитином и плацебо / отсутствием существенно не различались [311–313].

При сравнении орнитина с другими гипоаммониемическими средствами для лечения явной ПЭ показан либо одинаковый эффект [314], либо преимущество орнитина в отношении клинического улучшения, снижения концентрации аммиака и переносимости лечения [19, 21, 308, 314, 315].

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с ЦП и тяжелой ПЭ (III–IV стадии по критериям West Haven) терапия с применением орнитина в виде непрерывной внутривенной инфузии в дозе 30 г в течение 24 ч в течение 5 дней в комбинации с лактулозой** и рифаксимином демонстрировало достоверное улучшение в течении ПЭ, снижении 28-дневной летальности, уменьшении маркеров воспаления (IL-6 и TNF-α), снижении уровня аммиака в сравнении с плацебо в комбинации с лактулозой** и рифаксимином [297].

По результатам метаанализа, опубликованного в 2024 г., орнитин в сравнении с лактулозой** и рифаксимином обладает самым выраженным гипоаммониемическим действием [316].

Орнитин выпускается как в виде раствора для внутривенной инфузии, так и в форме гранул для приготовления раствора для перорального приема. Стандартная схема применения предусматривает внутривенное капельное введение до 40 г (обычно достаточно 20–30 г) препарата в сутки в течение 7–14 дней с последующим переходом на пероральный прием 9–18 г/сут [1, 311, 317]. Для достижения более быстрого и стойкого результата возможна комбинация внутривенного и перорального способа применения.

Применение орнитина ограничено при выраженном нарушении функции почек (креатинин более 266 мкмоль/л).

Лечение скрытой печеночной энцефалопатии

• Рекомендовано применение орнитина в суточной дозе 9–18 г в два или три приема перорально в течение 2–3 месяцев для лечения скрытой ПЭ (минимальной и I стадии по критериям West Haven) у пациентов с ЦП с целью ее разрешения и профилактики клинически явной ПЭ, улучшения качества жизни и физического функционирования пациентов [19, 313, 318–321].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: В клинических исследованиях, систематических обзорах и метаанализах показана эффективность орнитина (LOLA) в лечении скрытой ПЭ (минимальной и I стадии по критериям West Haven), что выражалось в улучшении показателей выполнения психометрических тестов, качества жизни и физического функционирования. Переносимость препарата была лучше, чем лактулозы** [19, 313, 314, 319, 320]. Помимо этого, по результатам ранее проведенного РКИ применение орнитина в течение 3 месяцев оказалось сравнимым по эффективности с лактулозой**, а также превзошло последнюю в аспекте снижения уровня аммиака (p <0,0001) [320]. В систематическом обзоре шести РКИ с участием 292 пациентов с ЦП и минимальной ПЭ сравнивалась эффективность орнитина (LOLA) с плацебо или отсутствием вмешательства. Было показано, что как пероральная, так и внутривенная форма орнитина приводила к разрешению минимальной ПЭ и предупреждала ее прогрессирование в клинически явную форму (ОР 2,648; 95% ДИ 1,593–4,402; P = 0,000; I₂ = 0,0% для пероральной формы; ОР 1,669; 95% ДИ 0,904–3,084; P = 0,102, I₂ = 0,0% для внутривенной формы) в сравнении с плацебо / отсутствием вмешательства [318]. Согласно текущим научным данным, минимально эффективная доза орнитина для пациентов с ЦП и скрытой ПЭ составляет 9 г/сут [19].

• Рекомендовано применение рифаксимина в дозе не более 1200 мг/сут для лечения скрытой ПЭ (минимальной и I стадии по критериям West Haven) у пациентов с ЦП с целью ее разрешения, профилактики клинически явной ПЭ и уменьшения числа связанных с этим госпитализаций, улучшения качества жизни пациентов [296, 322].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с включением 299 пациентов с рецидивирующей ПЭ в фазе ремиссии рифаксимин в дозе 550 мг 2 раза в день значительно снижал риск развития повторного эпизода ПЭ в сравнении с плацебо (ОР при применении рифаксимина — 0,42; 95% ДИ 0,28–0,64; Р <0,001), что сопровождалось меньшим числом госпитализаций; курс лечения составил 6 месяцев. Более 90% пациентов получали сопутствующую терапию лактулозой**. Частота нежелательных явлений, о которых сообщалось в ходе исследования, была одинаковой в обеих группах [299].

Безопасность долгосрочного применения рифаксимина 550 мг 2 раза в сутки в течение 24 месяцев и его эффективность относительно профилактики случаев клинически явной ПЭ и снижения числа связанных с этим госпитализаций подтверждены в клиническом исследовании OLE RFHE3002 [323].

В систематическом обзоре группы Кокрейн [296] было показано, что применение рифаксимина в сравнении с плацебо / отсутствием вмешательства улучшает качество жизни у пациентов с ЦП и минимальной ПЭ. Рифаксимин в сочетании с неабсорбируемыми дисахаридами (лактулоза**), вероятно, снижает общий риск летальности, сокращает продолжительность пребывания пациента в больнице и предотвращает развитие явной ПЭ. Определенность доказательств этих исходов варьирует от очень низкой до умеренной; необходимы дальнейшие высококачественные исследования.

В другом систематическом обзоре и метаанализе [324] показано, что рифаксимин улучшал качество жизни, социальное функционирование и сон пациентов с ЦП и ПЭ.

В мультицентровом проспективном открытом исследовании NORMIND с включением 288 пациентов с ЦП и минимальной ПЭ была показана эффективность рифаксимина в дозе 1200 мг/сут в течение 12-месячного курса лечения в улучшении качества жизни, концентрации внимания, когнитивных функций, работоспособности [322].

Длительность применения рифаксимина: рифаксимин в дозе 1100 мг/сут — от 6 до 24 месяцев по усмотрению врача, рифаксимин в дозе 1200 мг/сут — до 12 месяцев по усмотрению врача.

• Рекомендовано применение лактулозы** в суточной дозе 30–60 мл пациентам ЦП со скрытой ПЭ для разрешения минимальной ПЭ, профилактики явной ПЭ, улучшения качества жизни и физического функционирования [316]. Длительность лечения определяет врач по индивидуальным показаниям пациента.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

3.2.4. Лечение цирроза печени с гипонатриемией

Тактика лечения гипонатриемии при ЦП зависит от ее степени тяжести, причины, которая послужила триггером к ее развитию, а также от того, хроническая она или развивалась остро (в течение 48 ч). Как правило, чем быстрее развивается гипонатриемия, тем быстрее она должна быть ликвидирована. Для ЦП наиболее характерна хроническая, гиперволемическая гипонатриемия (или гипонатриемия разведения) [96].

• Пациентам с ЦП и гиповолемической гипонатриемией рекомендовано устранение причины потери ОЦК: отмена диуретиков, слабительных средств и введение растворов электролитов (0,9% изотонический раствор натрия хлорида**) или раствора альбумина с целью коррекции гипонатриемии / профилактики развития жизнеугрожающих осложнений [96, 325].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с ЦП и гиперволемической гипонатриемией легкой степени тяжести (126–135 ммоль/л) рекомендовано ограничение объема жидкости для предотвращения дальнейшего падения уровня натрия и развития жизнеугрожающих осложнений [1, 65, 253].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с ЦП и гиперволемической гипонатриемией средней и тяжелой степени (уровень Na 120–125 и ≤120 ммоль/л соответственно) рекомендовано ограничение объема жидкости до 1 л в день на протяжении 2–3 суток и отмена диуретиков, слабительных средств для предотвращения дальнейшего падения уровня натрия [1, 65, 253].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Ограничение питьевого режима — один из первых шагов к коррекции уровня натрия у пациента с ЦП. Главная цель — добиться отрицательного водного баланса (т. е. объем потребленной жидкости должен быть меньше суточного диуреза и неощутимых потерь воды). Индикатором эффективности метода выступает повышение уровня натрия в первые 24–48 ч. Следует учитывать, что настрой и комплаенс пациента могут играть решающую роль в успешности этого метода, поскольку рекомендованное ограничение питьевого режима может быть достаточно существенным (менее 750 мл/сут), что крайне сложно поддерживать в течение определенного времени и может приводить к снижению аппетита и сокращению потребления белка и других энергетических субстратов [37, 96]. В наблюдательном исследовании с участием 595 пациентов с ЦП и гипонатриемией проводилось сравнение различных терапевтических подходов к лечению гипонатриемии: ограничение питьевого режима приводило к повышению уровня натрия на ≥5 ммоль/л на третьи сутки только в 39% случаев, при этом рецидив гипонатриемии происходил в 55% случаев [324]. Таким образом, ограничение питьевого режима скорее рассматривается как мера по удержанию уровня натрия, а не лечению гипонатриемии, которая не должна применяться продолжительно и быть единственным методом коррекции состояния [253]. В случае гипонатриемии средней и тяжелой степени тяжести помимо ограничения питьевого режима и отмены диуретиков и слабительных средств может назначаться 20%-й раствор альбумина человека**, особенно при наличии независимых показаний для его применения (ГРС-ОПП с гиповолемией, сепсис и высокообъемный лапароцентез), что позволяет решить сразу несколько задач [96, 328, 329]. Применение гипертонических растворов для лечения гипонатриемии может приводить к усугублению отечно-асцитического синдрома и оправдано только в случае ее тяжелого течения, при наличии жизнеугрожающих осложнений (сердечно-легочные осложнения, судороги, угнетение сознания, риск развития отека мозга) у пациентов в листе ожидания ТП и только в течение короткого периода времени [46, 253]. Также стоит иметь в виду, что при слишком быстрой коррекции гипонатриемии (увеличение уровня натрия >8 ммоль/сут для пациентов с выраженными электролитными нарушениями, помимо гипонатриемии, мальнутрицией, энцефалопатией в анамнезе, алкогольной этиологией заболевания) существует риск развития осмотического демиелинизирующего синдрома [325].

