Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

3. Лечение

В настоящее время для патогенетической терапии ПНГ применяются препараты, подавляющие активность системы комплемента и, соответственно, предотвращающие комплемент-зависимый лизис эритроцитов в кровеносном русле. В Российской Федерации зарегистрированы три препарата для патогенетической терапии у пациентов с ПНГ: экулизумаб**, равулизумаб и пэгцетакоплан.

Экулизумаб** представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против С5-компонента комплемента для внутривенного введения.

Равулизумаб – гуманизированное моноклональное антитело против С5-компонента комплемента с длительным периодом полувыведения, предназначенное для внутривенного введения (с интервалом между введениями 56 ± 7 дней).

Пэгцетакоплан предназначен для подкожного введения и представляет собой малую молекулу массой 40 кДа, состоящую из двух идентичных пентадекапептидов, ковалентно связанных с молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ). Пептидные фрагменты связываются с комплементом C3 и подавляют активацию всего каскада комплемента, что ведет к подавлению не только характерного для ПНГ внутрисосудистого гемолиза, но и внесосудистого гемолиза, обусловленного опсонизацией эритроцитов С3d компонентами комплемента. 

Равулизумаб и пэгцетакоплан зарегистрированы Минздравом России в 2023 г. Достаточный опыт применения данных лекарственных препаратов у пациентов с ПНГ в нашей стране пока отсутствует.

3.1 Патогенетическая терапия

Лечение экулизумабом** приводит к прекращению внутрисосудистого гемолиза, исчезновению или уменьшению трансфузионной зависимости, снижению частоты тромботических осложнений, улучшению или стабилизации функции почек, снижению выраженности легочной гипертензии и к достоверному увеличению продолжительности жизни пациентов с ПНГ [25,26,29,40–43].

• Рекомендуется: патогенетическая терапия экулизумабом** у пациентов с ПНГ с активным внутрисосудистым гемолизом (уровень общей ЛДГ более 1,5 верхней границы нормы) в следующих клинических ситуациях  [25,26,40–46]:

Наличие в анамнезе тромботических осложнений, в развитии которых ведущую роль играет внутрисосудистый гемолиз

Трансфузионная зависимость вследствие хронического гемолиза

Наличие высокой активности заболевания, включая симптомы гладкомышечной дистонии, обусловленные гемолизом (дисфагия, абдоминальные боли, боли в груди, эректильная дисфункция и др.)

Нарушения функциональной способности почек, обусловленные внутрисосудистым гемолизом, включая эпизоды острого повреждения почек и критерии хронической болезни почек.

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: терапия экулизумабом** сопряжена с повышенным риском развития инфекционных осложнений, прежде всего, менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis). В соответствии с этим, пациентам, не менее чем за 2 недели до начала терапии экулизумабом** показана вакцинация противоменингококковой вакциной (группа J07AH Вакцины для профилактики менингита по АТХ-классификации), с последующей ревакцинацией в соответствии с существующими в РФ стандартами. В экстренных случаях, когда терапию экулизумабом** необходимо начать раньше, чем через 2 недели после вакцинации, пациенту следует назначить профилактическую антибактериальную терапию [47].

В случае наступления беременности у пациентки с ПНГ, не имеющей вышеуказанных показаний, решение о начале и длительности патогенетической терапии экулизумабом** принимается врачебной комиссией с участием гематологов-экспертов в лечении ПНГ.

При развитии прорывного внутрисосудистого гемолиза на фоне регулярной терапии экулизумабом** следует оценить его связь с потенциальными комплемент-активирующими факторами и интервалом после предшествующего введения препарата. В случае типичного рецидивирующего прорывного гемолиза за 1-4 дня до следующего введения экулизумаба** может потребоваться коррекция дозового режима экулизумаба**: #повышение дозы до 1200 мг каждые 14 дней или сокращение интервала – между введениями стандартной дозы 900 мг до 12 дней. Альтернативной тактикой является переключение пациента на терапию равулизумабом [37,46,48]. Дополнительным показанием к переключению на терапию равулизумабом, учитывая пролонгированный период его действия, служат детский возраст и отсутствие или крайне затрудненный венозный доступ у пациентов. Терапия равулизумабом, аналогично экулизумабу, требует наличия актуальной вакцинации противоменингококковой вакциной (группа J07AH по АТХ-классификации).

