Алкогольная болезнь печени

3. Лечение

3.1 Общие меры

Достижение и поддержание абстиненции – единственный этиотропный вариант терапии алкогольной болезни печени.

• Рекомендовано пациентам с АБП независимо от ее стадии отказаться от употребления алкоголя для улучшения жизненного прогноза, предотвращения осложнений как со стороны печени, так и со стороны других органов и систем [2,3,5,52,53,78].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Абстиненция (воздержание от алкоголя) – первоочередная и одна из основных терапевтических мер при любой форме и стадии АБП. Продолжение приема алкоголя значительно ухудшает жизненный прогноз пациента: существует риск прогрессирования заболевания печени, развития выраженного фиброза и цирроза, осложнений портальной гипертензии, гепатоцеллюлярной карциномы и рака других локализаций (колоректального, верхних отделов желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и т. д.) [2]. При полном отказе от приема алкоголя возможны нормализация гистологической картины ткани печени, снижение давления в воротной вене, прекращение прогрессирования цирроза, предотвращение осложнений и улучшение жизненного прогноза пациента. Долгосрочный жизненный прогноз зависит прежде всего от приверженности пациента абстиненции [2]. В этот период основные задачи: сокращение или полное воздержание от употребления алкоголя, предотвращение или снижение частоты срывов абстиненции, лечении алкогольной зависимости. Мета-анализ Yan-Di Xie и соавт., посвященный изучению влияния абстиненции на выживаемость пациентов с АЦП, показал, что статистически значимое увеличение выживаемости появляется через 1,5 года отказа от алкоголя (ОР: 0,51, [95% ДИ 0,33–0,81], p=0,004) и сохраняется в течение 5 лет [54].

• Рекомендовано всем пациентам с АБП для выявления алкогольной зависимости использовать специальные опросники CAGE и AUDIT. [2,3,5]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: При наличии CAGE более 1 и/или AUDIT более 19 баллов показана консультация врача-нарколога.

Достижение и поддержание абстиненции – это комплексная задача, которая стоит перед системой здравоохранения и государством в целом. Таким образом, помимо лечения зависимости, осуществляемой врачами-психиатрами и врачами-наркологами, в задачи здравоохранения должны входить скрининг на злоупотребление алкоголем, информирование о последствиях злоупотребления алкоголем и проведение коротких профилактических консультирований (КПК). Данные меры не только профилактические в аспекте развития алкоголь-индуцированных заболеваний, но и единственный вариант этиотропного лечения для многих из них.

Таким образом, самыми эффективными инструментами в борьбе с пагубными последствиями злоупотребления алкоголем: деятельность врачебного сообщества, в первую очередь врачей первичного звена, которые могут корректировать явную или потенциальную алкогольную зависимость с помощью методики КПК, а также мотиваций пациентов к обращению в наркологическую службу; ограничительные меры государства для уменьшения вреда, оказываемым алкоголем (раздел 5).

• Рекомендовано пациентов с АБП при подозрении на алкогольную зависимость направить к врачу-психиатру-наркологу для совместного ведения и лечения [2,3,5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

3.2 Нутритивная поддержка

У подавляющего большинства лиц, злоупотребляющих алкоголем, выявляют алиментарные нарушения. Наиболее часто наблюдаются выраженная белковая недостаточность, дефицит тиамина (витамин В1), фолиевой кислоты, пиридоксина (витамин В6), цинка, витаминов А и D. Тяжесть нутритивных нарушений коррелирует с тяжестью течения заболевания печени и жизненным прогнозом [3]. Пациентам с АБП показано полноценное энтеральное питание.

• Рекомендовано пациентам с АБП назначать калорийный пищевой рацион (35-40 ккал/кг массы тела) с высоким содержанием белка (1,2-1,5 г на 1 кг массы тела в сутки) [2,3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Белок в рационе пациента с АБП должен быть представлен преимущественно протеинами растительного происхождения и лактальбумином ввиду их лучшей переносимости. Калорийность пищи обеспечивается адекватным поступлением жиров и углеводов. При невозможности получения необходимого количества питательных веществ из пищи необходимо использовать специальное энтеральное питание.