Для лечения гипонатриемии также применяются ваптаны— антагонисты рецепторов вазопрессина (V1 и V2). Взаимодействие ваптанов с V2R приводит к изменению сродства АДГ (антидиуретического гормона) к своему рецептору, в результате чего снижается реабсорбция воды, увеличивается экскреция низкоосмолярной мочи и повышается уровень натрия в сыворотке крови [330]. Ваптаны обладают высоким уровнем эффективности в отношении АДГ-зависимых форм гипонатриемии, однако при ЦП данные об эффективности гетерогенны: с одной стороны, их применение приводит к достоверно значимому повышению уровня натрия, способствует уменьшению частоты возникновения ПЭ и СБП, с другой — не имеет стойкого эффекта (отмечается рецидив гипонатриемии вскоре после отмены толваптана) и, самое главное, не уменьшает показатели смертности [331–333]. Однако в РФ препараты указанной фармакологической группы не зарегистрированы и не применяются.

3.2.5. Лечение цирроза печени, осложненного инфицированным асцитом

• Рекомендовано незамедлительно назначать пациентам с ЦП и признаками инфицирования асцитической жидкости эмпирическую внутривенную антибиотикотерапию для улучшения жизненного прогноза [1, 65, 66, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано у пациентов с ЦП и признаками инфицирования асцитической жидкости оценивать условия возникновения инфекции, профиль бактериальной резистентности в данной МО (https://amrmap.ru) и тяжесть инфекционного осложнения с целью выбора эмпирической антибиотикотерапии [1, 65, 66, 253, 334].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Пациенты с декомпенсированным ЦП крайне восприимчивы к развитию инфекций, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью, так как эти пациенты нуждаются в повторных госпитализациях, часто подвергаются инвазивным процедурам, принимают разные группы антибактериальных препаратов системного действия в качестве профилактики и с терапевтической целью [1, 65, 66]. Распространенность MDR-штаммов среди пациентов с ЦП на стадии декомпенсации и с признаками острой печеночной недостаточности на фоне хронической возрастает по всему миру, представляет большую проблему для здравоохранения и существенным образом сказывается на жизненном прогнозе пациентов [335]. Развитие бактериальной резистентности увеличивает риск смертности от инфицированного асцита в 4 раза [66, 96].

• Рекомендовано применение антибактериальных препаратов системного действия из группы других бета-лактамных антибактериальных препаратов (цефалоспорины третьего поколения) в качестве препаратов первой линии лечения пациентов с ЦП с внебольничной инфекцией асцитической жидкости при низком риске бактериальной резистентности с целью улучшения прогноза заболевания и выживаемости [1, 65, 66, 336, 337].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Предпочтение следует отдавать цефотаксиму** или цефтриаксону** (другие бета-лактамные антибактериальные препараты: цефалоспорины третьего поколения). Цефотаксим** назначается в дозе 2 г каждые 12 ч парентерально (эффективен в 67,8% случаев), цефтриаксон** — в дозе 2 г однократно в день парентерально (эффективен в 77,0% случаев). Длительность терапии составляет 5–7 дней. В зависимости от эпидемических данных возможен подбор эмпирической терапии [1, 65, 66, 336–338].

• Рекомендовано применение пиперациллина + тазобактама или цефоперазона + сульбактама** в качестве препарата первой линии лечения пациентов с ЦП и внебольничным инфицированием асцитической жидкости при высоком риске бактериальной резистентности к цефалоспоринам с целью улучшения прогноза заболевания и выживаемости [1, 65, 66, 336, 339].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Учитывая рост резистентности к цефалоспоринам третьего поколения среди госпитализируемых пациентов с декомпенсированным ЦП [335], некоторые профессиональные медицинские сообщества рекомендуют начинать лечение с пиперациллина + тазобактама или цефоперазона + сульбактама** при внебольничном инфицировании асцитической жидкости в случае выявления факторов, ассоциированных с развитием MDR-штаммов [65, 253, 339].

Предпочтительный путь введения пиперациллина + тазобактама — внутривенно в дозе 16 г / 2 г в день в форме непрерывной внутривенной инфузии в течение первых 48–72 ч с последующим переходом на дозу 4 г / 0,5 г каждые 6–8 ч [340]. Цефоперазон/сульбактам** вводится внутривенно в дозе 1 г / 1 г 2 раза в день.

Инфекции, ассоциированные с оказанием медицинской помощи, и нозокомиальные инфекции часто связаны с развитием бактериальной резистентности [341].

• Пациентам с ЦП и инфицированным асцитом, связанным с оказанием медицинской помощи, и нозокомиальной инфекцией с целью разрешения инфекции рекомендовано назначение пиперациллин + тазобактама, если имеются данные о низкой частоте мультирезистентных штаммов [342, 343].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Пиперациллин + тазобактам остается препаратом 1-й линии при лечении пациентов с нозокомиальным СБП. Однако необходимо помнить, что препарат может быть неэффективным у пациентов с жизнеугрожающими инфекциями, вызванными энтеробактериями, продуцирующими бета-лактамазы [344]. Схема назначения пиперациллина + тазобактама указана выше.

• Рекомендовано пациентам с ЦП и инфицированным асцитом, связанным с оказанием медицинской помощи, и нозокомиальной инфекцией с целью улучшения выживаемости и снижения риска развития ОПП назначение других бета-лактамных антибактериальных препаратов — карбапенемов, если имеются данные о высокой распространенности энтеробактерий — продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL), а также при рецидивах инфицирования асцитической жидкости [345].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Карбапенемы (меропенем**, эртапенем**, имипенем+[циластатин]**) обладают высокой бактериальной активностью против энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы, но в то же время слабо активны по отношению к стафилококкам и энтерококкам. Проведенные ретроспективные исследования показали более высокую эффективность карбапенемов в отношении разрешения инфицирования АЖ и повышения краткосрочной выживаемости пациентов с нозокомиальной инфекцией, рецидивами инфекции АЖ, а также среди пациентов с декомпенсацией заболевания и полиорганной недостаточностью (CLIF-SOFA ≥7 баллов) по сравнению с цефалоспоринами третьего поколения. Препарат из этой группы меропенем** назначается парентерально в дозе 1 г каждые 8 ч [46, 346].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и инфицированным асцитом, связанным с оказанием медицинской помощи, и нозокомиальной инфекцией в случае высокой распространенности грамположительных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью с целью улучшения выживаемости применение других бета-лактамных антибактериальных препаратов (карбапенемов) в комбинации с антибиотиками гликопептидной структуры или #даптомицином** или #линезолидом** [1, 48, 65, 96, 343, 348].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: В последние годы отмечается увеличение частоты случаев инфицированного асцита, вызванного Staphylococcus aureus, среди пациентов с нозокомиальной инфекцией (19–48%) [348]. Если у таких пациентов имеются факторы риска для развития метициллин-резистентных штаммов (MRSA) или пациенту незадолго до развития инфекции АЖ проводились медицинские вмешательства, то необходимо добавлять в схемы терапии антибактериальные препараты системного действия, активные в отношении MRSA (например, ванкомицин**, #даптомицин**, #линезолид**).

Антибиотики гликопептидной группы (например, ванкомицин**, тейкопланин) активны против MDR-грампозитивных кокков. Препараты должны применяться с осторожностью из-за риска нефротоксичности [349]. #Ванкомицин** назначается в дозе 15 мг/кг каждые 8 часов [334].

#Даптомицин** — это липопептид, активный в отношении MDR-грампозитивных патогенов, включая метициллин-чувствительные S. aureus, MRSA и VRE [350]. Комбинацию #даптомицина** и бета-лактамов (бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины и другие бета-лактамные антибактериальные препараты) следует применять в лечении инфекций, вызванных даптомицин-устойчивыми и MRSA-штаммами [351]. #Даптомицин** назначается в дозе 8–12 мг/кг каждые 12 ч. #Линезолид** вводится в дозе 600 мг внутривенно каждые 12 ч [352].

