Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей: остеосаркома, саркома Юинга

3. Лечение

Выбор тактики лечения определяется в зависимости от возраста пациента, стадии заболевания, размера и локализации опухоли, степени дифференцировки опухоли [9, 16, 33].

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Терапия пациентов с саркомами костей основывается на мультидисциплинарном подходе и должна осуществляться в специализированных центрах, имеющих опыт лечения данной группы пациентов. Основу терапии составляет применение адекватной системной терапии и локального контроля [9, 12, 16, 33].  Для этого используются хирургический метод, химиотерапия и лучевая терапия. Порядок назначения того или иного метода, а также его проведение зависит от размера опухоли, ее протяженности, гистологического варианта, локализации, резектабельности опухоли и возраста пациента.

Во всех случаях верифицированной злокачественной опухоли кости у пациентов младше 2 лет целесообразно обсуждение лечебной тактики в рамках консилиума и привлечением медицинского учреждения федерального уровня [12].

3.1 Лечение пациентов с остеосаркомой.

• Всем пациентам с верифицированной остеосаркомой высокой степени злокачественности рекомендовано комбинированное лечение, которое включает в себя неоадъювантную (предоперационную) полихимиотерапию, оперативное вмешательство и адъювантную (послеоперационную) ПХТ [9, 12, 14, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Неоадъювантная и адъювантная ХТ в сочетании с радикальным хирургическим лечением позволяет повысить общую 5-летнюю выживаемость при остеосаркоме до 71%, а при локализованной форме – приблизить к 80%.

Оптимальное начало индукционной ХТ – не позднее 1-2 недель с момента диагностической биопсии кости (объемного образования). Предоперационное лекарственное лечение оказывает раннее воздействие на микрометастазы и улучшает условия для радикального локального лечения.

Эффективностью в отношении остеосарком обладают доксорубицин**, цисплатин**, высокодозный метотрексат**, высокодозный ифосфамид** [36, 37, 38].

Режим ПХТ по схеме МАР (AP: доксорубицин**, цисплатин**, M: высокодозный метотрексат**) является предпочтительным для пациентов младше 18 лет (см. схему 1).

Схема 1. Терапия пациентов с остеосаркомой

[Иллюстрация — см. полный PDF]

Курс АР:

Доксорубицин** – 37,5 мг/м²/сут, 48-часовая непрерывная инфузия, 1-2 сутки (СД = 70 мг/м²)

Цисплатин** – 40 мг/м²/сут, 72 часовая непрерывная инфузия 1-3 сутки (СД = 120 мг/м²), либо 60 мг/м²/сут, в виде 4-х часовой инфузии 1-2 сутки (СД = 120 мг/м²)

Сопроводительная терапия [12, 17, 39, 40, 143]:

Блок химиотерапии проводится на фоне гидратации 3000 мл/м²/сут, непрерывной инфузией, не позднее чем за 4 часа до начала введения цисплатина**. С целью снижения риска развития нефротоксичности, целевые значения темпа диурза составляют >100 мл/ч. Обязательным является плановое назначение #маннитола** (8 г/м²): введение #маннитола** 20% в дозе 40 мл/м² или введение #маннитола** 15% в дозе 53 мл/м² в/в медленно непосредственно перед введением цисплатина**. В случае непрерывной инфузии цисплатина** в течение 24 часов, введение #маннитола** (8 г/м²) осуществляется 4 раза в сутки (т.е. каждые 6 часов) в дни введения цисплатина**.

Пациентам, у которых курс химиотерапии сопровождается осложнением в виде выраженной затянувшейся нейтропении (вне зависимости от того, сопровождается ли она нейтропенической лихорадкой), рекомендовано использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] (Г-КСФ). Г-КСФ вводится подкожно в дозе в соответствии с инструкцией к применению лекарственного препарата. Его следует вводить не ранее чем через 24 часа от окончания введения химиопрепаратов до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять более 0,5 х 10⁹/л в послеблоковом периоде [39, 143].

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥ 0,75 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥2 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥75 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/1,73м²

- ФВ левого желудочка ≥50%

В случае несоответствия критериев начала ПХТ необходимо отложить начало блока с контролем показателей через 2-3 дня.

В случае задержки начала блока более чем на 7 дней ввиду миелосупрессии несмотря на введение Г-КСФ, рекомендовано снижение дозы цисплатина на 25%.

Курс M:

Метотрексат** – 12000 мг/м² в/в кап. За 4 часа

Важным является проведение именно пары метотрексатов** на 1 и 8 день.

Сопроводительная терапия [12, 17, 39]:

Блок химиотерапии проводится на фоне гидратации 3000 мл/м²/сут, непрерывной инфузией, не позднее чем за 4 часа до начала введения метотрексата** (с облигатным назначением натрия гидрокарбоната** – 60 ммоль на 1 литр натрия хлорида** или декстрозы** 5%: (60 мл 7,5% раствора натрия гидрокарбоната** либо 100-120 мл 4% раствора натрия гидрокарбоната**)).

Оценка pH мочи – целевое значение 7-8

Облигатное введение кальция фолината** начиная с 24 часа от начала инфузии метотрексата** и продолжая до тех пор, пока уровень метотрексата** в сыворотке крови не станет менее 0,1 мкмоль/л.

Оценка концентрации метотрексата крови проводится на 24, 48, 72 ч и продолжается до тех пор, пока уровень метотрексата** в сыворотке крови не станет менее 0,1 мкмоль/л. Кальция фолинат** вводится в дозе 15 мг/м² каждые 6 часов, начиная с 24 ч от начала инфузии метотрексата**, с последним введением через 6 часов от момента, когда его концентрация достигла 0,1 мкмоль/л.

Верхняя граница концентрации метотрексата на 24 ч – 8 мкмоль/л, 48 ч – 1 мкмоль/л, 72 час – 0,1 мкмоль/л.

При задержке выведения метотрексата** показано увеличение дозы кальция фолината** по формуле: (60 мг/м² х L) : 2 = суточная доза кальция фолината** (мг), где L – концентрация метотрексата в сыворотке крови.

Пациентам, у которых курс химиотерапии сопровождается осложнением в виде выраженной затянувшейся нейтропении (вне зависимости от того, сопровождается ли она нейтропенической лихорадкой), рекомендовано использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] (Г-КСФ). Г-КСФ вводится подкожно в дозе в соответствии с инструкцией к применению лекарственного препарата. Его следует вводить не ранее чем через 24 часа от окончания введения химиопрепаратов до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять более 0,5 х 10⁹/л в послеблоковом периоде [39, 143].