У ряда больных ПНГ, несмотря на регулярное лечение экулизумабом** и отсутствие лабораторных признаков внутрисосудистого гемолиза, сохраняется анемия с потребностью в заместительных трансфузиях эритроцитной взвеси, что следует расценивать как субоптимальный ответ на патогенетическую терапию. Критерии оптимального и субоптимального ответа на лечение приведены в табл. 1.

Причиной персистирующей трансфузионнозависимой анемии на фоне терапии экулизумабом** является активация внесосудистого (синоним – внутриклеточного) гемолиза, патогенез которого связан с активацией проксимального комплемента и опсонизацией ПНГ-эритроцитов C3d компонентами комплемента с последующим фагоцитозом и разрушением эритроцитов макрофагальной системой. Лабораторными критериями внесосудистого гемолиза служат положительная прямая проба Кумбса, ретикулоцитоз >120 тыс/мкл, гипербилирубинемия за счет непрямой фракции >1,5хВГН при отсутствии достоверных лабораторных маркеров внутрисосудистого гемолиза (ЛДГ >1,5xВГН, наличие гемосидерина в моче, повышенный свободный гемоглобин плазмы крови). Наличие выраженного внесосудистого гемолиза у пациентов длительно (более 6 месяцев) получающих экулизумаб может служить показанием для переключения на терапию пэгцетакопланом. Назначение пэгцетакоплана, выключающего весь каскад комплемента, требует наличия вакцинации против трех возбудителей: Neisseria Meningitidis, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus Influenzae. Режим последующей ревакцинации определяется инструкциями по применению использованных вакцин. В случае отсутствия вакцинации против одного или нескольких возбудителей требуется назначение профилактической антибактериальной терапии [49].

Другой причиной субоптимального гематологического ответа на экулизумаб** является костномозговая недостаточность. В соответствие с этим у пациентов с 2-3 ростковой цитопенией необходимо исследование костного мозга для исключения развития аплазии костного мозга [50]. 

Решение о переключении пациента с лечения экулизумабом** на равулизумаб или пэгцетакоплан принимается врачебной комиссией с привлечением врачей-гематологов-экспертов в области лечения ПНГ.

Терапия патогенетическими препаратами может проводиться в условиях круглосуточного стационара, а также, на этапе поддерживающей терапии – в дневном стационаре или в амбулаторных условиях.

Таблица 1. Критерии эффективности патогенетической терапии ПНГ ингибиторами комплемента [50]:

При сохраняющемся субоптимальном гематологическом ответе в течение 3-х месяцев и более (при условии соблюдения режима патогенетической терапии) необходимо провести поиск причин недостаточной эффективности терапии и, по возможности, принять соответствующие меры коррекции.     

3.2 Транcплантация гемопоэтических стволовых клеток

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК – A16.05.001 Трансплантация костного мозга) в настоящее время является единственным радикальным способом лечения ПНГ, однако проведение ТГСК взрослым пациентам ассоциируется с высокой частотой тяжелых осложнений и, соответственно, высокой летальностью. В данной связи «классическая» форма ПНГ более не является показанием для проведения ТГСК при условии доступности патогенетического лечения.

• Не рекомендуется проведение ТГСК взрослым пациентам с классической формой ПНГ [51,52].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при ПНГ, ассоциированной с другими гематологическими заболеваниями (АА, МДС), проведение ТГСК может рассматриваться в качестве лечебной опции, согласно показаниям, принятым при данных заболеваниях [51–53].

• Рекомендуется проведение ТГСК детям до 18 лет с любой формой ПНГ при наличии HLA-геноидентичного сиблинга (см. приложение А3.1) [51,52].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: терапия экулизумабом** проводится до трансплантации и в течение 4 недель после трансплантации.

