Апластическая анемия
Применяется · Размещена 2025-01-21
Российское общество детских онкологов и гематологов
МНН в разделе лечения
Разбор МНН ещё не завершён. Ниже показаны только уже проверенные результаты.
Лечение
3. Лечение
Современная стратегия лечения детей с АА включает трансплантацию аллогенных гемопоэтических клеток (костного мозга или мобилизованных колониестимулирующими факторами (L03AA по АТХ классификации, Г-КСФ) гемопоэтических предшественников периферической крови) от HLA-геноидентичного донора или комбинированную ИСТ, включающая два основных, обладающих выраженным иммуносупрессивным действием без сопутствующей миелотоксичности препарата: иммуноглобулин антитимоцитарный** (АТГ**) и #циклоспорин** (#ЦсА**) [30–33].
HLA-типирование пациентов с АА и сиблингов должно проводиться сразу после установления диагноза. При наличии родственного полностью совместимого донора должна быть проведена консультация пациентов с АА в трансплантационном центре.
Кроме того, патогенетическая терапия пациентов с АА может включать помимо препаратов с иммуносупрессивным действием (АТГ**, #ЦсА**) лекарственные препараты, направленные на активацию пролиферации клеток-предшественниц кроветворения – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и стимулятор рецептора тромбопоэтина элтромбопаг. Клиническое использование элтромбопага** может сопровождаться моно-, би-, трехлинейным гематологическим ответом пациентов с рефрактерной АА, а его применение в программах комбинированной терапии пациентов с АА достоверно повышает частоту достижения полного ответа и общую выживаемость пациентов [34]. Программа лечения может включать хелаторную терапию. Заместительная гемотрансфузионная терапия эритроцитной массой и концентратом тромбоцитов является основополагающим звеном, обеспечивающим безопасность пациента до восстановления гемопоэза [15,16,35]. Спленэктомия у детей с АА не показана.
Информация о проведении аллоТГСК у детей с АА представлена в приложении А3.1.
3.1 Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток от HLA-геноидентичного донора
Всем детям с АА, имеющим HLA-геноидентичного (совместимого по 9/10 или 10/10 аллелям – А, В, С, DRB1, DQB1) донора, рекомендуется аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (см. приложение А3.1) [30–33,36].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: трансплантация должна выполняться в стерильном боксе с НЕРА-фильтрованным воздухом под позитивным давлением. Смена стерильного постельного белья производится не реже одного раза в сутки или чаще, в случае его загрязнения. Пациент получает низкобактериальную пищу – т.е. тщательно термически обработанную, с исключением сырых овощей и фруктов, сырокопченостей, конфет, чипсов, «живых» йогуртов и других кисломолочных продуктов, содержащих живые бактерии, а также продуктов, содержащих специи дрожжевого хлеба.
Предпочтительна трансплантация костного мозга, а не Г-КСФ мобилизованных гемопоэтических предшественников периферической крови [37]. Использование последних возможно при отказе донора/законных представителей и при значительном превышении веса тела реципиента веса тела донора.
Всем детям с АА после алло-ТГСК рекомендуется после восстановления кроветворения после алло-ТГСК выполнение анализа на химеризм на дни +30, +100, +360 от трансплантации. Дополнительные исследования химеризма необходимы при ухудшении функции трансплантата – т.е. повторном развитии анемии и/или гранулоцитопении и/или тромбоцитопении, не связанных с частыми причинами дисфункции трансплантата (реактивация латентной цитомегаловирусной инфекции и лечение ганцикловиром**) [19,22,36].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем детям с АА в посттрансплантационном периоде не рекомендуется плановое использование Г-КСФ [36].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при развитии неконтролируемой антибактериальными препаратами системного действия бактериальной инфекции, любой грибковой инфекции, или при наличии неполностью купированных инфекционных осложнений на момент начала режима кондиционирования возможно назначение Г-КСФ со дня +5 от проведения трансплантации в дозе 5 мкг/кг веса тела ежедневно подкожно или внутривенно.