• Рекомендовано пациентам с ЦП со спонтанной бактериальной эмпиемой придерживаться алгоритма подбора антибактериальной терапии, аналогичного инфицированию асцитической жидкости с целью улучшения прогноза заболевания и выживаемости [66, 99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано у пациентов с ЦП и инфицированным асцитом оценивать эффективность антибиотикотерапии посредством повторного диагностического парацентеза (лапароцентеза) с цитологическим исследованием перитонеальной жидкости через два дня от начала лечения с целью коррекции терапии [1, 65, 66, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Эффективность антибиотикотерапии определяют по исчезновению клинической симптоматики и уменьшению количества нейтрофилов асцитической жидкости более чем на 25% через 48 ч от начала лечения. Если уменьшения количества нейтрофилов не наблюдается, то высока вероятность развития инфекции, вызванной бактериями, устойчивыми к антибактериальной терапии [1, 65, 66, 347]. Заменять препарат следует с учетом чувствительности выделенного микроорганизма. Также в случае неэффективности лечения необходимо помнить о возможности развития вторичного перитонита. Наиболее важным негативным предиктором выживаемости при СБП служит развитие ОПП во время инфекции. Международное общество по изучению асцита рекомендует повторить цитологическое исследование перитонеальной жидкости через 2 дня.

• Рекомендовано введение высокодозного альбумина человека** пациентам с инфицированным асцитом и ЦП с целью профилактики развития ГРС-ОПП и снижения смертности [9, 65, 66, 317, 347, 353].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: СБП может провоцировать усугубление дисциркуляторных нарушений с развитием тяжелого нарушения функции печени, ПЭ и ГРС-ОПП, что, несмотря на разрешение инфекции, сопряжено с повышением смертности до 20% за период госпитализации [66, 353]. Добавление к антибактериальной терапии альбумина человека** в дозе 1,5 г/кг массы тела (но не более 100 г сухого вещества) в день постановки диагноза инфицированного асцита и 1 г/кг на 3-й день позволяет снизить развитие ГРС-ОПП (с 30 до 10%) и смертность (с 29 до 10%) по сравнению с антибактериальной терапией без введения альбумина человека**. Наиболее эффективно данная схема лечения СБП показала себя в группах пациентов с уровнем сывороточного креатинина более 1 мг/дл и билирубина более 4 мг/дл [1, 65, 66, 353].

3.2.6. Лечение цирроза печени с другими инфекционными осложнениями

• Рекомендовано незамедлительное назначение эмпирической антибактериальной терапии пациентам с ЦП с подозрением на инфекционное осложнение с целью снижения внутрибольничной смертности [1, 66, 354].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Самые частые инфекционные осложнения у пациентов с ЦП — инфекции мочеполовой системы, инфицированный асцит, пневмония, бактериемия. Быстрое начало эмпирической антибактериальной терапии снижает внутрибольничную смертность этих пациентов до 6% по сравнению со стандартной терапией (25%) [1, 65, 66, 354].

• Рекомендовано с целью подбора эмпирической антибиотикотерапии пациентам с ЦП основываться на условиях возникновения инфекции (внебольничная или связанная с оказанием медицинской помощи или нозокомиальная), профиле бактериальной резистентности в данном МО, типе инфекционного осложнения и его тяжести [1, 65, 66, 355].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: С целью оптимизации эмпирической антибиотикотерапии крайне важно определять время и условия возникновения инфекционного осложнения. Показано, что смертность при развитии нозокомиальной инфекции намного выше (25–48%), чем при развитии внебольничной инфекции (7–21%).

Более подробная информация по подбору эмпирической антибактериальной терапии при инфекционных осложнениях (инфекции мочеполовой системы, пневмония, бактериемия) представлена в соответствующих нормативных документах.

Классические схемы антибактериальной терапии не всегда возможно применять при ЦП, поскольку ряд антибактериальных препаратов системного действия или обладают гепатотоксическим потенциалом (например, амоксициллин + [клавулановая кислота]**), или не так эффективны по сравнению с общей популяцией, особенно в случае нозокомиальной инфекции. В основе этого лежит общий сниженный иммунный статус у пациентов с ЦП, лейкопения (в рамках гиперспленического синдрома), гиперпродукция провоспалительных цитокинов, дефектные свойства молекулы альбумина, системное воспаление и др.

3.2.7. Лечение цирроза печени с гепаторенальным синдромом с критериями острого повреждения почек (ГРС-ОПП)

Развитие ГРС представляет собой достаточно сложную задачу для клинициста: на начальных этапах требуется как можно более оперативное проведение дифференциального диагноза между различными фенотипами ОПП, которые в свою очередь уже будут влиять на выбор лечения, требующего тщательного мониторинга эффективности и развития нежелательных лекарственных реакций. Важным инструментом, необходимым для решения этой задачи, выступает определение волемического статуса, поскольку позволяет среди прочих признаков определить тот или иной фенотип и своевременно и адекватно скорректировать проводимое лечение. Оценка волемического статуса состоит из комбинации анамнестических, физикальных данных и данных ультразвуковой диагностики (оценка диаметра НПВ, ее коллабирования, эхокардиография, POCUS) [356, 337]. Могут встречаться следующие варианты:

• гиповолемия: представляет собой «визитную карточку» преренальной азотемии. В то же время отсутствие ответа на восполнение дефицита ОЦК через 24 ч от начала лечения требует пересмотра диагноза в пользу ГРС (важнейший признак ГРС);

• эуволемия: может встречаться при ГРС и ОКН также, как и гиперволемия;

• гиперволемия: пациентам с эуволемией или гиперволемией назначение альбумина человека** не показано, так как ведет к перегрузке объемом и развитию соответствующих осложнений, а также к задержке назначения вазопрессоров (терлипрессин, октреотид, норэпинефрин);

• интерпретация волемического статуса бывает затруднена: в таком случае инфузионная терапия может быть оправдана. Назначение солевых растворов и (или) альбумина человека** поможет исключить преренальную азотемию, как причину ОПП [30, 357].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и подозрением на ГРС-ОПП оценить волемический статус перед назначением лечения для определения показаний к инфузии солевых растворов и (или) трансфузии альбумина человека** [30].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано восполнение ОЦК при гиповолемии пациентам с ЦП и подозрением на ГРС-ОПП с целью проведения дифференциального диагноза фенотипа повреждения почек и улучшения функции почек [30, 66, 355].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Восполнение ОЦК при ОПП с признаками гиповолемии преследует сразу две цели: купировать эпизод ОПП и исходя из ответа на лечение сделать выводы о том, какой это клинический фенотип. При преренальной азотемии восполнение ОЦК будет способствовать снижению уровня креатинина в течение 24–48 ч. При ГРС полноценный ответ на лечение будет отсутствовать, поскольку одного достижения эуволемии недостаточно, необходимо и воздействие на тонус спланхнических сосудов, дилатация которых — главный драйвер патогенеза ГРС [358]. Необходимый объем вводимой жидкости должен регулярно корректироваться в процессе лечения в зависимости от текущего волемического статуса, стадии ОПП, диуреза, что позволит избежать ятрогенной гиперволемии [356]. Выбор раствора при гиповолемии чаще всего зависит от провоцирующего фактора: пациентам с диареей или интенсивным диурезом показана терапия растворами, влияющими на водно-электролитный баланс (солевые растворы). Пациентам с острым желудочно-кишечным кровотечением необходимы трансфузии эритроцитарной массы (эритроцитсодержащие компоненты донорской крови) для поддержания гемоглобина на уровне 70–90 г/л [97]. При ГРС-ОПП и (или) наличии СБП чаще всего используется 20%-й или 25%-й раствор альбумина человека** [253]. При этом назначение раствора альбумина человека** на 48 ч для установления диагноза ГРС всем пациентам не целесообразно. Решение о проведении трансфузии должно приниматься исходя из текущего волемического статуса [30].

• Рекомендована отмена инфузионной терапии и назначение диуретиков или инициация заместительной почечной терапии пациентам с ЦП и ГРС-ОПП с признаками перегрузки объемом с целью улучшения функции почек [30, 356].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В зависимости от волемического статуса при ОПП может назначаться не только инфузионная, но и диуретическая терапия. В случае если имеет место гиперволемия, сперва применяются диуретики. Если отсутствует эффект от максимально переносимых дозировок, возникает метаболический ацидоз, в индивидуальном порядке может рассматриваться проведение заместительной почечной терапии [354].