• Рекомендовано пациентам с АБП и наличием признаков печеночной энцефалопатии ежедневное потребление белка от 1,2 до 1,5 г/кг с целью снижения выраженности гипераммониемии и профилактики ПЭ  [2,3,5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Необходимо помнить, что при наличии признаков печеночной энцефалопатии количество белка в рационе следует ограничивать только в индивидуальных случаях белковой интолерантности. Для предотвращения процессов катаболизма количество поступающего белка должно быть не менее 60 г/сут (на 2-3 стадиях ПЭ), в основном за счет белков растительного и животного происхождения. После ликвидации признаков ПЭ суточное количество белка должно быть увеличено до 80-100 г/сут (до 1,5 г/кг). Необходимо учитывать, что у каждого больного АЦП свой порог переносимости пищевого белка, и при белковой интолерантности его дефицит нужно восполнять парентеральными инфузиями.

• Рекомендовано пациентам с АБП и печеночной энцефалопатией ежедневное потребление пищи калорийностью 35-40 ккал/кг идеальной массы тела (около 1800-2500 ккал/сут) для обеспечения достаточной энергетической ценности пищи [2,3,5,27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Углеводы способствуют уменьшению концентрации аммиака и триптофана в плазме, однако следует помнить, что больным циррозом свойственно развитие нарушения толерантности к глюкозе, что иногда требует назначения инсулина.

Кроме того, метаболизм углеводов требует повышенного расхода тиамина, что может приводить к возникновению его острого дефицита и провокации энцефалопатии Вернике, и поэтому любое введение углеводов требует превентивного назначения тиамина.

Применение фруктозы, сорбитола и ксилитола нецелесообразно вследствие повышенного риска лактоацидоза. Учитывая способность пищевых волокон стимулировать рост бифидо- и лактобактерий, снижать проницаемость кишечной стенки, адсорбировать токсические субстанции, возможно их использование для уменьшения степени бактериальной транслокации у больных АЦП, осложненным асцитом и, соответственно, профилактики спонтанного бактериального перитонита. Пища больного АБП должна также содержать адекватные количества витаминов и микроэлементов. При нарушении всасывания витаминов показано их парентеральное введение.

• Пациентам с АБП и энцефалопатией Вернике (либо подозрением на ее развитие) рекомендовано незамедлительно назначать терапию #тиамином** [2,5].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Пациентам с острой алкогольной энцефалопатией Вернике проводится терапия по следующей схеме: #тиамин** в дозе 500 мг 3 раза в сутки внутривенно капельно в течение 2-3 дней, далее – по 250 мг/сут внутривенно капельно столь длительно, сколь это необходимо в зависимости от динамики клинических симптомов в каждом конкретном случае, затем – 50-100 мг #тиамина** внутрь длительно [2].

#Тиамин**, наряду с предотвращением и устранением симптомов энцефалопатии Вернике, обладает терапевтическим эффектом при алкогольной полинейропатии, развитие которого также связывают с нехваткой этого витамина.                                     

• По показаниям пациентам с дефицитом питания и АБП может быть рекомендована дополнительная терапия с коррекцией электролитных нарушений: введение препаратов калия, магния; а также введение по показаниям (при развитии авитаминоза): пиридоксина** (витамин В6), цианокобаламина** (витамин В12), никотиновой кислоты (витамин В3 или РР), аскорбиновой кислоты** (витамин С) и фолиевой кислоты**. Возможно назначение поливитаминных смесей внутрь [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.3  Медикаментозная терапия 

• При отсутствии активной инфекции рекомендовано пациентам с алкогольным гепатитом тяжелого ечения (индекс Маддрея ≥ 32, MELD ≥ 20) начинать терапию с ГКС (преднизолон** 40 мг/сут или #метилпреднизолон** 32 мг/сут) для снижения краткосрочной смертности. Однако следует помнить, что ГКС не влияют убедительно  на долгосрочную выживаемость [2,3,55,56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Преднизолон** назначают внутрь в дозе 40 мг/сут на 28 дней, #метилпреднизолон** – в дозе 32 мг. Оценку эффективности терапии проводят на 7-й день от ее начала с помощью индекса Лилль (Lille model – Приложение Г). Если индекс Лилль < 0,45, то лечение преднизолоном** в указанной дозе продолжают в течение 28 дней с последующей полной отменой препарата. Преднизолон отменяют по 1 таблетке 1 раз в 3 дня.