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥0,25 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥1 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥50 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/л,73м²

- ФВ левого желудочка ≥50%

- pH мочи >7 непосредственно перед введением метотрексата

- возможность оценки концентрации метотрексата в сыворотке крови

- показатели АЛТ/АСТ <5 норм

- отсутствие скопления жидкости в «третьем пространстве», т.е. в плевральных полостях, брюшной полости, послеоперационных зон, т.к. метотрексат** может задерживаться в них и вызывать ожоги.

Курс А:

Доксорубицин** – 37,5 мг/м²/сут, 48-часовая непрерывная инфузия, 1-2 сутки (СД = 70 мг/м²)

Сопроводительная терапия [12, 17, 39]:

Гидратация – 3000 мл/м², непрерывная инфузия, за 24 часа до начала введения доксорубицина**, в 1-2 день курса ПХТ и 24ч. после

Пациентам, у которых курс химиотерапии сопровождается осложнением в виде выраженной затянувшейся нейтропении (вне зависимости от того, сопровождается ли она нейтропенической лихорадкой), рекомендовано использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] (Г-КСФ). Г-КСФ вводится подкожно в дозе в соответствии с инструкцией к применению лекарственного препарата. Его следует вводить не ранее чем через 24 часа от окончания введения химиопрепаратов до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять более 0,5 х 10⁹/л в послеблоковом периоде [39, 143].

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥0,75 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥2 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥75 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/1,73м²

- ФВ левого желудочка ≥50%

В случае несоответствия критериев начала ПХТ необходимо отложить начало блока с контролем показателей через 2-3 дня.

В случае задержки начала блока более чем на 7 дней ввиду миелосупрессии несмотря на введение Г-КСФ, рекомендовано снижение дозы доксорубицина** до 30 мг/м²/сут (СД = 60 мг/м²). 

• Всем пациентам с локализованной формой центральной остеосаркомой (низкой степени злокачественности), периостальной или параостальной остеосаркомой (промежуточной степени злокачественности) не рекомендуется проведение ПХТ [9, 27, 41, 42, 43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: центральная остеосаркома низкой степени злокачественности, периостальная и паростальная остеосаркома промежуточной степени злокачественности обладают низким метастатическим потенциалом, в связи с чем ключевым этапом лечения является проведение радикального оперативного вмешательства. Проведение ПХТ может быть рассмотрено у пациентов с наличием компонента высокозлокачественной остеосаркомы по результатам гистологического исследования и/или наличия отдаленных метастатических очагов [9, 12, 14, 43, 44].

• Всем пациентам с верифицированной периостальной или параостальной остеосаркомой рекомендовано проведение широкой хирургической резекции вне зависимости от степени распространенности опухоли [43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Всем пациентам с верифицированным ЗНО кости, за исключением признанных инкурабельными решением междисциплинарного консилиума, при отсутствии показаний к выполнению органоуносящей операции рекомендуется органосохраняющая операция (резекция кости сегментарная с эндопротезированием, резекция сегментарная с реконструктивно-пластическим компонентом) [45, 46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• У всех пациентов при удалении ЗНО кости рекомендовано следовать следующим базовым принципам резекций [30, 47]:

- широкая резекция (en-block) подразумевает удаление опухоли без повреждения псевдокапсулы и в муфте из визуально неизмененных окружающих тканей;

- радикальная резекция – удаление опухоли с целым анатомическим компартментом, в котором она расположена.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Всем пациентам с верифицированной злокачественной опухолью кости, за исключением признанных инкурабельными решением междисциплинарного консилиума, рекомендуется органоуносящая операция (ампутация или экзартикуляция) согласно срокам протокола лечения при наличии хотя бы одного из следующих показаний [27, 45, 47]:

- гигантские размеры опухоли, поражающей все окружающие ткани вплоть до кожных покровов

- вовлечение в опухолевый процесс магистрального сосудисто-нервного пучка, технически исключающее проведение реконструктивно-пластического этапа операции

- прогрессирование на фоне предоперационной ПХТ, необходимость санирующей операции

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Всем пациентам с наличием метастатического поражения легких рекомендовано проведение торакотомии с мануальной пальпацией ткани легкого [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при метастазах в легких полное хирургическое удаление метастазов может обеспечить достижение 40-процентной 5-летней выживаемости. Пациенты с метастатической формой заболевания должны получать такую же стандартизированную химиотерапию, как и пациенты с локализованным процессом, с соответствующим локальным воздействием на метастазы. 

• Всем пациентам с локальным или отдаленным метастатическим рецидивом остеосаркомы рекомендовано проведение радикального хирургического вмешательства [9, 12, 14, 49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в 40% случаев у пациентов с локализованной формой остеосарком, и в 80% случаев у пациентов с инициальными отдаленными метастатзами диагностируется рецидив заболевания. При возникновении рецидива заболевания лечение направлено на достижение второй ремиссии путем хирургического удаления всех опухолевых образований [9, 12, 14, 49, 50]. В случае возникновения рецидива остеосаркомы, необходимо обсуждение тактики лечения, возможности и объема хирургического вмешательства совместно с федеральным учреждением.

• Всем пациентам c рецидивом остеосаркомы или прогрессией заболевания рекомендовано в рамках терапии второй и последующих линий проведение терапии следующих режимов:

IE + #ленватиниб** [51, 52]:

Ифосфамид** – 3000 мг/м²/сут, в/в за 3 часа, с 1 по 3 день (СД = 9000 мг/м²)

Этопозид** – 100 мг/м²/сут, в/в за 3 часа, с 1 по 3 день (СД = 300 мг/м²)

#Ленватиниб** 14 мг/м²/сут, per os, ежедневно, непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания

Параллельное введение месны** 3000 мг/м²/сут в/в продленной инфузией с 1-4 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида**.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

HD-I [14, 53, 137]:

#Ифосфамид** – 3000 мг/м²/сут, в/в за 3 часа, с 1 по 5 день (СД = 15000 мг/м²) для пациентов старше 8 лет либо 2000 мг/м²/сут, в/в за 2 часа, каждые 12 часов, суммарно 7 введений (СД = 14000 мг/м²) для детей старше 6 лет.