Всем детям с АА после восстановления кроветворения после алло-ТГСК рекомендуется выполнение анализа на химеризм на дни +30, +100, +360 от трансплантации. Дополнительные исследования химеризма необходимо при ухудшении функции трансплантата [36].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
3.2 Комбинированная иммуносупрессивная терапия в качестве первой линии патогенетической терапии АА
Всем детям с АА, не имеющим HLA-геноидентичного донора или при наличии у донора противопоказаний к донации рекомендуется комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) лошадиным АТГ** в дозе 40 мг/кг в сутки в течение 4 дней [36,38,43,110].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется проведение профилактики инвазивных микозов: позаконазолом** (детям старше 13 лет), вориконазолом** (старше 2-х лет), итраконазолом или другими противогрибковыми препаратами системного действия Амфотерицином B [липосомальным] [39].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: прием противогрибковых препаратов системного действияпродолжается до повышения гранулоцитов выше 0,5х109/л, Профилактическое назначение ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**, учитывая крайнюю редкость пневмоцистной пневмонии у реципиентов ИСТ, не показано.
Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется длительная терапия #циклоспорином** (#ЦсА**). #ЦсА** назначается с 1-го дня от начала курса лошадиным АТГ**. Начальная доза препарата – 5 мг/кг в сутки, перорально, с разделением на 2 приема. В дальнейшем суточная доза изменяется в зависимости от индивидуальной фармакокинетики и индивидуальной переносимости препарата. Целевая резидуальная (то есть взятая перед приемом) концентрация #ЦсА** в цельной крови должна составлять 150-300 нг/мл. При полном отсутствии гематологического ответа (180-200 дней от начала первого курса АТГ**; 90 дней после второго курса АТГ**) #ЦсА** отменяется до проведения трансплантации гемопоэтических клеток. При достижении любого гематологического ответа #ЦсА** продолжается в течение не менее 18 месяцев и не менее 6 месяцев от достижения плато гематологического ответа. При достижении стабильного наилучшего ответа, общей длительности терапии не менее 18 месяцев и отсутствии роста показателей крови в течение 6 месяцев #ЦсА** снижается по 5% от дозы каждые 2 недели. Всего полная отмена препарата занимает 40 недель [19,42,47].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: При развитии почечной токсичности (повышение мочевины и креатинина), неконтролируемой двумя препаратами артериальной гипертензии и печеночной токсичности #ЦсА** останавливается полностью, независимо от дозы и концентрации в крови. После полного купирования токсичности #ЦсА** возобновляется в суточной дозе, равной ½ дозы, на которой развилась токсичность. При повышении уровня #ЦсА** в цельной крови выше 350 нг/мл проводится снижение суточной дозы #ЦсА** для вхождения в терапевтических коридор. Средняя суточная доза #ЦсА** на протяжении курса лечения определяется переносимостью и уровнем достигнутой концентрации. Не следует пытаться повышать дозу #ЦсА** до терапевтической при плохой переносимости. Если достижение концентрации в рамках «терапевтического коридора» невозможно, следует удовлетвориться максимально переносимой дозой препарата.
Всем детям с АА во время проведения курса ИСТ, не рекомендуется назначение Г-КСФ [36].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Пациентам, начавшим курс АТГ** с неполностью купированной бактериальной или грибковой инфекцией или при развитии такую инфекции рекомендуется после завершения курса АТГ** назначение Г-КСФ [19,40].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при отсутствии повышения гранулоцитов выше 0,5х109/л в течение 42 дней Г-КСФ отменяется. При повышении гранулоцитов выше 0,5х109/л дальнейшие режим введения и дозировка Г-КСФ подбирается индивидуально с целью поддержания гранулоцитов выше 0,5х109/л в каждый из дней терапии.
Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, одновременно с началом стандартной ИСТ (с 1-го дня АТГ) рекомендуется проведение терапии элтромбопагом** в возрастных дозировках (см. инструкцию по применению лекарственного препарата, раздел «Первая линия терапии тяжелой апластической анемии») в течение 6 месяцев и более при достижении гематологического ответа. Применение элтромбопага** в программах комбинированной терапии пациентов с АА достоверно повышает частоту достижения частичного и полного ответа [41-43].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)
Пациентам с АА и наличием посттрансфузионной перегрузки железом рекомендуется применение хелаторной терапии деферазироксом** (противопоказан пациентам в возрасте до 2 лет) в начальной дозе 10 мг/кг/сутки, с дальнейшим постепенным увеличением дозы до 30 мг/кг/сутки при отсутствии признаков токсичности препарата [44].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: перегрузка железом должна быть подтверждена МРТ в режиме Т2*. При совместном применении #ЦсА** и деферазирокса** высока вероятность развития нарушений функции почек в связи с чем требуется регулярный мониторинг показателей креатинина и мочевины.
3.3 Терапия рефрактерных форм и рецидивов АА
Пациентам с рефрактерной АА рекомендуется проведение терапии #элтромбопагом** в возрастных дозировках (см. инструкцию по применению лекарственного препарата, раздел «Первая линия терапии тяжелой апластической анемии») в течение 6 месяцев и более при достижении гематологического ответа [45,46].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: начало терапии #элтромбопагом** возможно совместно с началом второго курса АТГ** или при отсутствии эффекта от проведенных 2х курсов комбинированной ИСТ лошадиным АТГ** в сочетании с #ЦсА** и отсутствии возможности проведения алло-ТКМ от альтернативного донора. Также терапия элтромбопагом возможна как при сохранении одноростковой цитопении (тромбоцитопении), так и панцитопении для улучшения полученных результатов лечения.
Пациентам с рефрактерной АА рекомендуется проведение повторного курса терапии лошадиным АТГ** через 3-6 месяцев при отсутствии эффективности после 1-го курса [19,36].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: в настоящее время для повторного курса терапией выбора является также лошадиный АТГ**. Альтернативой является кроличий АТГ** в курсовой дозе 17,5 мг/кг вводимой за 5 дней.
Пациентам с констатированной рефрактерностью к 1-му курсу терапии АТГ** рекомендуется консультация в трансплантационном центре с целью оценки возможности проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток крови или костного мозга от неродственного или гаплоидентичного донора [22,36].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Пациентам с «зависимостью от #циклоспорина**» (усугублением цитопении/рецидивом на фоне постепенного снижения дозы или сразу после полной отмены) рекомендуется возобновление терапии #ЦсА** в прежней дозе (см. раздел 3.2 «Комбинированная иммуносупрессивная терапия в качестве первой линии патогенетической терапии АА» данных рекомендаций) даже при отсутствии трансфузионной зависимости [33,47].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при отсутствии эффекта через 2-3 месяца – обсуждение вопроса о проведении курса АТГ**.
Пациентам при развитии рецидива АА рекомендуется проведение повторного курса лошадиного АТГ** в прежнем режиме дозирования [36].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Пациентам с АА не рекомендуется проведение терапии кортикостероидами системного действия [12,16].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: терапия глюкокортикоидными гормонами не является патогенетической для АА. Применение глюкокортикоидных гормонов целесообразно лишь для профилактики ранних (анафилаксия, лихорадка, ознобы, сыпи) и поздних осложнений (сывороточная болезнь) терапии АТГ** в течение 14-21 дня от начала курса АТГ**.
Пациентам с АА при наличии показаний рекомендуется проведение заместительной трансфузионной терапии компонентами крови [12,16,35].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: лечение лошадиным АТГ** и #ЦсА** невозможны без современной заместительной трансфузионной терапии компонентами крови. В первую очередь это касается использования эритроцитной массы и тромбоконцентрата, алгоритм применения которых определяется тяжестью течения болезни, то есть выраженностью анемического и геморрагического синдромов и этапом терапии.