• Рекомендуется проведение алло-ТГСК от HLA-идентичного родственного или неродственного донора пациентам моложе 40 лет при наличии костномозговой недостаточности, соответствующей критериям тяжелой АА, ассоциированной с ПНГ [51,52].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: риск аллогенной ТГСК повышен у больных с наличием тромбозов в анамнезе.   Решение о трансплантации у таких больных должно приниматься коллегиально с привлечением специалистов-экспертов федеральных центров.

3.3 Сопроводительная терапия

Пациенты с нетяжелым течением ПНГ при отсутствии показаний к началу патогенетической терапии наблюдаются гематологом по месту жительства с регулярным мониторингом клинического статуса и основных лабораторных показателей, отражающих активность гемолиза, степень анемии, функциональную способность печени и почек, состояние свертывающей системы и метаболизма железа.

• Рекомендуется проведение заместительных гемотрансфузий пациентам с ПНГ при наличии выраженных симптомов гипоксии по индивидуальным показаниям [54].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при гемотрансфузиях пациентам с ПНГ необходимо руководствоваться существующими в РФ стандартами и рекомендациями по трансфузиологии. Ранее существовавшая теория о необходимости применения в качестве трансфузионной среды только отмытых эритроцитов не нашла своего подтверждения в клинических исследованиях [55]. Для переливания могут использоваться различные эритроцит-содержащие компоненты крови, однако необходимо помнить, что у пациентов с выраженной трансфузионной зависимостью со временем может развиваться аллосенсибилизация, в связи с чем предпочтение необходимо отдавать лейкоредуцированным компонентам крови. Необходимо также помнить о возможном развитии посттрансфузионной перегрузки железом у пациентов, регулярно получающих переливания эритроцит-содержащих компонентов крови.

При оценке показаний к заместительным гемотрансфузиям необходимо учитывать совокупность факторов: возраст пациента, наличие сопутствующих и интеркуррентных заболеваний, переносимость гипоксии, социальные факторы (работоспособность, профессия и др.)

• Рекомендуется как можно быстрее начинать антикоагулянтную терапию пациентам с ПНГ, осложнившейся развитием острых тромбозов любой локализации [13].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: рецидивирующие тромбозы являются частым осложнением ПНГ. В случае развития острого тромбоза любой локализации необходима госпитализация в стационар и немедленное начало антикоагулянтной терапии. Предпочтительно использование низкомолекулярных гепаринов (АТХ Группа гепарина – B01AB: далтепарин натрия, эноксапарин натрия**, надропарин кальция, парнапарин натрия**, бемипарин натрия) в лечебной дозе. Решение о длительности антикоагулянтной терапии, в том числе профилактической после разрешения тромбоза, должно приниматься индивидуально, с учетом сопутствующих заболеваний, степени тромбоцитопении и доступности патогенетической терапии, так как стандартные режимы профилактической антикоагуляции на данный момент не разработаны. Как правило, на фоне лечения экулизумабом** тромботические осложнения являются редким событием. Данные по использованию прямых ингибиторов фактора Xa (B01AF по АТХ классификации) у пациентов с ПНГ на данный момент ограничены отдельными сообщениями.

• Не рекомендуется назначение глюкокортикоидов пациентам с доказанной ПНГ с целью купирования внутрисосудистого гемолиза [54,56].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Не рекомендуется назначение препаратов железа пациентам с ПНГ с целью лечения гипохромной анемии без надежных доказательств наличия абсолютного дефицита железа (низкий ферритин сыворотки, повышенные показатели ОЖСС и трансферрина, низкие средний объем эритроцитов и среднее содержание гемоглобина в эритроцитах) [54,56].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: назначение глюкокортикоидов и препаратов железа пациентам с ПНГ ассоциируется с повышенной частотой развития тяжелых осложнений: инфекций, тромбозов, почечной недостаточности, увеличением трансфузионной зависимости.

• Рекомендуется: проводить терапию фолиевой кислотой** (противопоказано детям до 3-х лет) и цианокобаламином** в стандартных дозировках (при дефиците) у пациентов с гемолитической формой ПНГ при развитии дефицита фолиевой кислоты и витамина В12, соответственно [27].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с ПНГ часто развивается дефицит фолиевой кислоты и витамина В12, что требует проведения дополнительной метаболической терапии для компенсации дефицита.