Терапия #ифосфамидом** в дозе 3000 мг/м²/сут для пациентов старше 8 лет проводится на фоне параллельного введения месны** 3000 мг/м²/сут в/в продленной инфузией с 1-5 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением #ифосфамида**.

Терапия #ифосфамидом** в дозе 2000 мг/м²/сут для пациентов старше 6 лет проводится на фоне параллельного введения месны** 4000 мг/м²/сут в/в продленной инфузией с 1-4 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением #ифосфамида**. 

Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения ифосфамида.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Gem/Tax [9, 14, 54, 55, 56]:

#Гемцитабин** – 675 или 900 мг/м²/сут в/в за 90 мин, 1-й, 8-й день (СД = 1350 мг/м² или 1800 мг/м²) для пациентов старше 8 лет.

#Доцетаксел** – 75 мг/м²/сут или 100 мг/м²/сут в/в за 1 час,  8-й день  (СД = 75 мг/м² или 100 мг/м²) для пациентов старше 8 лет.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

#Сорафениб** [9, 14, 57, 58]:

Для пациентов старше 15 лет и/или весом более 50 кг, доза  #сорафениба** составляет 400 мг/сут, per os, 2 раза в день, каждые 12 часов. Терапия #сорафенибом** проводится непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания.

Для пациентов младше 15 лет и весом 15-20 кг, доза #сорафениба** составляет 100 мг 2 раза в день (каждые 12 часов), для пациентов младше 15 лет и весом 20-30 кг доза #сорафениба** составляет 200 мг 2 раза в день (каждые 12 часов).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

#Регорафениб** [59, 60, 61]:

#Регорафениб** – 160 мг/сут, per os, непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

#Кабозантиниб** [60]:

#Кабозантиниб** – 60 мг/сут, per os, непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

3.2 Лечение пациентов с саркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей.

• Всем пациентам с cаркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей рекомендовано комбинированное лечение, которое включает в себя неоадъювантную (предоперационную) полихимиотерапию, оперативное вмешательство и адъювантную (послеоперационную) ПХТ, а также лучевую терапию [9, 12, 14, 62, 63, 64, 65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: комплексное лечение, включающее в себя многокомпонентную ХТ, оперативное вмешательство и лучевую терапию позволило увеличить показатель общей 5-летней выживаемости до 70%. Наиболее активными в отношении саркомы Юинга являются препараты винкристин**, доксорубицин**, циклофосфамид**, ифосфамид**,  этопозид**.

Интенсивный режим ПХТ с интервалом в 14 дней (альтернирующие курсы VDC/IE) на сегодняшний день является предпочтительным, т.к. по результатам рандомизированных исследований позволил достичь у пациентов с локализованной формой СЮ показателя 5-летней БСВ 73% в сравнении со стандартным режимом в 21 день (65%).

Суммарно пациентам проводится 14 курсов ПХТ, из них 9 курсов в рамках неоадъювантного этапа лечения и 5 курсов ПХТ в послеоперационном периоде. При достижении кумулятивной дозы антрациклинов и родственных соединений 375 мг/м2, что соответствует 5 курсам ПХТ по схеме VDC, послеопераионные блоки проводятся без доксорубицина (VC) (см. схему 2).

Схема 2. Терапия пациентов с саркомой Юинга

[Иллюстрация — см. полный PDF]

Курс VDC:

Винкристин** – 2 мг/м² (не более 2 мг; 0,05 мг/кг для детей от 1 до 3 лет и 0,025 мг/кг для детей младше 1 года) в/в струйно медленно – день 1

Доксорубицин** – 37,5 мг/м²/сут (для детей ˂1 года 1,25 мг/кг в день) в/в кап продленной инфузией за 48 часов – день 1,2 (суммарно 75 мг/м²)

Циклофосфамид** – 1200 мг/м² в/в кап за 1 час – день 1

Сопроводительная терапия [12, 17, 66]:

Гидратация – 3000 мл/м², непрерывная инфузия, за 24 часа до начала введения доксорубицина**, в 1-2 день курса ПХТ и 24ч. после

Параллельное введение месны** 1200 мг/м² за 24 часа в день введения циклофосфамида** + 20% дополнительно от дозы в/в болюстно перед введением циклофофсфамида**. Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после окончания курса ПХТ.

Пациентам, у которых курс химиотерапии сопровождается осложнением в виде выраженной затянувшейся нейтропении (вне зависимости от того, сопровождается ли она нейтропенической лихорадкой), рекомендовано использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] (Г-КСФ). Г-КСФ вводится подкожно в дозе в соответствии с инструкцией к применению лекарственного препарата. Его следует вводить не ранее чем через 24 часа от окончания введения химиопрепаратов до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять более 0,5 х 10⁹/л в послеблоковом периоде [66, 143].

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥0,75 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥2 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥75 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/1,73м²

- ФВ левого желудочка ≥50%

С целью соблюдения интенсивного тайминга ПХТ (1 раз в 14 дней), при несоответствии критериям начала курса ПХТ на 22 день, рекомендована редукция доз химиопрепаратов:

- редукция доксорубицина**, циклофосфамида** для последующих курсов на 25%

Курс IE:

Ифосфамид** – 1800 мг/м²/сут, в/в за 1 час, 1-5 день (СД = 9000 мг/м²)

Этопозид** – 100 мг/м²/сут, в/в за 2 часа, 1-5 день (СД = 500 мг/м²)

Сопроводительная терапия [12, 17, 66]:

Гидратация - 3000 мл/м2, непрерывная инфузия, за 24 часа до начала введения доксорубицина**, в 1-2 день курса ПХТ и 24ч. после

Параллельное введение месны** 2000 мг/м²/сут в/в продленной инфузией с 1-5 дни + 20% дополнительно от дозы в/в болюсно перед каждым введением ифосфамида**. Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после окончания курса ПХТ.

Пациентам, у которых курс химиотерапии сопровождается осложнением в виде выраженной затянувшейся нейтропении (вне зависимости от того, сопровождается ли она нейтропенической лихорадкой), рекомендовано использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] (Г-КСФ). Г-КСФ вводится подкожно в дозе в соответствии с инструкцией к применению лекарственного препарата. Его следует вводить не ранее чем через 24 часа от окончания введения химиопрепаратов до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять более 0,5 х 10⁹/л в послеблоковом периоде [66,143].