Для купирования анемического синдрома при АА должна использоваться эритроцитная масса, очищенная от лейкоцитов и тромбоцитов, с учетом фенотипа эритроцитов донора и реципиента. Для однократного переливания донорских тромбоцитов используют следующий расчет 1 доза тромбоконцентрата (0,5-0,7х1011 тромбоцитов) на 10 кг массы пациента, полученного от одного донора. Трансфузии проводят перед каждым введением АТГ**, далее – в зависимости от числа тромбоцитов в крови, наличия и тяжести геморрагического синдрома.
3.4 Сопроводительное лечение пациентов с АА.
Всем пациентам младше 18 лет с АА в период лечения при развитии анемического синдрома, кровотечения, высокого риска геморрагического синдрома рекомендуется проведение гемотрансфузионной поддержки препаратами крови (см. Приложение А3.3) [106-108].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Гемотрансфузионная поддержка проводится в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения РФ от 28 октября 2020 г. №1170н "Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "трансфузиология", зарег. в Минюсте РФ 27.11.2020 №61123, который регламентирует порядок гемотрансфузионной поддержки пациентов, нуждающихся в оказании такого рода медицинской помощи. В качестве дополнительного руководства возможно использование методических руководств и учебных пособий, описывающих алгоритм выбора компонента крови, расчет дозы и показания к проведению гемотрансфузии [111].
Всем пациентам младше 18 лет с АА на период интенсивной терапии рекомендуется установка порта/катетера инфузионного/инъекционного имплантируемого*** [112-114].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: наличие центрального венозного катетера, обеспечивающего возможность мониторинга центрального венозного давления, частых заборов крови и высокую скорость введения жидкостей является абсолютно необходимым на начальных этапах терапии и у пациентов группы высокого риска, получающих интенсивное лечение, в том числе ТГСК.
Рекомендуется всем пациентам с АА с ФН в течение не более 60 минут инициировать эмпирическую терапию бета-лактамным антибактериальным препаратом (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения) с активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. Выбор стартовой терапии зависит от соматического состояния пациента, результатов скрининга и предшествующего инфекционного анамнеза пациента, локальных эпидемиологических данных и рекомендаций [115,137-140].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Рекомендуется всем пациентам с АА стандартной группы риска назначение цефалоспоринов (ЦФ) 3 поколения [42,43,185].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Рекомендуется всем пациентам с АА высокой группы риска при стабильном клиническом состоянии (адекватный уровень сознания, нормальные показатели гемодинамики, отсутствие клиники локальной инфекции) назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов (комбинации пенициллинов, включая ингибиторы бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения) в режиме монотерапии. Дополнительно может быть назначен аминогликозидов и/или антибиотиков гликопептидной структуры, в зависимости от клинической картины, локальных рекомендаций и колонизации пациента [119,121-123,138,141-144].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии: модификацию противомикробной терапии проводят на основании клинических симптомов, результатов инструментальных и микробиологических исследований. При сохранении фебрилитета и стабильном клиническом состоянии пациентов, допустимо ожидать клинического ответа на стартовую антибактериальную терапию в течение 48-72-х часов, поскольку лихорадка не является единственным показателем тяжести инфекционного процесса. Назначение карбапенемов в качестве антибактериальных препаратов системного действия первой линии при фебрильной нейтропении обосновано у пациентов с тяжелыми инфекциями, при поражении брюшной, параректальной областей, при развитии сепсиса.