• Рекомендован поиск и устранение провоцирующего фактора ГРС-ОПП у пациентов с ЦП с целью улучшения функции почек [1, 30, 65, 101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: ГРС может развиваться без явных провоцирующих факторов, однако таковые в большинстве случаев все же присутствуют. К ним относятся: резкое снижение ОЦК (кровотечение из ВРВПиЖ, передозировка диуретиками, диарея различного генеза, в том числе инфекционного); СБП, сепсис, инфекции различных локализаций; прием неселективных бета-блокаторов (НСББ), проведение высокообъемного лапароцентеза. В анамнезе также могут быть указания на прием НПВП, антагонистов рецепторов ангиотензина II (БРА) и ингибиторы АПФ (иАПФ), использование контрастных средств. Наличие этих фактов будет требовать в первую очередь исключения преренальной азотемии и ОКН как причин ОПП. После установления причины необходимо ее купировать, т. е. отменить нефротоксичные препараты, диуретики, НПВП [1, 26, 65, 66, 101], бета-адреноблокаторы [1, 7, 65], назначить лечение, направленное на восполнение дефицита ОЦК при его наличии, устранение бактериальной инфекции [358].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и ГРС-ОПП с целью разрешения повреждения почек вводить #терлипрессин** внутривенно болюсно в начальной дозе 0,5 мг с постепенным увеличением каждые 4–6 ч (до дозы 1 мг каждые 4–6 ч) или внутривенно непрерывно в начальной дозировке 2 мг/сут в комбинации с альбумином человека** в дозе 1 г / 1 кг массы тела (не более 100 г/сут) в качестве терапии первой линии под контролем уровня креатинина каждые 48-72 ч [1, 65, 66, 359–365].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Терлипрессин**, аналог вазопрессина, — самый частый вазоконстриктор, действие которого изучалось у пациентов с ГРС-ОПП. Клинический ответ (полный или частичный) на введение терлипрессина** составляет 45–76% по данным различных исследователей [18, 65, 361–366]. В двух метаанализах было показано, что комбинация терлипрессина** и альбумина человека** не только улучшает почечную функцию, но и повышает краткосрочную выживаемость этих пациентов [361, 362]. #Терлипрессин** можно вводить внутривенно болюсно, начиная с дозы 0,5–1 мг каждые 4–6 ч с увеличением дозы до 2 мг каждые 4–6 ч в случае неадекватного снижения уровня сывороточного креатинина (<25%) [65, 362, 363, 366, 367]. Предпочтительнее введение препарата через инфузомат непрерывно, начиная с дозы 2 мг в день. По эффективности такой путь введения препарата аналогичен болюсному введению, а по профилю безопасности — лучше, учитывая необходимость введения меньшей дозы [365]. Добавление к терапии терлипрессином** альбумина человека** считается более эффективным, чем монотерапия вазоконстрикторами [359]. Это можно объяснить тем, что, увеличивая эффективный объем кровообращения, альбумин человека** препятствует снижению сердечного выброса, связанного с ГРС, а также с действием терлипрессина** [32, 65, 368]. Кроме того, альбумин человека** оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие [65, 369]. Терлипрессин** следует отменить в случаях, когда: 1) уровень креатинина вернулся к исходному; 2) функция почек не улучшилась на фоне лечения с использованием максимально переносимой дозировки препарата на протяжении 48 ч, в этом случае также имеет смысл пересмотреть диагноз, поскольку вазопрессоры (терлипрессин, октреотид, норэпинефрин) имеют эффективность только в отношении ГРС и не должны применяться при других фенотипах ОПП; 3) есть показания к инициации заместительной почечной терапии; 4) развивается серьезная нежелательная лекарственная реакция; 5) продолжительность терапии достигла 14 дней [30].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и ГРС-ОПП с целью уменьшения спланхнической артериальной вазодилатации и улучшения почечной перфузии вводить #норэпинефрин** в начальной дозе 0,5 мг/ч (максимальная доза — 3 мг/ч) внутривенно болюсно или в виде продолжающейся инфузии в комбинации с альбумином человека**в дозе 1 г / 1 кг массы тела (не более 100 г/сут) при недоступности терлипрессина или наличии противопоказаний к его применению, под контролем уровня креатинина каждые 48-72 ч [33, 359, 370–372].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: В ряде метаанализов и систематических обзоров было продемонстрировано, что #норэпинефрин** и терлипрессин** схожи по эффективности в отношении разрешения эпизода ОПП, влиянии на показатели смертности и превосходят другие вазоактивные препараты в этих аспектах. #Норэпинефрин** уступает терлипрессину** только в случае развития повреждения почек на фоне ACLF [372–374]. В связи с этим когда терлипрессин** не доступен или имеются противопоказания к его применению, может применяться #норэпинефрин** [359, 375, 376]. Вводится #норэпинефрин** внутривенно болюсно в дозе 0,5–3 мг/ч, начиная с наименьшей дозы препарата и постепенно увеличивая каждые 4 ч до достижения целевого подъема среднего артериального давления (САД) >10 мм рт. ст. [358, 377]. Стоит учитывать, что, в отличие от терлипрессина**, для введения #норэпинефрина** необходим центральный венозный доступ, а в некоторых странах — перевод пациента в отделение интенсивной терапии. Критерии отмены #норэпинефрина** полностью совпадают с таковыми при применении терлипрессина** [30].

• Рекомендована динамическая оценка волемического статуса всем пациентам с ЦП и ГРС-ОПП и регулярная коррекция доз альбумина человека** в соответствии с волемическим статусом во время лечения с целью избежание развития гиперволемии [30, 377].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: При ГРС-ОПП показано ежедневное введение 20% или 25% раствора альбумина человека**, тем не менее важно заметить, что универсальная дозировка и продолжительность применения не определены и зависят от появления признаков гиперволемии, в связи с чем подбор режима осуществляется в индивидуальном порядке. При развитии отека легких необходима незамедлительная отмена препарата [30, 377].

• Рекомендован тщательный мониторинг состояния всем пациентам с ЦП и ГРС-ОПП, получающим терлипрессин**, включая выяснение жалоб со стороны органов ЖКТ, лабораторный контроль электролитного баланса, регистрацию ЭКГ, оценку признаков дыхательной недостаточности с целью своевременного устранения осложнений, ассоциированных с приемом терлипрессина** [30, 378].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендован тщательный мониторинг состояния всем пациентам, получающим #норадреналин**, включая регистрацию ЭКГ, с целью своевременного устранения осложнений, ассоциированных с приемом #норадреналина** [30, 378].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Терлипрессин**, аналог вазопрессина, оказывает воздействие на гладкую мускулатуру сосудов и органов ЖКТ, с чем и связано большое число нежелательных лекарственных реакций. С приемом терлипрессина** чаще всего ассоциирована тошнота, боль в животе и диарея (14–80%). Нередко возникает электролитный дисбаланс — гипонатриемия (30–60%). Со стороны сердечно-сосудистой системы (11%) могут возникать достаточно серьезные осложнения в виде аритмий и риска ишемического повреждения миокарда. При приеме терлипрессина** также нередко может развиваться одышка и дыхательная недостаточность, причинами которой выступают прямое повышение гидростатического давления внутри сосудов за счет централизации кровотока (увеличение преднагрузки) и повышение сопротивления периферических сосудов (увеличение постнагрузки) под воздействием препарата. В совокупности с введением альбумина человека**, увеличивающими внутрисосудистый объем жидкости, риск респираторных осложнений (отека легких, в частности) возрастает еще больше [378–380]. Частота отмены терлипрессина** из-за осложнений, преимущественно сердечно-сосудистых, составляет около 20% [16, 18]. Как и в случае терлипрессина**, при применении #норадреналина** повышается риск ишемических событий, возникновения аритмий [30].

3.2.8. Лечение цирроза печени с легочными осложнениями

• Рекомендовано назначение диуретиков пациентам с ЦП с печеночным гидротораксом с целью уменьшения объема плевральной жидкости и уменьшения дыхательной недостаточности [1, 65, 381].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Подходы к назначению диуретиков и контролю терапии у пациентов с ЦП и печеночным гидротораксом схожи с таковыми при асците (см. раздел 3.2.1). Назначают бессолевую диету и начинают лечение с комбинации спиронолактона** 100 мг и фуросемида** 40 мг перорально с постепенным увеличением доз препаратов до максимально переносимых [381].

• Рекомендовано проведение лечебного торакоцентеза с последующим  лабораторной оценки плевральной жидкости (цитологическим исследованием плевральной жидкости,  исследованием уровня белка в плевральной жидкости, исследование физических свойств плевральной жидкости, микробиологическое (культуральное) исследование плевральной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы) пациентам с ЦП с печеночным гидротораксом, не отвечающим на диуретики, с целью уменьшения дыхательной недостаточности [1, 39, 65, 381].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Лечебный торакоцентез необходим для уменьшения выраженности дыхательной недостаточности, в том числе одышки. Однако его эффективность при рефрактерном печеночном гидротораксе ограничена, в ряде случае требуется проведение неоднократного торакоцентеза, что увеличивает риск осложнений, таких как пневмоторакс, инфицирование плевральной жидкости и мягких тканей, кровотечение. Исключение составляют пациенты, находящиеся в листе ожидания ТП, а также те, которым невозможно установить TIPS. Для них повторный торакоцентез — оптимальная тактика купирования симптомов. Подходы к оценке плевральной жидкости такие же, как и при инфицировании асцитической жидкости (см. раздел 3.2.5).

• Рекомендована длительная кислородотерапия пациентам с ЦП и ГПС с тяжелой формой гипоксии (РаО₂ <60 мм рт. ст. или SаtО₂ <88% без респираторной поддержки) или при наличии ночной десатурации или десатурации при нагрузке с целью уменьшения дыхательной недостаточности [41, 65, 382].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В настоящее время нет убедительных данных об эффективности применения того или иного средства в лечении ГПС, что во многом обусловлено отсутствием больших рандомизированных исследований. Результаты некоторых неконтролируемых исследований показали неэффективность таких препаратов, как неселективные бета-адреноблокаторы, ненаркотические анальгетики (другие анальгетики и антипиретики), включая НПВП и другие противовоспалительные средства (ингибиторы циклооксигеназы), кортикостероиды системного действия, циклофосфамид** [1, 39, 41, 65, 382].