Согласно опубликованным в 2015 г. результатам исследования, проведенного M.R. Thursz и соавт. [23], преднизолон** в указанной дозе приводит к недостоверному уменьшению краткосрочной смертности (в течение 28 дней) и не оказывает влияния на исход заболевания через 90 дней или 1 год после его манифестации. По данным этого же исследования, в группе пациентов, получавших лечение преднизолоном**, в сравнении с группой плацебо достоверно чаще выявляли тяжелые инфекции. До начала лечения преднизолоном пациенты должны быть обследованы на наличие инфекций и желудочно-кишечных кровотечений. В случае выявления указанных осложнений целесообразно их купировать до назначения терапии преднизолоном. Эффективность #метилпреднизолона** 32 мг/сут сопоставима с преднизолоном 40 мг/сут [3]. 

Недавнее когортное исследование, включающее 3380 пациентов, определило подходящее значения шкалы MELD для назначения ГКС. Применение ГКС достоверно увеличивает 30-дневную выживаемость среди пациентов со шкалой MELD > 20, с максимальной эффективностью (выживаемость > 20%) при шкале MELD в диапазоне от 25 до 39 [57].

• Пациентам с АлГ тяжелого течения, не ответившим на лечение ГКС на 7 день (индекс Лилль ≥ 0,45), рекомендовано прекратить терапию преднизолоном** ввиду ее неэффективности [2,3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• С целью повышения эффективности ГКС, а также с целью снижения частоты гепаторенального синдрома пациентам с критериями тяжелого алкогольного гепатита, рекомендовано комбинировать терапию преднизолоном** в дозе 40 мг/сут с #адеметионином** (800 мг/сут внутривенно) [18-21, 58].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: При лечении 40 пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения данная схема лечения (преднизолон** + #адеметионин**) не продемонстрировала различий в сравнении с эффективностью стандартной терапии преднизолоном в дозе 40 мг/сут. Достоверных различий в показателе краткосрочной выживаемости (28 дней) в обеих группах не выявлено (р=0,151). Тем не менее ответ на терапию у пациентов, получавших комбинированную терапию преднизолоном и #адеметионином**, согласно индексу Лилль, был достоверно лучше (р=0,044), а частота развития гепаторенального синдрома – достоверно ниже (р=0,035) [58].

• Рекомендовано пациентам с АБП на стадии цирроза класса А и В по Чайлд–Пью назначать адеметионин** с целью улучшения клинико-биохимических показателей крови и снижения летальности [20,59].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Рандомизированное контролированное исследование, проведенное группой J. Mato [59], продемонстрировало, что применение адеметионина** при АЦП классов А и В по Чайлд–Пью в дозе 1200 мг/сут внутрь в течение 2 лет обусловливает достоверно более низкую летальность или потребность в трансплантации печени в сравнении с этими показателями в группе плацебо (12 и 29% соответственно). В ходе опытов in vitro и in vivo показано, что истощение запасов глутатиона – основного антиоксиданта печени, приводило к повреждению и некрозу гепатоцитов. В связи с этим, использование антиоксидантов, а также препаратов, восстанавливающих запасы глутатиона, представляется перспективным направлением лечения тяжелого алкогольного гепатита. Основываясь на полученных данных, можно предположить, что благоприятное влияние адеметионина** на течение АЦП обусловлено его мембранопротективным и антиоксидантным действием, а также подавлением продукции провоспалительных цитокинов (ФНОα) [17].