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

Критерии начала курса ПХТ:

- нейтрофилы ≥0,75 х 10⁹/л

или лейкоциты ≥2 х 10⁹/л

- тромбоциты ≥75 х 10⁹/л

- билирубин ≤1,25 х верхняя граница нормы

- СКФ ≥70 мл/миин/1,73м²

С целью соблюдения интенсивного тайминга ПХТ (1 раз в 14 дней), при несоответствии критериям начала курса ПХТ на 22 день, рекомендована редукция доз химиопрепаратов:

- редукция этопозида** для последующих курсов на 25%.

Курс VC:

Винкристин** – 2 мг/м² (не более 2 мг; 0,05 мг/кг для детей от 1 до 3 лет и 0,025 мг/кг для детей младше 1 года) в/в струйно медленно – день 1

Циклофосфамид** – 1200 мг/м² (для детей младше 3 лет 40 мг/кг х 1 в день) в/в кап за 1 час – день 1

Сопроводительная терапия [12, 17, 66]:

Гидратация – 3000 мл/м², непрерывная инфузия, за 24 часа до начала введения доксорубицина**, в 1-2 день курса ПХТ и 24ч. после

Параллельное введение месны** 1200 мг/м² за 24 часа в день введения циклофосфамида** + 20% дополнительно от дозы в/в болюстно перед введением циклофосфамида**. Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после окончания курса ПХТ.

Пациентам, у которых курс химиотерапии сопровождается осложнением в виде выраженной затянувшейся нейтропении (вне зависимости от того, сопровождается ли она нейтропенической лихорадкой), рекомендовано использование рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека [рчГ-КСФ] (Г-КСФ). Г-КСФ вводится подкожно в дозе в соответствии с инструкцией к применению лекарственного препарата. Его следует вводить не ранее чем через 24 часа от окончания введения химиопрепаратов до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не будет составлять более 0,5 х 10⁹/л в послеблоковом периоде [66, 143].

Антиэметическая терапия (см. приложение А3)

С целью соблюдения интенсивного тайминга ПХТ (1 раз в 14 дней), при несоответствии критериям начала курса ПХТ на 22 день, рекомендована редукция доз химиопрепаратов:

- редукция циклофосфамида** для последующих курсов на 25%.

• Всем пациентам с локализованной формой саркомы Юинга, инициальный объем первичного очага которых составляет более 200 см³ рекомендовано проведение высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [64, 65, 66, 68, 69, 70]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Заготовка стволовых клеток производится исходя из принципов, принятых в центре, в котором планируется проведение процедуры. Кондиционирование перед ауто-ТГСК включает в себя использование #бусульфана** в комбинации с #мелфаланом**[66].

Схема 4. Режим кондиционирования #бусульфан**/#мелфалан**

#бусульфан**: с -7 дня по -3 день, каждые 6 часов, в/в за 30 мин (суммарно 16 введений),  

<9 кг = 1 мг/кг

9-<16 кг = 1,2 мг/кг

16-23 кг = 1,1 мг/кг

>23 кг-34 кг = 0,95 мг/кг

>34 кг = 0,8 мг/кг

#мелфалан**: 140 мг/м², в/в, за 30 мин, -2 день

• Всем пациентам с локализованной формой саркомы Юинга, инициальный объем первичного очага которых составляет менее 200 см³, а посттерапевтический патоморфоз соответствует 0-3 степени (>10% витальных опухолевых клеток), рекомендовано проведение высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [64, 65, 66, 68, 69, 70]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: кроме пациентов с локализацией первичного очага в костях таза, позвонках и костях черепа. 

• Всем пациентам с верифицированной саркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей с инициально выявленными отдаленными метастазами рекомендовано проведение поддерживающей терапии, начиная с 29 недели от момента начала терапии, в течение 12 месяцев [71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: поддерживающая терапия является одним из ключевых этапов лечения пациентов с метастатическими формами сарком мягких тканей (СМТ), в том числе и для группы пациентов с рабдомиосаркомоподобными опухолями, к которым на сегодняшний день относится экстраоссальная саркома Юинга и другие недифференцированные мелкокруглоклеточные саркомы мягких тканей с перестройкой генов CIC, BCOR, EWSR1-non-ETS. [71, 72, 78].

Проведение поддерживающей терапии пациентам с саркомой Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей с инициальным метастатическим поражением легких, костей скелета, костного мозга и др. может позволить улучшить контроль над заболеванием, путем увеличения длительности специфической терапии, а также увеличить показатели общей и бессобытийной в данной группе пациентов [73, 74, 75, 76, 77, 78]

Поддерживающая терапия состоит из 28 дневных курсов терапии с включением циклофосфамида** и #винорелбина** [33, 78]. Циклофосфамид** в дозе 25 мг/м²/сут принимается per os непрерывно с 1 по 28 день, #винорелбин** вводится в 1, 8, 15 дни каждого курса в/в в дозе 25 мг/м². Таким образом, суммарно за 12 месяцев проводится 12 курсов поддерживающей ПХТ [57, 78].

• Всем пациентам с верифицированной злокачественной опухолью кости, за исключением признанных инкурабельными решением междисциплинарного консилиума, при отсутствии показаний к выполнению органоуносящей операции рекомендуется органосохраняющая операция (резекция сегментарная кости с эндопротезированием, резекция сегментарная с реконструктивно-пластическим компонентом) [45, 46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• У всех пациентов при удалении ЗНО кости рекомендовано следовать следующим базовым принципам резекций [30, 47]:

- широкая резекция (en-block) подразумевает удаление опухоли без повреждения псевдокапсулы и в муфте из визуально неизмененных окружающих тканей;

- радикальная резекция – удаление опухоли с целым анатомическим компартментом, в котором она расположена.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Всем пациентам с верифицированной злокачественной опухолью кости, за исключением признанных инкурабельными решением междисциплинарного консилиума, рекомендуется органоуносящая операция (ампутация или экзартикуляция) согласно срокам протокола лечения при наличии хотя бы одного из следующих показаний [27, 45, 46]:

- гигантские размеры опухоли, поражающей все окружающие ткани вплоть до кожных покровов

- вовлечение в опухолевый процесс магистрального сосудисто-нервного пучка, технически исключающее проведение реконструктивно-пластического этапа операции

- прогрессирование на фоне предоперационной ПХТ, необходимость санирующей операции

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Всем пациентам с саркомой Юинга рекомендовано проведение лучевой терапии [9, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лучевая терапия у пациентов с саркомой Юинга, как правило, применяется в комбинации с операцией, но может проводиться в самостоятельном плане у неоперабельных пациентов. Также может проводиться облучение метастатических очагов и тотальное облучение легких. Особенности лучевой терапии при саркоме Юинга.