Единственным методом терапии, способным улучшить прогноз пациентов с ГПС, является трансплантация печени (см. раздел 3.3.2). Парциальное давление РаО₂ <44 мм рт. ст. до операции — предиктор высокой летальности, поэтому пациентов с тяжелым ГПС  необходимо включать в лист ожидания ТП, а саму операцию желательно выполнить до падения РаО₂ <50 мм рт. ст. Без проведения ТП около 50% пациентов погибают в течение 2,5 лет с момента постановки диагноза. Газообмен обычно восстанавливается в течение 6–12 месяцев у 80% пациентов, однако встречаются случаи рефрактерного ГПС [383, 384].

Предполагалось, что наложение TIPS должно уменьшить портальное давление у пациентов с ГПС, однако полученные данные не продемонстрировали достоверно значимую эффективность этого метода лечения [385, 386]. Кроме того, TIPS может усугубить легочную вазодилатацию посредством усиления гиперкинетического типа кровообращения. Поэтому длительная оксигенотерапия остается единственным консервативным методом лечения, который может быть рекомендован пациентам с тяжелой дыхательной недостаточностью, обусловленной ГПС. Необходимо, однако, оценить такие аспекты этого лечения, как эффективность, стоимость, приверженность терапии.

Наличие ПЛГ не служит самостоятельным показанием к ТП у пациентов с компенсированным ЦП, однако требуется обязательный поиск ее признаков у пациентов-кандидатов в рамках обследования перед проведением ТП (трансторакальная эхокардиография). Среднее давление в легочной артерии (ДЛА ср.) >45 мм рт. ст. и (или) признаки дисфункции правого желудочка — абсолютные противопоказания к ТП. Значения ДЛА ср. >35 мм рт. ст. и <45 мм рт. ст. ассоциированы с более высоким риском смертности пациентов [387, 388], поэтому перед ТП таким пациентам необходимо назначение препаратов, направленных на снижение давления в легочной артерии [383]. Лечение ПЛГ проводится в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) [389, 390]. В случае если удается взять под контроль давление в легочной артерии (<35 мм рт. ст.), на следующем этапе становится возможным и проведение ТП. Именно такая тактика (ЛАГ-специфическая терапия + ТП) в сравнении с ТП без лечения ПЛГ и лечением ПЛГ без последующей ТП оказалась наиболее эффективной и была ассоциирована с самым благоприятным прогнозом пациентов [391].

У пациентов с ПЛГ избегают назначения бета-адреноблокаторов и выполнения TIPS, так как они ухудшают функцию правого желудочка [383, 384, 388].

3.2.9. Коррекция тромбоцитопении у пациентов с циррозом печени

Тромбоцитопения той или иной степени тяжести встречается при ЦП в 70% случаев. Вклад в ее развитие вносят следующие факторы: секвестрация и депонирование тромбоцитов увеличенной вследствие ПГ селезенкой, снижение выработки тромбопоэтина (ТПО) цирротической печенью; способные самостоятельно угнетать костномозговое кроветворение этиологические факторы ЦП (например, вирус гепатита С, алкоголь и т. д.). Тромбоцитопения умеренной и тяжелой степени нередко служит причиной отказа пациентам с ЦП в выполнении инвазивных процедур или хирургических вмешательств, что нередко негативно влияет на их физическое функционирование и прогноз. Серьезное отношение к тромбоцитопении оправдано, поскольку, согласно ряду исследований, она служит фактором риска перипроцедурных/периоперационных геморрагических осложнений. Соответственно, возникает вопрос: кому, когда и как ее нужно корректировать. Помимо уровня тромбоцитов, на исход влияют другие условия: какого рода вмешательство должно быть выполнено — плановое или экстренное, высокого риска геморрагических осложнений или низкого (приложение Г), какова система плазменного гемостаза, есть ли необходимость в коррекции тромбоцитов. Коррекция тромбоцитопении может потребоваться либо в экстренном, либо в плановом порядке, что влияет на выбор тактики ведения пациентов с ЦП.

С вопросами диагностики и коррекции плазменного гемостаза можно ознакомиться в соответствующих публикациях [262, 392–394].

Как правило, тромбоцитопения при ЦП не требует коррекции из-за крайне низкого риска развития спонтанных кровотечений, если только уровень тромбоцитов не снизится <20 × 10⁹/л. Однако такая клиническая ситуация встречается крайне редко у больных ЦП и всегда требует тщательного дифференциального диагноза [394].

Следует отметить, что превентивная коррекция факторов плазменного гемостаза, согласно мнению экспертов, также не продемонстрировала своего влияния на риск развития геморрагических осложнений у пациентов с ЦП [262, 393].

• Рекомендовано пациентам с ЦП перед выполнением инвазивных процедур/хирургических вмешательств оценить риск развития перипроцедурных / периоперационных геморрагических осложнений с целью планирования мероприятий по их предотвращению [105, 396, 397].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: При выполнении инвазивных процедур / хирургических вмешательств у любой категории пациентов риск кровотечения оценивается в зависимости от характера вмешательства, техники его выполнения, опыта оператора, возможностей локального гемостаза при развитии кровотечения, области вмешательства и т. д. У пациентов с ЦП на риск периоперационного / перипроцедурного кровотечения оказывают влияние дополнительные факторы: нарушение синтетической функции печени (снижение продукции про- и антикоагулянтов), тромбоцитопения, ПГ; декомпенсация заболевания и развитие острой печеночной недостаточности на фоне хронической.

С целью предотвращения перипроцедурных/периоперационных геморрагических осложнений риск инвазивных вмешательств у всех пациентов, в том числе при ЦП, классифицируется на низкий и высокий. К процедурам с низким уровнем риска относятся те, при которых ожидается, что сильное кровотечение произойдет в ≤1,5% случаев, и (или) если оно произойдет, то его можно легко остановить. К процедурам высокого риска относят вмешательства с риском сильного кровотечения — >1,5%, и (или) если кровотечение возникает, то оно может быть трудноконтролируемым или приводить к катастрофическим последствиям даже в небольших объемах (например, кровотечение в центральной нервной системе), см. приложение Г [105, 262, 396–399].

• Рекомендовано пациентам с ЦП при экстренных оперативных вмешательствах коррекцию тромбоцитопении проводить посредством трансфузий концентрата тромбоцитов в индивидуальных дозах, которые зависят от тяжести тромбоцитопении у пациента; объема, характера оперативного вмешательства и порогового значения тромбоцитов для его выполнения с целью уменьшения числа перипроцедурных / периоперационных кровотечений [105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В настоящее время для коррекции тромбоцитопении в случае экстренного хирургического вмешательства или инвазивной процедуры высокого риска кровотечения единственным способом служит переливание концентрата тромбоцитов [55, 392]. Доза концентрата тромбоцитов и целевой уровень тромбоцитов зависят от порогового значения данного параметра согласно характеру планируемого вмешательства (см. приложение Г). Необходимо принимать во внимание, что перелитые тромбоциты имеют короткий срок жизни (3–4 дня), который при ЦП становится еще меньше за счет секвестрации перелитых тромбоцитов увеличенной селезенкой. Соответственно, данная манипуляция выполняется в том лечебном подразделении, где планируется дальнейшее лечение пациента.

• Рекомендовано пациентам с ЦП и тяжелой тромбоцитопенией (<50 × 10⁹/л) при подготовке к плановым инвазивным процедурам / оперативным вмешательствам назначать агонист рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) (другие гемостатические средства системного действия) аватромбопаг для увеличения концентрации тромбоцитов, уменьшения числа перипроцедурных/периоперационных кровотечений и потребности в переливаниях концентрата тромбоцитов по поводу этих осложнений [105, 400, 401].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В настоящее время в качестве альтернативы переливанию концентрата тромбоцитов для коррекции тяжелой (<50 × 10⁹/л) тромбоцитопении перед проведением плановых инвазивных/хирургических вмешательств у пациентов с ЦП используются агонисты рецептора ТПО (аТПО-р) (другие гемостатические средства системного действия), механизм действия которых основан на заместительном эффекте в условиях сниженной продукции ТПО [403]. Эффективность аТПО-р аватромбопага для коррекции тромбоцитопении у пациентов с хроническими заболеваниями печени перед плановыми инвазивными процедурами изучалась в рамках международной многоцентровой программы ADAPT, которая объединила идентичные по дизайну РКИ третьей фазы клинических испытаний ADAPT-1 и ADAPT-2. Анализ объединенных данных двух исследований ADAPT показал, что концентрация тромбоцитов в день процедуры составляла ≥50 × 10⁹/л у большинства пациентов, получавших аватромбопаг, — 77,6% по сравнению с 15,8% из группы плацебо (р <0,0001). Аватромбопаг был значительно эффективнее плацебо по снижению потребности в трансфузиях концентрата тромбоцитов — 75,8 vs 31,7% пациентов (р <0,0001). Проведенный анализ в подгруппах позволил установить, что аватромбопаг был одинаково эффективен при инвазивных процедурах / оперативных вмешательствах как низкого, так и высокого риска геморрагических осложнений. Профиль безопасности был аналогичен плацебо: общая частота серьезных нежелательных явлений во время лечения составила 7,3% в группе получавших аватромбопаг и 9% — в группе плацебо (p >0,05). На эффективность аватромбопага не влияли пол, возраст, этническая принадлежность пациента, этиология заболевания и степень тяжести ЦП по шкале Child–Pugh или MELD [402].