Рекомендуется пациентам с АА и персистирующей ФН учитывать результаты микробиологических (культуральных) исследований кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для назначения прецизионной антибактериальной терапии. В связи с высоким уровнем летальности пациентов с АА и ФН при развитии грамотрицательного сепсиса, вызванного микроорганизмами, резистентными к действию антибиотиков (в том числе карбапенемам) необходимо назначать препараты резервной группы [186-189, 199].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с АА при развитии тяжелых инфекций, признаков сепсиса,септического шока назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов наиболее широкого спектра действия (карбапенемы) в сочетании с аминогликозидами и ванкомицином** – в максимальных дозах, предпочтительно пролонгированными инфузиями в связи с нарушением клиренса и перераспределением жидкости в организме. Пациентам с колонизацией резистенстными бактериями – назначение препаратов группы резерва (в соответствии с данными антибиотикограммы). При развитии тяжелых инфекционных осложнений и/или сепсиса антибактериальные препараты системного действия назначаются Препаратами резервной группы являются колистиметат натрия, полимиксин В**, тигециклин**, #цефтолозан+[тазобактам]**, цефтазидим+[авибактам]** (в некоторых ситуациях в комбинации с азтреонамом) [186-189,201].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с АА при сохранении фебрилитета в течение 96-120 часов, несмотря на проводимую эмпирическую антибактериальную терапию первой и второй линий, и отсутствие очагов инфекции начало эмпирической противогрибковой терапии [123,145-148].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарий В связи с тем, что пациенты группы высокого риска зачастую получают профилактику препаратами, активными в отношении плесневых грибов, необходимо принимать во внимание вид препарата, дозу, путь введения, при возможности – концентрацию в сыворотке крови. Если пациент получал пероральную форму данных препаратов, и концентрация в крови оказалась терапевтической, то их необходимо отменить и назначить эмпирическую терапию другими противогрибковыми препаратами системного действия (каспофунгин**, микафунгин**, анидулафунгин либо Амфотерицин B [липосомальный]). В тех случаях, когда концентрация оказалась ниже терапевтической, пероральные формы препаратов нужно отменить и назначить вориконазол** внутривенно с целью достижения эффективной концентрации. Если, несмотря на достижение терапевтической концентрации вориконазола** в крови, сохраняется стойкий фебрилитет, то необходимо перейти к стратегии эмпирической противогрибковой терапии. Продолжать эмпирическую терапию следует до выхода пациента из агранулоцитоза [148-151]. Амфотерицин В** дезоксихолат в эмпирической терапии у детей не применяется.
Пациентам с АА стратегия упреждающей противогрибковой терапии рекомендуется в клиниках с возможностью незамедлительного выполнения полного комплекса диагностических мероприятий (КТ органов груднойполости, бронхоскопия с последующим исследованием жидкости БАЛ, при необходимости – выполнение биопсии) и проводится всем пациентам с АА с ФН и выявленными при обследовании признаками инвазивного микоза [123,147-149].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Всем пациентам с АА при развитии кандидемии/инвазивного кандидоза рекомендуется назначение терапии противогрибковыми препаратами системного действия [137,138,147-150]:
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии к противогрибковой терапии
- Каспофунгин** в дозе 70 мг/м2 – 1 сутки (максимально 70 мг/сут), далее 50 мг/м2/сут (максимально 50 мг/сут)детям старше трех месяцев
- Микафунгин** 100 мг один раз в сутки внутривенно или 2-4 мг/кг в сутки (детям первого месяца жизни доза может быть увеличена до 10 мг/кг/сут)
- Анидулафунгин в дозе 200 мг в первые сутки, далее по 100 мг 1 раз в сутки или 3 мг/кг в первые сутки, далее 1,5 мг/кг/сутки – детям старше одного месяца (препарат выбора для пациентов с печеночной недостаточностью)
- Амфотерицин В [липосомальный] 3 мг/кг/сут (для детей старше 1 месяца)
- Вориконазол** (детям до 12 лет и менее 40 кг нагрузочная доза 18 мг/кг/сут за 2 введения – первые сутки, далее 16 мг/кг/сут за 2 введения; старше 12 лет – 12 мг/кг/сут за 2 введения первые сутки, далее 8 мг/кг/сут за 2 введения. Терапию вориконазолом** всегда начинают с внутривенной формы;
- Амфотерицин В [липидный комплекс] 5 мг/кг/сут;
Всем пациентам с АА и нейтропенией и/или при гемодинамической нестабильностью Флюконазол** не рекомендуется для назначения в [148].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
При развитии инвазивного аспергиллеза всем пациентам с АА рекомендуется незамедлительное начало внутривенной противогрибковой терапии [50-56].