• Всем пациентам c рецидивом саркомы Юинга и другими недифференцированными мелкокруглоклеточными саркомами костей или прогрессией заболевания рекомендовано в рамках терапии второй и последующих линий проведение терапии следующих режимов:

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

VIT [80]:

Для пациентов старше 1 год.

Винкристин** – 1,5 мг/м²/сут, в/в за 30 мин, 1 день

#Иринотекан** – 50 мг/м²/сут в/в за 1 час, с 1 по 5 день (CД = 250 мг/м²)

#Темозоломид** – 150 мг/м²/сут, per os, с  1 по 5 день (СД = 750 мг/м²)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

ТС [82, 83, 84]:

#Топотекан** – 0,75 мг/м²/сут в/в кап за 1 час, с 1 по 5 день

Циклофосфамид** – 250 мг/м²/сут в/в за 1 час, с 1по 5 день

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

HD-I [85, 144]:

#Ифосфамид** – 3000 мг/м²/сут, в/в за 24 часа, c 1 по 5 день (СД = 15000 мг/м²) для пациентов старше 4 лет.

Параллельное введение месны** по схеме: 400 мг/м²/сут в/в продленной инфузией за 1 час до начала введения #ифосфамида**, затем 3000 мг/м²/сут непрерывной инфузией 1-5 день на фоне введения, 800 мг/м²/сут после окончания введения. Рекомендуется гидратация не менее 3000 мл/м²/сут, начиная за 12 часов до и заканчивая через 24-48 ч после введения #ифосфамида**.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 2)

#Пазопаниб** [77,86]:

#Пазопаниб** – 800 мг/сут, per os, непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

#Регорафениб** [60,87]:

#Регорафениб** – 160 мг/сут, per os, непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

#Кабозантиниб** [60]:

#Кабозантиниб** – 60 мг/сут, per os, непрерывно до наступления непереносимой токсичности или прогрессии заболевания

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

• Пациентам с ранними рецидивами на этапе консолидации при наличии показаний рекомендовано проведение высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [88, 89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

3.3 Лечение пациентов с хондросаркомой

• Всем пациентам с хондросаркомой (вне зависимости от степени дифференцировки) рекомендовано проведение радикального хирургического вмешательства [9,12,14]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: у пациентов с небольшими по размеру опухолями и степенью дифференцировки G1 в ряде случаев возможно выполнение экскохлеации опухоли с тщательной обработкой полости с предварительным согласованием объема оперативного вмешательства с федеральным центром. Классическая хондросаркома отличается низкой чувствительностью к лекарственному лечению, лучевой терапии, в связи с чем необходима тщательная подготовка и планирование оперативного вмешательства, с целью снижения риска развития рецидива заболевания.

Перед проведением оперативного вмешательства, необходимо проведение комплексного обследования пациента, с целью исключения системного характера заболевания.

Рекомендована обязательная консультация пациентов с верифицированной хондросаркомой, в том числе мезенхимальной, дедифференцированной, а также ХС выявленной на фоне энхондроматоза в федеральном центре для согласования тактики ведения, включая тактику локального контроля.

3.4 Лечение пациентов с другими новообразованиями костей.

• Всем пациентам с гигантоклеточной опухолью рекомендовано проведение радикального хирургического вмешательства [9, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Всем пациентам с целью улучшения функционального результата оперативного вмешательства или при неоперабельной ГКО рекомендовано проведение терапии препаратом #Деносумаб** [9, 12, 14, 90, 91, 92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: учитывая локально агрессивный характер гигантоклеточной опухоли, высокий риск развития локального рецидива заболевания при неадекватном хирургическом вмешательства, а также возможность злокачественной трансформации ГКО, рекомендована обязательная консультация пациентов в федеральном центре для согласования тактики лечения, показаниях к назначению #Деносумаба**.

#Деносумаб** – День 1, 8, 15, 28: 120 мг п/к, далее – 1 раз в 28 дней, предоперационная длительность введения в зависимости от объема операции и локализации опухоли. Поддерживающая терапия 120 мг п/к 1 раз в 3 месяца, длительно (по согласованию со специалистами федеральных центров).

3.5 Трансфузионная поддержка

• Детям со злокачественными новообразованиями, получающими химио- и/или лучевую терапию, при тяжелой анемии (Нв ˂70 г/л, Ht ˂25%) с проявлениями симптомов и признаков анемической гипоксии и без кровотечений рекомендуются трансфузии эритроцитных компонентов донорской крови [93-102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Трансфузии могут не потребоваться для хорошо компенсированных пациентов, восстанавливающихся после индуцированной аплазии. Однако, в случае предстоящей интенсивной химиотерапии в отсутствии клинических проявлений анемического синдрома трансфузии эритроцитных компонентов крови могут быть оправданы. Решение о применении трансфузий должно обосновываться, прежде всего, клиническими, а не лабораторными данными [93-102].

• Стабильным пациентам детского возраста со злокачественными новообразованиями в отсутствие кровотечений рекомендуется проводить трансфузии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови в дозе 10-15 мл на кг массы тела [93-102].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Пациентам детского возраста с онкологическими заболеваниями рекомендуется проводить трансфузии лейкоредуцированных компонентов крови [93-102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: было показано, что применение лейкоредуцированных компонентов крови позволяет снизить частоту фебрильных негемолитических трансфузионных реакций, а также существенно снижает вероятность HLA-аллоиммунизации пациента и передачу некоторых гемотрансмиссивных инфекций (цитомегаловирус, вирус Эбштейн-Барра).

• С целью предотвращения посттрансфузионной реакции трансплантат против хозяина, пациентам со злокачественными заболеваниями, получающими химио- и/или лучевую терапию и находящимися в иммуносупрессии, рекомендуется проводить трансфузии клеточных компонентов крови, облученных ионизирующим излучением в дозе 25 Гр [93-102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• У детей со злокачественными новообразованиями и гипопролиферативной тромбоцитопенией, вызванной основным заболеванием и/или его лечением, рекомендуются профилактические трансфузии концентрата тромбоцитов при следующих условиях [93-102].