Полученные в исследованиях ADAPT результаты об эффективности и безопасности аватромбопага подтверждены данными реальной клинической практики и систематического обзора [403, 404]. Согласно вышеперечисленным исследованиям, аватромбопаг имеет преимущества перед назначением концентрата тромбоцитов, поскольку применяется перорально, не требует нахождения пациента в медицинском учреждении, повышает уровень тромбоцитов в крови пациента с ЦП на более длительный период, чем трансфузии концентрата тромбоцитов; обладает хорошим профилем безопасности (количество нежелательных явлений сопоставимо с плацебо) и не сопряжен с увеличением числа тромботических осложнений. Режим и длительность лечения аватромбопагом: при концентрации тромбоцитов от 40 до 50 × 10⁹/л — 40 мг/сут в течение 5 дней, при концентрации тромбоцитов <40 × 10⁹/л — 60 мг/сут в течение 5 дней. Запланированная инвазивная процедура / оперативное вмешательство выполняется на 5–8-й день после последнего приема препарата.

Необходимы дополнительные исследования для оценки эффективности агонистов рецептора ТПО при обширных хирургических вмешательствах (операции в области головы и шеи, открытые операции на органах грудной клетки, лапаротомия, резекции/удаление/трансплантация органов).

3.2.10. Лечение цирроза печени с саркопенией

Комплексное лечение саркопении у пациентов с ЦП включает элиминацию его этиологического фактора, диетические рекомендации, средства для энтерального и парентерального питания, физическую активность (см. разделы 3.1.1, 3.1.2), а также назначение лекарственной терапии. Среди возможных лекарственных препаратов в комплексной терапии изучался #орнитин, также есть единичные исследования по применению #тестостерона** у пациентов мужского пола с ЦП с целью увеличения мышечной массы [405].

• Рекомендовано в комплексной терапии пациентов с ЦП и саркопенией применение #орнитина в дозе 3 г 3 раза в день продолжительностью не менее трех месяцев с целью улучшения параметров основных компонентов саркопении — мышечной силы, массы и функции [406, 407].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: L-орнитин — основной промежуточный продукт цикла мочевины, способный стимулировать превращение аммиака в мочевину остаточными перипортальными гепатоцитами [408]. Также трансаминирование L-орнитина способствует синтезу глутамата в скелетных мышцах, необходимого для синтеза глутаминсинтетазы. Оба эти процесса приводят к снижению уровня аммиака в мышцах и крови, тем самым ослабляя неблагоприятные воздействия аммиака на мышцы и способствуя улучшению фенотипа и функции скелетных мышц [409].

В исследованиях показано увеличение мышечной массы на фоне терапии орнитином [407].

Также в недавнем исследовании пациентов с декомпенсированным ЦП, саркопенией и гипреаммониемией показано положительное влияние орнитина в комплексной терапии ЦП на все основные параметры саркопении — функцию, массу и силу мышц [406].

В исследовании A. Horvath et al. описано снижение инсулиноподобного фактора роста 1 у пациентов с ЦП на фоне терапии орнитином и его потенциальный эффект в отношении саркопении [410].

3.3. Хирургическое лечение

3.3.1. Хирургическое лечение цирроза печени с кровотечением из варикозных вен пищевода и желудка

• Рекомендовано при подтверждении у пациентов с ЦП продолжающегося кровотечения из изолированных ВВ пищевода и вен желудка 1 типа (до 8–10 мм в диаметре) предпринять попытку лигирования источника кровотечения при условии его удовлетворительной визуализации c целью повышения выживаемости [1, 2, 18, 65, 148, 258, 259].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендована комбинация терлипрессина** или октреотида** с эндоскопическим лигированием ВВ пищевода у пациентов с ЦП и кровотечением из вен пищевода для достижения максимальной эффективности гемостаза [1, 18, 65, 90, 259, 411–413].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Комбинация двух методов лечения наиболее эффективна, так как позволяет достичь местного гемостатического эффекта при эндоскопическом лечении и снизить портальное давление назначением терлипрессина** или октреотида** [259, 412–414].

• Рекомендована установка зонда-обтуратора (зонд-обтуратор резиновый пищеводно-желудочный для остановки кровотечения из расширенных вен пищевода и кардиального отдела желудка) или саморасправляющегося металлического стента Даниша (здесь и далее — стент для экстренной остановки кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода) при невозможности лигирования источника кровотечения и продолжения интенсивной консервативной терапии с возмещением кровопотери, применением вазоактивных препаратов (терлипрессина** или октреотида**) пациентам с ЦП и неконтролируемым массивным варикозным кровотечением из вен пищевода с целью его остановки [2, 18, 65, 148, 259, 415–417].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Баллонная тампонада должна использоваться только при продолжающемся массивном кровотечении как временная мера в течение максимум 24 ч с периодическим распусканием пищеводной (через каждые 2–3 ч) и желудочной (через каждые 4–6 ч) манжеток для предотвращения образований пролежней на слизистой. Цель этого метода — в том, чтобы дать возможность применения методов достижения более стойкого гемостаза: эндоскопическое лечение, TIPS и пр. [2, 148, 259, 415–417].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и продолжающимся варикозным кровотечением в сочетании с нарушениями сознания и (или) рвотой эндоскопическое исследование и (или) баллонную тампонаду предварять оротрахеальной интубацией с целью уменьшения риска аспирационного синдрома [2, 148].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В настоящее время основные экспертные сообщества сходятся на том, что из-за высокого риска аспирационного синдрома больным с нарушением сознания, а также продолжающимся кровотечением и рвотой эндоскопическое исследование и (или) баллонную тампонаду показано предварять оротрахеальной интубацией [2, 148]. При этом экстубацию следует выполнять после проведения эндоскопии и (или) баллонной тампонады как можно скорее, как только это становится возможным и безопасным [2, 148, 418].

Однако по поводу интубации существует и противоположное мнение. Так, метаанализ 2019 г. D. Chaudhuri et al. исследований риска интубации у больных с пищеводно-желудочными кровотечениями (с общим количеством клинических наблюдений более 5000) показал, что пациенты, которым выполнялась профилактическая интубация, в особенности у больных с ЦП при варикозных кровотечениях, была ассоциирована с повышенным уровнем смертности в стационаре, повышенным риском развития пневмонии и сердечно-сосудистых осложнений. Противоречивые мнения по этому поводу высказаны в работах D. Chaudhuri и et al. и R. Sasso et al. [418, 419].

Последующая повторная ЭГДС проводится через 12–24 ч в условиях остановленного кровотечения. Выбор дальнейшей тактики в отношении окончательного гемостаза строится на основе оценки тяжести состояния пациента, течения заболевания и данных дополнительных лабораторного и инструментального методов исследований (ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости (комплексное) с доплерографией, КТ органов брюшной полости, эхокардиография и др.) [148].

• Рекомендовано раннее (в течение 72 ч, в идеале — в течение первых 24 ч) выполнение процедуры TIPS с использованием стент-графтов в ближайшие 24–72 ч пациентам с ЦП >7 баллов, но менее 14 баллов по шкале Child–Pugh и продолжающимся варикозным кровотечением при ЭГДС при поступлении в стационар и (или) с градиентом печеночного венозного давления (HVPG) >20 мм рт. ст. на момент кровотечения с целью достижения окончательного гемостаза и улучшения выживаемости [2, 148, 411, 418, 420–422].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: РКИ показали, что раннее выполнение процедуры TIPS с использованием покрытых стентов пациентам с ЦП и неконтролируемым варикозным кровотечением или высоким риском повторного кровотечения в течение 72 ч (в идеале — в течение первых 24 ч) позволяет добиться окончательного гемостаза и улучшает выживаемость [411, 418, 420–422]. В настоящее время данный метод лечения может быть рекомендован пациентам с ЦП класса В и С по шкале Child–Pugh с количеством баллов >7 и <14 соответственно. У пациентов с декомпенсированным ЦП (MELD >19) сохраняется высокий уровень летальности, несмотря на раннее выполнение TIPS, тем не менее он все же ниже по сравнению со стандартной терапией [423, 424]. Однако критерии отбора пациентов в имеющихся исследованиях остаются неоднозначными, так как в них не учитывались пациенты пожилого возраста, больные с тотальным тромбозом воротной вены, ГЦК, тяжелой острой и хронической почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью и пр. Требуются дополнительные исследования. Кроме того, повсеместное применение TIPS все еще ограничивается его доступностью.

У пациентов с ЦП и варикозным кровотечением, подходящих под критерии раннего выполнения процедуры TIPS, декомпенсация хронической печеночной недостаточности (ACLF), энцефалопатия, гипербилирубинемия на момент поступления в стационар не должны расцениваться как противопоказания к ее выполнению [2, 148, 421, 425]. Основным осложнением после наложения TIPS является развитие ПЭ (до 50% пациентов) [426]. Существенно снизить частоту развития ПЭ (до 18%) позволяет использование для TIPS стент-графтов, небольшого размера — 8 мм [15, 426].