•  Рекомендовано пациентам с АБП, в том числе на стадии цирроза, в случае развития ПЭ, а также для ее профилактики и коррекции гипераммониемии включать в комплексную терапию #Орнитин** [60-63].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Аммиак играет центральную роль в развитии ПЭ. При этом повышение уровня аммиака коррелирует с тяжестью ПЭ. Таким образом, патогенетически обоснованно в терапии ПЭ включать препараты для коррекции гипераммониемии. L-орнитин-L-аспартат, входящие в состав препарата #Орнитина**, играют основную роль в превращении аммиака в мочевину. Они включаются в этот цикл в качестве субстратов и активируют цикл синтеза мочевины, ускоряя обезвреживание аммиака. Применение препарата #Орнитина** у пациентов с циррозом печени, в том числе в исходе АБП, связано со снижением риска прогрессирования минимальной ПЭ. Также отмечена эффективность #Орнитина** в профилактике развития ПЭ [60]. Согласно данным мета – анализа, применение данного препарата приводило к снижению уровня аммиака в крови и улучшало психическое состояния у пациентов с циррозом печени на любой стадии ПЭ [61]. В недавнем исследовании было показано, что комбинация орнитина** с двумя другими противоаммониемическими средствами (рифаксимин и лактулоза**) сопровождалась более значимыми положительными результатами в сравнении с двукомпонентной комбинацией. Такая трехкомпонентная терапия приводила к более выраженному снижению уровня аммиака в крови, уменьшению степени тяжести ПЭ и смертности у пациентов, в том числе с АЦП [62].

Рекомендуемая суточная доза #Орнитина** может варьировать в зависимости от тяжести АБП. Пероральная доза: от 9 до 18 г/день в виде гранулята, предварительно растворенного в 200 мл жидкости; внутривенная доза – от 20 до 30 г/день в течение 3-8 дней, предварительно разведенного препарата в 500 мл инфузионного раствора, максимальная скорость инфузии – 5 г/ч [64]. Возможный режим дозирования 5 г 3 раза перорально в день в течение 60 дней не оказывает влияния на когнитивные функции, но статистически предотвращает будущие эпизоды явной печеночной энцефалопатии через 6 месяцев (при ЦП) [64].

• Рекомендовано пациентам с АБП и холестатическим синдромом, в том числе на стадии АЦП, назначать урсодезоксихолевую кислоту** (УДХК) с целью улучшения клинико-биохимических показателей крови и гистологической картины печени [65,66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Отдельные исследования продемонстрировали эффективность УДХК** в аспекте улучшения клинико-биохимических показателей крови и гистологической картины печени, что может быть обусловлено не только антихолестатическим действием, но и влиянием на выделение провоспалительных цитокинов.

• Рекомендовано пациентам с АБП (в том числе на стадии АЦП) с признаками внутрипеченочного холестаза включать в комплексную терапию адеметионин с целью снижения биохимических показателей холестаза [67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Назначение адеметионина пациентам с АБП и внутрипеченочным холестазом может снизить уровень биохимических маркеров холестаза (ЩФ, ГГТ, билирубина). Терапия может быть пероральной или комбинированной (внутривенной/пероральной). Для расчета в/в дозы адеметионина можно исходить из следующего правила: пациентам с массой тела < 70 кг назначать 500 мг/сут , в случае ≥ 70 кг – 800 мг/сут. Рекомендованная доза пероральной формы адеметионина 10-25 мг/кг массы тела в сутки.

Пациентам с исходно высоким уровнем билирубина первоначально может быть назначен адеметионин внутривенно в течение двух недель (500-800 мг ежедневно), с последующим переходом на пероральную форму адеметионин в дозе 1500 мг ежедневно в течение следующих шести недель. Пациенты с исходно нормальными показателями уровня билирубина в сыворотке крови могут получать сразу пероральную форму адеметионина 1500 мг/сутки в течение восьми недель. Желательно основную дозу препарата назначать в первой половине дня (2 таблетки утром, 1 таблетка вечером) [67].