  • стабильным новорожденным при снижении количества тромбоцитов ≤25×10⁹/л;

  • стабильным пациентам при снижении количества тромбоцитов ≤10×10⁹/л;

  • пациентам с лихорадкой при снижении количества тромбоцитов ≤15×10⁹/л;

  • у пациентов с повышенным риском кровотечений при снижении количества тромбоцитов ≤20×10⁹/л;

  • перед выполнением малой хирургической манипуляции в некритических локусах при снижении количества тромбоцитов ≤20×10⁹/л;

  • перед выполнением люмбальной пункции, при снижении количества тромбоцитов ≤40×10⁹/л;

  • перед выполнением чрезкожной биопсии печени, если количество тромбоцитов ≤50× 10⁹/л;

  • при хирургических вмешательства в критических сайтах (например, центральная нервная система), если количество тромбоцитов ≤75-100×10⁹/л;

  • перед иными оперативными вмешательствами при количестве тромбоцитов ≤50×10⁹/л

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: повышенный риск кровотечений имеют пациенты получающие антитромботические средства, пациенты с ДВС, сепсисом и др.

• Трансфузии концентрата тромбоцитов у детей с гипопролиферативной тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом рекомендуются при [93-102]:

  • малом геморрагическом синдроме и снижении количества тромбоцитов ≤10×10⁹/л;

  • умеренном геморрагическом синдроме и снижении количестве тромбоцитов ≤20×10⁹/л;

  • тяжелом геморрагическом синдроме и снижении количестве тромбоцитов ≤30×10⁹/л;

  • при кровотечении в критически важной локализации (например, ЦНС) синдроме и снижении количестве тромбоцитов ≤100×10⁹/л

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Трансфузии тромбоцитов у детей со злокачественными новообразованиями рекомендуются в следующей дозе [93-102]:

  • новорожденные 10-15мл/кг

  • дети с массой тела более 10кг: 10мл/кг

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Трансфузии гранулоцитного концентрата рекомендуются детям с онкологическими заболеваниями и тяжелой, затяжной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 200/мкл) при наличии тяжелой бактериальной или грибковой инфекции, неподдающейся лечению адекватной противомикробной терапией [93-102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Трансфузии донорской плазмы крови рекомендуются детям с онкологическими заболеваниями при наличии клинически-значимого кровотечения в сочетании с повышением активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и/или международного нормализованного отношения (МНО) более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы [93-102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Трансфузии донорской плазмы детям со злокачественными новообразованиями рекомендованы в дозе 15 мл/кг массы тела [93-102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Трансфузии криопреципитата у детей с онкологическими заболеваниями рекомендуются при снижении концентрации фибриногена менее 1-1.5г/л [93-102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Трансфузии криопреципитата при приобретённом дефиците фибриногена, вызванном различными причинами, целесообразно при снижении его концентрации в сыворотке менее 1 г/л. Трансфузии криопреципитата при снижении его концентрации в крови ниже 1,5 г/л целесообразно для пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом, при тяжелом интраоперационном кровотечении и у пациентов с сепсисом при развитии геморрагического синдрома.

• Трансфузии криопреципитат рекомендуется в дозе 1 единица на каждые 5 кг массы тела больного [93-102].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.6 Профилактика и лечение тошноты и рвоты

• Всем пациентам с верифицированным ЗНО кости на период лечения в целях лечения и профилактики тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии, рекомендуется оценивать уровень эметогенности лекарственных препаратов, проводить лечение и профилактику тошноты и рвоты с использованием лекарственных препаратов (см. Приложение А3.1) [103-112].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2)

3.7 Нутритивная поддержка

Диетотерапия

Лечебное питание является неотъемлемым компонентом лечебного процесса и профилактических мероприятий и включает в себя пищевые рационы, которые имеют установленный химический состав, энергетическую ценность, состоят из определенных продуктов, в т.ч. специализированных продуктов лечебного питания, включая смеси белковые композитные сухие и витаминно-минеральные комплексы, подвергаемых соответствующей технологической обработке, а также лечебные продукты энтерального питания (лечебные питательные смеси).

• Лечебное питание рекомендуется к назначению пациентам при поступлении в медицинскую организацию для оказания медицинской помощи в стационарных условиях. Лечебное питание назначается лечащим врачом или дежурным врачом медицинской организации в соответствии с нозологической формой заболевания по основному и/или сопутствующему диагнозу [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Вариант диеты зависит от состояния пациента, гастро-интестинальных и метаболических нарушений, основной или сопутствующей патологии и регламентируется приложением №3 «К порядку обеспечения пациентов лечебным питанием», утвержденному приказом Министерства здравоохранения РФ от 23.09.2020г № 1008н

• Всем пациентам с белково-энергетической недостаточностью или высоким риском ее развития (независимо от нутритивного статуса) рекомендуется проведение нутритивной поддержки (НП) [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: наличие белково-энергетической недостаточности или высокого риска ее развития у детей с ЗНО в процессе противоопухолевого лечения обуславливает связанные с этим риски увеличения инвалидизации, увеличения длительности и объема основного и сопроводительного лечения, низкой успешности проводимого лечения, увеличения смертности и общих финансовых затрат на лечебно-реабилитационные мероприятия – в процессе активного противоопухолевого лечения и после его окончания. Скрытая БЭН (например, скрытая избытком жировой массы на фоне длительного приема глюкокортикостероидов системного действия) сопровождается такими же рисками. Поэтому, учитывая высокую вероятность усугубления нутритивных проблем на фоне лечения, пациентам целесообразно назначать нутритивную поддержку в дополнение к существующему рациону или заменяя его.