• Рекомендовано воздержаться от выполнения процедуры TIPS с целью достижения гемостаза пациентам с ЦП класса C (>14) по Child–Pugh, значением MELD >30 и уровнем лактата в крови >12 ммоль/л, если только в ближайший отрезок времени не планируется ТП. Решение в таких ситуациях должно приниматься индивидуально [2, 148, 426–428].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Рекомендовано при компенсированном течении заболевания и стабильном состоянии пациента рассмотреть альтернативные варианты окончательного гемостаза (эндоскопическое лечение, эндоваскулярные окклюзирующие вмешательства на ВВ и др.), кроме раннего выполнения процедуры TIPS [2, 148, 259, 411, 429].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Пациентам с ЦП и неконтролируемым варикозным кровотечением (в том числе его рецидиве) рекомендована баллонная тампонада или постановка стента Даниша (последний — при кровотечении из ВВ пищевода) в качестве метода временного гемостаза до появления возможности применения методов более стойкого гемостаза (TIPS и др.) [2, 146, 259, 415–417, 430].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Рекомендовано использование стентов для желудочно-кишечного тракта (стента Даниша) с покрытием пациентам с массивным кровотечением из вен пищевода (но не из желудка) как альтернативы баллонной тампонаде с целью снижения частоты осложнений [2, 66, 148, 259, 415, 416, 430].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Рекомендовано выполнение процедуры TIPS с использованием стент-графтов пациентам с ЦП и некупируемым варикозным кровотечением при неэффективности комбинации эндоскопической и медикаментозной терапии [65, 79, 259,  431].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и варикозным кровотечением после выполнения процедуры TIPS назначение терапии препаратами лактулозы** и рифаксимина с целью снижения риска (прогрессии) ПЭ [2, 148, 259, 432–434].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и варикозным кровотечением из вен желудка (тип 2 (GOV2) и тип 3 (IGV1)), а также из эктопических ВВ с целью достижения гемостаза в качестве альтернативы эндоскопическому и эндоваскулярному (TIPS) лечению рассмотрение вопроса о выполнении баллонной ретроградной трансвенозной облитерации (balloon-occluded retrograde transvenous obliteration — BRTO), баллонной антеградной трансвенозной облитерации (balloon-occluded antegrade transvenous obliteration — BATO), эмболизации вен желудка, а также их вариантов (здесь и далее — BRTO/BATO для обозначения эндоваскулярных процедур данного типа) [2, 148, 435–437].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Данные процедуры (BRTO / BATO) при наличии анатомических возможностей для их выполнения (наличие проходимых сосудов портальной системы и спонтанного портосистемного шунта минимально необходимого диаметра) показали свою эффективность и безопасность [435–437].

• Рекомендовано пациентам с ЦП при кровотечениях из эктопических ВВ с целью достижения гемостаза применять как эндоскопические, так и эндоваскулярные методы лечения [2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано у пациентов с ЦП после выполнения процедуры TIPS при сохранении значительного портосистемного сброса по венозным коллатералям рассмотрение вопроса о сочетанном применении процедур TIPS и BRTO / BATO с целью снижения риска рецидива кровотечения из желудочных и эктопических ВВ [2, 148, 435–441].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: ВВ желудка встречаются у 17–25% больных ЦП. Риск возникновения кровотечений из них в течение 3 лет составляет 16–45%. Несмотря на меньшую частоту, кровотечения из ВВ желудка могут возникать при меньшем уровне портального давления (чем ВВ пищевода), и они, как правило, массивнее, тяжелее контролируются, чаще рецидивируют и ассоциированы с более высокой смертностью (до 45%) [442–444]. Эти вены чаще обнаруживают у пациентов с абдоминальным тромбозом. Кроме того, само их наличие повышает риск возникновения тромбоза в портальной системе, а также развития (прогрессии) ПЭ. Это объясняется тем, что кровоток по ним может конкурировать с кровотоком по воротной вене по типу синдрома обкрадывания, снижая скорость последнего и повышая риск наступления тромбоза [445].

При лечении кровотечений из вен желудка (тип 2 (GOV2) и тип 3 (IGV1)), а также из эктопических ВВ процедура BRTO / BATO зарекомендовала себя как эффективный и безопасный метод. Более того, у пациентов с декомпенсированным ЦП и MELD-Na >20 процедура BRTO / BATO может считаться более предпочтительной по сравнению с TIPS, так как ассоциирована с меньшим риском ранних рецидивов кровотечения и (прогрессии) ПЭ [436, 437].

По этим же причинам у ряда пациентов (при наличии анатомических возможностей) оправдано сочетанное применение BRTO / BATO и TIPS [435–438].

У пациентов со значением MELD-Na <20, особенно при наличии больших ВВП и (или) выраженного асцита, предпочтительно выполнение TIPS [427, 446–448]. Решение о применении той или иной методики должно приниматься индивидуально [148, 435].

• Пациентам с ЦП при рецидиве кровотечения из вен желудка и отсутствии анатомических возможностей выполнения операций TIPS и (или) BRTO / BATO (тромбоз воротной вены и ее внутрипеченочных разветвлений) рекомендована полостная операция. При сохранной печеночной функции и стабильном состоянии больного (ЦП класса А по Child–Pugh) рекомендовано выполнение шунтирующей операции для остановки кровотечения [65, 148, 259].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: При отсутствии топографо-анатомических условий для наложения портокавального сосудистого анастомоза в группах больных с ЦП класса В по Child–Pugh и варикозным кровотечением целесообразно выполнение прямых вмешательств на варикозных венах желудка (операция М. Д. Пациоры — гастротомия, прошивание варикозно расширенных вен желудка и пищевода) для остановки кровотечения [18, 65, 259].

• Рекомендовано пациентам с ЦП и варикозным кровотечением или угрозой его возникновения при умеренной выраженности ВВ желудка I типа (ориентировочно до 8–10 мм) выполнение их лигирования нейлоновыми петлями с целью прекращения кровотока по ним [15, 18, 259]. Недопустимо для лигирования вен желудка использование латексных колец [2, 259].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с компенсированным ЦП и кровотечением из варикозных гастроэзофагеальных вен II типа рекомендована шунтирующая операция с целью его остановки [15, 18, 259].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендовано пациентам с ЦП и портальной гипертензионной гастропатией (ПГГ) эндоскопическое лечение (аргоноплазменная коагуляция кровоточащего сосуда или гемостатические средства для местного применения) с целью купирования активных кровотечений, обусловленных ПГГ, и их вторичной профилактики [2, 148, 449–452].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: ПГГ — часто встречающиеся при портальной гипертензии изменения слизистой оболочки желудка в виде характерного мозаичного рисунка с различной степенью выраженности внутрислизистых кровоизлияний в результате повышения портального давления, полнокровия подслизистых сосудов и расширения венул и капилляров слизистой [453].

ПГГ следует дифференцировать с эктазией вен антрального отдела желудка (GAVE-синдром — Gastric Antral Vascular Ectasia), так как подходы к лечению при этих патологических состояниях различаются.

ПГГ сама по себе (хотя и реже, чем ВВПиЖ) может являться источником как острой (2,5–5%), так и хронической (4–12%) кровопотери [143, 454].

Ряд исследований свидетельствуют об эффективности эндоскопического лечения (рецидивов) кровотечений при ПГГ и их вторичной профилактики (аргоноплазменная коагуляция, гемостатические средства для местного применения) [449–452]. Также существуют данные об эффективном применении октреотида** в качестве начальной терапии при активном кровотечении, обусловленном ПГГ [455].

Несмотря на медикаментозное и эндоскопическое лечение, при развитии трансфузионной зависимости у пациентов с кровотечениями, обусловленными ПГГ, должен быть рассмотрен вопрос о выполнении TIPS [2].

3.3.2. Хирургическое лечение пациентов с ЦП и резистентным асцитом

• Рекомендовано рассматривать вопрос о наложении TIPS (трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта) пациентам с ЦП и резистентным асцитом с целью улучшения их физического функционирования в период ожидания ТП [359, 458, 459].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Наложение шунта между бассейнами воротной и печеночной вены способствует снижению портального давления, возвращению ОЦК из спланхнического в системный кровоток и повышению эффективного циркуляционного объема. Все это приводит к постепенной супрессии активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатической нервной системы и в свою очередь к уменьшению ретенции натрия и воды, а вместе с ним и мобилизации асцитической жидкости из брюшной полости. Обычно этот процесс занимает от 3 до 6 месяцев [459]. В метаанализе A. Albillos et al. [459] было продемонстрировано, что TIPS превосходит высокообъемный лапароцентез в аспекте контроля над асцитом, однако имеет существенный недостаток в виде развития ПЭ и не улучшает показатели смертности. В то же время в другом метаанализе [460] показатели выживаемости без ТП были лучше после проведения TIPS (OP 0,61; 95% ДИ 0,46–0,82; P <0,001). Тем не менее чем старше пациенты и чем выше индекс MELD, тем хуже показатели выживаемости, что выступает в качестве аргумента в пользу того, что метод наложения шунта выступает скорее в качестве bridge-терапии перед ТП [461].