Уровень убедительности рекомендаций 5 (уровень достоверности доказательств – C).
Для детей с АА старше двух лет в качестве препарата первой линии рекомендован вориконазол** (начало терапии всегда с внутривенных форм с дальнейшим переходом при стабилизации процесса на пероральный прием) [148,149,153].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Всем пациентам с АА рекомендован мониторинг терапевтической концентрации вориконазола** в сыворотке крови и поддержание ее в диапазоне 1,0-4,0 мкг/мл [195,196];
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
#Изавуконазол в нагрузочной дозе 10 мг/кг х 3 р/сут в течение двух дней (максимально 200 мг), далее по 10 мг/кг/сут внутривенно или перорально – детям от 1 года; детям от 6 месяцев до 1 года разовая доза составляет 6 мг/кг. Контроль концентрации препарата в сыворотке крови не требуется. В связи с отсутствием регистрации педиатрических показаний является препаратом второй линии терапии [197,198];
Амфотерицин В [липосомальный] в дозе 3-5 мг/кг/сут; (для детей старше 1 месяца)
Амфотерицин В [липидный комплекс] 5 мг/кг/сут;
Комбинированная терапия вориконазол**/амфотерицин В** + препарат из группы другие противогрибковые препараты системного действия (каспофунгин**, микафунгин**, анидулафунгин) эхинокандин
Терапия назначается на длительный срок (до окончания действия факторов риска) – не менее 12 недель. При развитии инвазивного аспергиллеза на фоне предшествующей противогрибковой профилактики производными триазола (вориконазол**, позаконазол**) необходима смена класса препарата на Амфотерицин В [липосомальный]/Амфотерицин В [липидный комплекс]. При развитии грибкового поражения ЦНС, почек, костей препаратами с наилучшей биодоступностью являются вориконазол** и #изавуконазол. При развитии почечной недостаточности введение внутривенной формы вориконазола** противопоказано. При возобновлении действия факторов риска и подтвержденном ранее инвазивном микозе необходимо проводить вторичную профилактику. вориконазол** необходимо использовать. [151-154]
Рекомендовано всем пациентам с АА при развитии инвазивного мукормикоза незамедлительное проведение комбинированной терапии, включающей противогрибковые препараты системного действия и хирургическое вмешательство [50,57-59].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии:
Амфотерицин В [липосомальный] в дозе 5-10 мг/кг/сут (при развитии церебрального поражения рекомендованы максимальные дозы; для детей старше 1 месяца);
Амфотерицин В [липидный комплекс] в дозе 5-7,5 мг/кг/сут;
#Изавуконазол в нагрузочной дозе 10 мг/кг х 3 р/сут в течение двух дней (максимально 200 мг), далее по 10 мг/кг/сут (максимально 200 мг). Контроль концентрации препарата в сыворотке крови не требуется. В связи с отсутствием регистрации педиатрических показаний является препаратом второй линии терапии [197,198];
Комбинированная терапия противогрибковыми препаратами системного действия может быть рассмотрена в качестве терапии спасения в случае крайне аггрессивного течения заболевания либо в качетсве терапии второй линии: амфотерицин В [липосомальный] или [липидный комплекс]** + позаконазол**(детям старше 13 лет) или #изавуконазол и/или каспофунгин** (детям старше трех месяцев) [202].
Проведение хирургического вмешательства, мультидисциплинарная тактика ведения пациента.
Позаконазол** 15-20 мг/кг/сут (до 800 мг/сут за 4 приема)детям старше 13 лет. В связи с крайне вариабельной фармакокинетикой необходим мониторинг терапевтической концентрации препарата в сыворотке крови. Препарат назначается после стабилизации пациента, в том числе для долечивания и проведения вторичной профилактики.