Нутритивный скрининг и мониторинг (оценка нутритивного статуса)

• Рекомендуется всем пациентам при поступлении в стационар и далее регулярно проводить нутритивный скрининг (скрининговую оценку нутритивного статуса) с целью выявления белково-энергетической недостаточности либо риска ее развития [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: выявление нутритивных нарушений на ранних этапах их развития, особенно до начала противоопухолевой терапии позволяет своевременно начать нутритивную коррекцию. Критерии белково-энергетической недостаточности, ожирения и факторы нутритивного риска – см. приложение Г3, приложение Г4. Первичный скрининг проводится либо с помощью оценки антропометрических показателей и выявления риска, либо с использованием стандартных шкал/инструментов для проведения нутритивного скрининга. Нутритивный скрининг заключается в первичной и затем регулярной оценке нутритивного статуса и риска развития белково-энергетической недостаточности, в том числе скрытой, у каждого пациента, с момента поступления в стационар. Частота должна определяться конкретной клинической ситуацией и особенностями проводимого лечения [113-133].

• Рекомендуется для проведения нутритивного скрининга использовать специальные валидированные опросники (см. приложение Г3, приложение Г4), особенно актуальным их использование является на этапе первичного поступления в стационар и/или на (очередном) этапе поступления в клиническое отделение [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментраий: в своем большинстве скрининговые инструменты (опросники) ориентированы на объединение данных об основном диагнозе, клиническом статусе, антропометрических показателях, динамике массы тела, состоянии питания и интеграции этих данных в общий балл с последующим разделением пациентов на 2 или 3 когорты: не нуждаются в нутритивной коррекции (поддержке); требуют повторного скрининга в динамике («тревожная» группа); нуждаются в нутритивной коррекции (поддержке). Клиническое подразделение (или учреждение) вправе использовать тот инструмент, или комбинацию инструментов, которую посчитает наиболее приемлемой для проведения нутритивного скрининга среди своих пациентов. Необходимо помнить, что существующие скрининговые инструменты не предназначены для ответа на вопрос об объеме и способе необходимой нутритивной поддержки, не несут в себе прогностической информации для конкретного пациента, поскольку их применение нацелено исключительно на медицинскую сортировку. К тому же, универсального инструмента для скрининга в педиатрии не существует

• Рекомендуется для первичной (общей) оценки нутритивного статуса и выявления нутритивного риска учитывать антропометрические показатели, изменение массы тела за определенный период (3, 6 или 12 месяцев), данные о питании (режим, привычный состав питания, особенности приема пищи, возможные нарушения приема пищи, наличие непереносимости/аллергии на компоненты пищи), об эндокринном статусе (данные о выявленных эндокринных нарушениях у ребенка), данные о выявленных гастроинтестинальных нарушениях [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется в качестве обязательного минимума основных антропометрических параметров для первичной и регулярной оценки нутритивного статуса использовать следующие: измерение массы тела, измерение роста (длины тела), вычисление индекса массы тела [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• В случае потребности в детальном антропометрическом исследовании для первичной и регулярной оценки нутритивного статуса в качестве дополнительных антропометрических параметров рекомендуется использовать следующие: измерение окружностей, длин, толщины складок, кистевая динамометрия [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется для соотнесения полученных данных антропометрии (рост, масса тела, индекс массы тела, окружность плеча) с нормативными значениями по педиатрической популяции использовать референсные значения (шкалы), либо локальных (отечественных) референсов, либо мировых общеиспользуемых номограмм: центильные значения/перцентили, либо величина отклонения полученного значения от среднего по популяции (SDS или z-score)  [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Часто используемыми «по умолчанию» в РФ являются референсы ВОЗ (WHO growth charts), для удобства работы с которыми существуют свободно доступные программы (WHO anthro и WHO anthro plus), которые быстро позволяют высчитать ключевые антропометрические параметры в соотнесении их с референсными данными ВОЗ. Однако возможно использование и других референтных данных для соотнесения данных пациента с нормативами – в таком случае необходимо указывать, какие конкретно референсы применялись.

• Пациентам с нутритивными нарушениями или пациентам с высоким нутритивным риском, выявленными при первичном скрининге рекомендуется более детальное обследование нутритивного статуса: анализ питания, оценка лабораторных показателей, а также детальный физикальный осмотр и опрос на предмет выявления нутритивно-метаболических нарушений и их предикторов [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• В виду высокой распространенности в детской популяции с онкологическими заболеваниями нарушений состава тела, тканевого дисбаланса в виде скрытой белково-энергетической недостаточности (саркопении), скрытого ожирения (накопления жировой массы), в виду распространенности отеков (в том числе и скрытых), а также нарушений распределения компартментов жидкости, в качестве дополнительного уточняющего метода оценки нутритивного статуса рекомендуется оценка состава тела различными имеющимися методами: биоимпедансный анализ (определение процентного соотношения воды, мышечной и жировой ткани с помощью биоимпедансметра), двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (рентгеновская денситометрия всего тела), МРТ, КТ – для уточняющей и углубленной оценки состава тела в группах риска. Эти группы следующие: хроническая белково-энергетическая недостаточность, длительная, более 2 месяцев, необходимость в парентеральном питании, включение в терапию гормональных препаратов, опухоли ЦНС, хронические расстройства приема пищи (пищевого поведения), реципиенты ГСК при выявленных антропометрически нутритивных нарушениях [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Всем пациентам, получающим нутритивную поддержку, рекомендуется проводить нутритивный мониторинг, который включает опрос, антропометрию, и при необходимости – анализ тканевого состава тела, лабораторные показатели (анализ крови биохимический общетерапевтический, копрологическое исследование) [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Нутритивная поддержка

Нутритивная поддержка проводится посредством назначения специализированных продуктов энтерального питания. Пищевая продукция энтерального питания или лечебная питательная смесь – жидкая или сухая (восстановленная до готовой к употреблению) пищевая продукция диетического лечебного или диетического профилактического питания, предназначенная для перорального употребления непосредственно или введения через зонд при невозможности обеспечения организма в пищевых веществах и энергии обычным способом [113-133]. Лечебные смеси – специально разработанные пищевые продукты с заданным химическим составом, энергетической ценностью, физическими свойствами и доказанным лечебным эффектом, отвечающие физиологическим потребностям организма, учитывающие нарушения процессов метаболизма больного человека. При выборе формы, метода, вида и объема нутритивной поддержки рекомендуется руководствоваться, в первую очередь, принципом индивидуального пациент-ориентированного подхода – сообразно клинической ситуации и логике [113-133].