3.4. Трансплантация печени

ТП — единственный радикальный метод лечения ЦП на его терминальной стадии. Последнее время отмечается тенденция к более раннему определению показаний и уменьшению спектра противопоказаний к ТП, хотя возможности трансплантации от посмертного донора по-прежнему ограничены сохраняющимся дефицитом органов, а трансплантация от живого родственного донора — биологическими, медицинскими и этическими аспектами.

В основе определения показаний для ТП лежит принцип преимущества в выживаемости пациентов, которое они получают в результате операции. Прогнозируемая продолжительность жизни после трансплантации должна превышать продолжительность жизни пациентов без нее [1, 65, 66, 387, 462].

Основными показаниями для ТП при ЦП служат терминальная или фульминантная печеночная недостаточность и (или) развитие осложнений ЦП, которые не поддаются адекватной коррекции (перечислены ниже в отдельных положениях).

Абсолютные противопоказания к ТП включают следующие состояния [387, 463]:

• ВИЧ 4–5-й стадии при количестве CD₄ менее 150 кл/мкл;

• внепеченочное распространение злокачественных опухолей печени, сосудистая инвазия;

• онкологические заболевания до достижения ремиссии;

• активная внепеченочная инфекция (туберкулез и др.);

• алкогольная, наркотическая зависимость;

• психические заболевания, исключающие соблюдение рекомендаций после ТП;

• тяжелая атеросклеротическая болезнь коронарных сосудов, не поддающихся реваскуляризации;

• тяжелые сопутствующие и конкурирующие заболевания других органов и систем при противопоказании к сопутствующей трансплантации по поводу заболевания этих органов (печень и почки, печень и сердце);

• давление в легочной артерии более 45 мм рт. ст., несмотря на ЛАГ-специфическую терапию.

Возраст старше 60 лет, ожирение с ИМТ более 35 кг/м², дефицит питания не являются абсолютными противопоказаниями к трансплантации сами по себе, но обязывают провести расширенное обследование для исключения скрытых сердечно-сосудистых и (или) онкологических заболеваний. В случае выраженного дефицита питания требуется нутритивная поддержка и преабилитация до ТП [387, 463–472].

Тромбоз ствола и сосудов системы воротной вены (Yerdel 3–4), ранее считавшийся противопоказанием к ТП, требует индивидуального подхода. Тактика определяется анатомо-хирургическим особенностями пациента и владением хирургическими методиками восстановления портального кровотока специалистами центра трансплантации, поэтому пациента с тромбозом воротной вены любой распространенности следует направлять на  прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога или врача-терапевта первичный, занимающимися вопросами трансплантации печени [473, 474].

Пациентам с алкогольным циррозом ТП может быть проведена при условии соблюдения 6-месячной абстиненции [475].

Тщательно отобранные пациенты с первым эпизодом тяжелого алкогольного гепатита и плохим прогнозом (неэффективность глюкокортикоидов) могут быть направлены на ТП без соблюдения условия 6-месячной абстиненции при условии специализированной психо-наркологической реабилитации, лечения и профилактики возврата к употреблению алкоголя. К критериям отбора может относиться отсутствие представления у пациента о тяжести его заболевания печени, первая госпитализация с нарушением функции печени, отсутствие сопутствующих психиатрических заболеваний, поддержка семьи, окружения [476, 477].

Внепеченочные онкологические заболевания в ремиссии/cancer-free не являются противопоказанием к ТП. После лечения онкологического заболевания выполнимость и время наблюдения до ТП определяются специфическими характеристиками опухоли и ее лечения врачами-врачами-онкологами совместно с трансплантологами (прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога или врача-терапевта первичный, занимающимися вопросами трансплантации печени ) [475, 478, 479].

• Рекомендовано проведение ТП пациенту с ЦП и тяжелым нарушением функции печени (прогрессирующая печеночная недостаточность) с индексом MELD-Na ≥15 баллов для улучшения жизненного прогноза и уменьшения смертности от некорригируемых осложнений цирроза [462, 475, 480–483].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Пациентов с ЦП и нарушением функции печени (класса В и С по шкале Child–Pugh) при отсутствии противопоказаний следует направлять на консультацию для включения в лист ожидания ТП. Оценка по шкале MELD-Na ≥15 баллов является показанием к ТП, так как свидетельствует о повышенном риске смерти пациентов с ЦП без ТП. При индексе MELD-Na <15 преимущество имеет консервативная терапия в отсутствие других осложнений ЦП, приведенных ниже [69, 481, 484].

• Рекомендовано направление на ТП пациентов с жизнеугрожающими осложнениями ЦП, несмотря на отсутствие тяжелых нарушений функции печени и (или) количество баллов по шкале MELD <15 для улучшения жизненного прогноза и уменьшения смертности от некорригируемых осложнений ЦП [485–487].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: К осложнениям, которые являются показаниями к ТП при ЦП, помимо нарушения функции печени (MELD-Na ≥15), относятся:

⎯ рефрактерные асцит и (или) гидроторакс;

⎯ рецидивирующая или хроническая ПЭ;

⎯ рецидивирующие варикозные кровотечения (если нет другой хирургической альтернативы лечения);

⎯ рецидивирующие холангиты;

⎯ ГПС с PaO₂ <60 мм рт. ст.;

⎯ ГРС-ОПП независимо от ответа на терапию вазопрессорами (терлипрессином или октреотидом);

⎯ СБП / инфицированный гидроторакс;

⎯ ГЦР на некоторых стадиях согласно Барселонской классификации (BCLC) и при соответствии конкретным критериям, исходя из размеров и количества очагов, уровня альфа-фетопротеина, либо после down-staging (уменьшения размеров и (или) распространенности опухоли в результате лечения) [152];

⎯ нестерпимый холестатический зуд, который значительно снижает качество жизни пациентов и повышает риск суицида.

• Рекомендовано пациентов с ЦП и резистентным асцитом рассматривать как кандидатов для ТП вне зависимости от баллов по шкале MELD с целью улучшения их жизненного прогноза [65, 256, 488–490].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: В настоящее время ТП остается радикальным методом лечения ЦП, осложненного резистентным (рефрактерным) асцитом. Резистентный асцит служит независимым прогностическим фактором снижения выживаемости пациентов с ЦП. Смертность в течение года среди пациентов с резистентным асцитом превосходит 20% [488, 489]. Использование шкалы MELD для определения приоритета пациента в листе ожидания ТП, не учитывает наличие асцита, в отличие от шкалы Child–Pugh, поэтому стоит рассматривать пациентов с резистентным асцитом в качестве кандидатов на ТП даже при низком MELD [490]. Наличие резистентного асцита эквивалентно добавлению дополнительно 4,5 балла к результату, полученному при расчете баллов по шкале MELD [489].

• Пациентам с ЦП и ГРС-ОПП вне зависимости от ответа на прием вазопрессоров (терлипрессином или октреотидом) рекомендована ТП с целью улучшения выживаемости [491–493].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Ответ на терапию терлипрессином** и альбумином человека** при ОПП-ГРС ассоциирован с меньшим риском развития ХБП после эпизода ОПП, меньшей необходимостью в ЗПТ до и после ТП, а также способствует улучшению показателей выживаемости пациентов после ТП [494, 495]. Однако даже это лечение ОПП-ГРС на общую выживаемость и выживаемость без ТП положительного влияния не оказывает, в связи с чем необходимо продолжить клинико-лабораторный мониторинг и направить пациента на ТП [491–493].

• Рекомендовано проведение ТП пациентам с ЦП и рефрактерным печеночным гидротораксом и при наличии противопоказаний или неэффективности TIPS с целью улучшения их выживаемости [65, 386, 496–498].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

• Рекомендовано регулярное (каждые 6 месяцев) исследование кислотно-основного состояния и газов крови (исследование газов артериальной крови) пациентам с ЦП с целью диагностики ГПС и установления показаний к ТП [388, 499].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: В связи с тем, что тяжелая гипоксемия (PaO₂ <45–50 мм рт. ст.) ассоциирована с повышением смертности после ТП, необходимо регулярно оценивать газовый состав крови пациентов с ЦП, чтобы определить показания и противопоказания к трансплантации печени [499].

• Рекомендовано рассмотрение вопроса о ТП пациентам с ЦП и ГПС с PaO₂ <60 мм рт. ст. с целью улучшения их выживаемости [499–501].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Единственным на сегодняшний день рекомендованным методом лечения ГПС является трансплантация печени. ТП приводит к полному разрешению ГПС или значительному улучшению дыхательной недостаточности у более чем 85% пациентов с тяжелой гипоксемией [499–501].

• Рекомендован регулярный скрининг и оценка дефицита питания, признаков саркопении пациентам с ЦП, которым назначена плановая операция или которые включены в лист ожидания ТП, с целью уменьшения риска периоперационных осложнений и улучшения исходов оперативного лечения и выживаемости в целом [502–505].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: У пациентов с ЦП и недостаточным питанием после абдоминальной операции повышается риск послеоперационной заболеваемости и смертности. Пациентам с ЦП, которым назначена плановая операция, необходимо корректировать питание в соответствии с рекомендациями по питанию при ЦП (см. раздел 3.1.1).