• Рекомендовано пациентам с АБП (в том числе на стадии АЦП) включать в комплексную терапию препарат инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота с целью снижения активности сывороточных трансаминаз, маркеров холестаза, а также для улучшения белково-синтетической функции печени [68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: в контрольно-сравнительном рандомизированном исследовании препарат инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота в дозе 400 мл/сут продемонстрировал более выраженное уменьшение холестатического и цитолитического синдромов (p<0,05) по сравнению с Адеметионином в дозе 800 мг/сут для парентерального введения у пациентов с АБП. Установлено улучшение белково-синтетической функции печени (увеличение синтеза альбумина гепатоцитами) в группе Ремаксола (p<0,05). Включение препарата инозин + меглюмин +метионин + никотинамид + янтарная кислота в комплексное лечение пациентов с АБП на цирротической стадии способствовало улучшению компенсаторных возможностей печени и краткосрочного жизненного прогноза: в 2,3 раза уменьшилось количество больных со значением расчетного индекса MELD > 11 в основной группе, по сравнению с 1,4 раза в группе сравнения [68].

Прогноз пациентов с АЦП во многом зависит от наличия осложнений. К наиболее серьезным из них относятся печеночная энцефалопатия, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и/или желудка, асцит и спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром, гипонатриемия разведения. Диагностика и лечение указанных состояний должны проводиться в обязательном соответствии с разработанными алгоритмами. Лечение осложнений ЦП не зависит от этиологии заболеваний, его необходимо проводить согласно современным клиническим рекомендациям Минздрава РФ 2021 г [27].

3.4 Терапия синдрома отмены алкоголя

Более чем у половины пациентов с расстройством употребления алкоголя развивается состояние отмены алкоголя при прекращении его приема либо значительном уменьшении дозы.

Состояние отмены алкоголя может быть неосложненным и осложненным.

Осложнения отмены алкоголя включают алкогольную эпилепсию (алкогольные судороги) и алкогольный делирий (белую горячку).

Наиболее часто алкогольная эпилепсия и алкогольный делирий развиваются на 2-4 дни прекращения употребления либо резкого снижения дозы алкоголя.

• Рекомендовано совместное наблюдение и ведение пациентов с синдромом отмены алкоголя с врачом-психиатром-наркологом с подбором адекватной терапии для предотвращения прогрессирования или купирования алкогольного абстинетного синдрома и алкогольного психоза [2,3].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано пациентам с АБП и синдромом отмены алкоголя в комплексной терапии назначать препараты на основе Инозина + Меглюмина + Метионина + Никотинамида + Янтарной кислоты с целью улучшения эффективности лечения [69].  

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: янтарная кислота (сукцинат) – субстрат для цикла Кребса, который улучшает энергообмен и функционирование клеток, в том числе гепатоцитов. В клинической практике широко используются инфузии комбинированного лекарственного препарата Инозин + Меглюмин + Метионин + Никотинамид + Янтарная кислота.

3.4  Трансплантация печени

Трансплантация печени показана пациентам в финальной стадии АБП, а также пациентам с АлГ тяжёлого течения, не поддающихся лечению ГКС [3]. Основным принципом определения показаний для ортотопической трансплантации печени служит прогнозирование того, что выживаемость больного после трансплантации превысит его продолжительность жизни без нее.

• Рекомендовано пациентам с декомпенсированным АЦП, а также пациентам с алкогольным гепатитом тяжёлого течения, не ответивших на терапию ГКС, проведение трансплантации печени с целью повышения выживаемости [79,80,81,82].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: в качестве условия для выполнения трансплантации печени большинством центров рассматривается не менее чем 6-месячная абстиненция, хотя, по последним сведениям, достоверные различия по выживаемости в посттрансплантационном периоде между пациентами, продолжающими и прекратившими прием алкоголя, отсутствуют.

Основные противопоказания для трансплантации печени:

• Внепечёночные злокачественные заболевания

• Метастатические поражения

• Активная ВИЧ инфекция

• Тяжёлые сопутствующие заболевания, не коррегирующиеся трансплантацией

• Активный алкоголизм, наркомания

• Внепеченочный сепсис

• Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы

• Психологическая и социальная несостоятельность больного