• У пациентов с ожирением (избытком жировой массы) возможно развитие скрытой белково-энергетической недостаточности, определяемой дефицитом безжировой массы тела и критическим уменьшением ее скелетно-мышечного компартмента, в связи с чем рекомендуется проведение коррекции данного вида дефицита, наличие ожирения само по себе не является противопоказанием для проведения нутритивной поддержки энтеральным или парентеральным путем [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Расчет объема нутритивной поддержки рекомендуется осуществлять посредством расчета нутритивной потребности, или тотального расхода энергии (ТРЭ) [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: расчет тотального расхода энергии (ТРЭ) проводится по формуле: ТРЭ = ЭОО × КК, где ЭОО – энергия основного обмена, КК – конверсионный коэффициент. Золотым стандартом для определения ЭОО является непрямая калориметрия. При невозможности проведения непрямой калориметрии, ЭОО возможно вычислять по формуле (например, Schofield). Во избежание гипералиментации на начальных этапах нутритивной поддержки детям с хронической белково-энергетической недостаточностью и/или с предполагаемым дефицитом поступления нутриентов 3 и более месяцев подряд в анамнезе для вычисления ТРЭ используется КК = 0,85-1,4. Точный объем нутритивного вмешательства определяется в зависимости от конкретной клинической ситуации [113-133].

• При выборе пути нутритивной поддержки рекомендуется в качестве приоритетного использование энтерального питания (ЭП) [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: ЭП является наиболее физиологичным, обеспечивая внутрипросветную трофику слизистой оболочки ЖКТ, препятствует микробной транслокации из просвета кишечника в кровь, является экономически более выгодным, чем парентеральное питание

• В случае если пациент не может/не хочет/не готов принимать назначенный объем смеси в необходимом режиме самостоятельно рекомендуется использование для энтерального питания назогастрального (-еюнального) зонда или гастростомы (в составе набора для пункционной гастростомии, регистрационный номер медидинсокго изделия РЗН 2013/1309)  [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: отсутствие аппетита, нежелание принимать пищу и смеси для ЭП, нарушение глотательной функции, невозможность перорального восполнения потребности в нутриентах и энергии – показания для проведения ЭП через назогастральный зонд. Наличие патологических состояний, при которых пациент не должен принимать пищу естественным путем (острый панкреатит, стеноз выходного отдела желудка, высокие проксимальные свищи) – в этих случаях показана реализация ЭП через назоеюнальный зонд (зонд назоеюнальный стерильный, однократного применения с проводником и трубкой назальной).

• При текущей или потенциальной необходимости проведения зондового питания продолжительностью более 6 недель, рекомендуется наложение гастростомы  [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: в случае, когда выявляется необходимость длительного проведения энтерального питания и прогнозируется риск развития нутритивной недостаточности (в т.ч. при проведении химиолучевого лечения), возможно превентивное наложение гастростомы, минуя этап зондового питания

• Рекомендуется постановка гастростомы в случае невозможности адекватной алиментации другими методами ЭП, при отсутствии противопоказаний для проведения ЭП и самой гастростомии [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• В случаях наличия у ребенка тяжелой хронической белково-энергетической недостаточности, с высоким риском ее усугубления в дальнейшем, особенно если ему еще предстоит продолжение противоопухолевого лечения рекомендуется постановка гастростомы, минуя этап зондового питания и даже сипинга [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Пациентам с гастроинтестинальными нарушениями начинать энтеральную нутритивную поддержку рекомендуется со специализированной лечебной питательной смеси для энтерального питания с калорической плотностью 1 ккал/мл (изокалорическая смесь), и, если необходимо, с последующим переходом на лечебную питательную смесь для энтерального питания с калорической плотностью более 1 ккал/мл (гиперкалорической) – под контролем переносимости [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: смеси по своей энергетической плотности делятся на изокалорические (1 ккал/мл для детей старше года и 0,67-0,69 ккал/мл для детей до года) и гиперкалорические (более 1 ккал/мл для детей старше года, и 1 ккал/мл для детей до года). Начинать нутритивную поддержку, особенно детям с имеющимися в анамнезе или в настоящее время гастроинтестинальными нарушениями и/или никогда до этого не получавшими энтерального питания, целесообразно с изокалорических формул.

• При наличии явлений мальабсорбции/тяжелых гастроинтестинальных нарушений (но отсутствии противопоказаний для проведения ЭП), тяжелой пищевой аллергии (или аллергии к белкам коровьего молока) рекомендуется назначение полуэлементной/олигомерной (или, по показаниям, элементной) специализированной лечебной питательной смеси для энтерального питания [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: смеси по своему химическому составу делятся на полимерные (в своей основе содержат цельный белок) и олигомерные (содержат гидролизат белка) или полуэлементные. Элементные смеси не содержат белок как таковой: белковый компонент в них представлен аминокислотами. Обычно элементные смеси назначаются при установленной аллергии к белкам коровьего молока.

• Всем пациентам, которым невозможно обеспечить расчетную нутритивную потребность энтеральным путем и/или в случаях, когда ЭП не может обеспечить потребности энергии основного обмена, рекомендуется назначение парентерального питания (при отсутствии противопоказаний для проведения парентерального питания). В числе этих пациентов особое внимание должно уделяться детям с имеющейся белково-энергетической недостаточностью, особенно умеренной и тяжелой степени [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ключевым показанием для назначения парентерального питания (ПП) является невозможность обеспечить расчетную нутритивную потребность (как минимум, на уровне энергопотребности основного обмена) пациента энтеральным путем – текущая или потенциально возможная в краткосрочной перспективе.

• Начало парентерального питания рекомендуется производить постепенно, ступенчато увеличивая объем (и скорость) суточной инфузии, начиная от трети/половины расчетного целевого объема и, под мониторингом показателей анализа крови биохимического общетерапевтического (прежде всего, глюкоза, прямой билирубин, мочевина) и кислотно-основного состояния и газов крови, за несколько суток (скорость достижения целевого объема определяется индивидуально по клинической ситуации) довести объем до целевого. Отмену парентерального питания рекомендуется производить также постепенно, ступенчато, в обратном порядке [113-133].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: крайне нежелательно назначение парентерального питания сразу в полном объеме, равно как разовая («со следующих суток») отмена полного парентерального питания. Особенно опасным является назначение полного парентерального питания больным с длительным отсутствием алиментации – в виду возможного развития рефидинг-синдрома. Объем ПП должно постепенно (ступенчато) увеличивать под параллельным контролем КЩС, электролитов, глюкозы, мочевины, прямого билирубина в крови. При необходимости, объем и состав ПП должны корректироваться.