Хронический вирусный гепатит D (ХВГD) у взрослых

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Этиотропное (противовирусное) лечение

Показания к началу этиотропного (противовирусного) лечения

• Наличие РНК ВГD в крови

• Согласие пациента на проведение противовирусной терапии

• Отрицательный тест на беременность

• Отсутствие противопоказаний к препаратам.

Виды ответа при оценке эффективности этиотропного (противовирусного) лечения

1. Вирусологический ответ (ВО) – снижение уровня РНК ВГD на 2 и более log10 по сравнению с исходным уровнем во время лечения с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – ВО-48);

2. Полный вирусологический ответ (пВО) – снижение уровня РНК ВГD до неопределяемого (авиремия) во время лечения с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – пВО-48);

3. Частичный вирусологический ответ (чВО) – снижение уровня РНК ВГD на 1 log10 и более, но менее чем на 2 log10, по сравнению с исходным уровнем с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – чВО-48);

4. Биохимический ответ (БХО) – снижение или нормализация активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови по сравнению с исходным уровнем с указанием срока оценки ответа в неделях (например, через 48 недель от начала лечения – БХО-48);

5. Снижение плотности печени при эластометрии, индексов фиброза (APRI, FIB-4).

Этиотропное (противовирусное) лечение

• Булевиртид** – первый и единственный препарат, одобренный для лечения ХВГD, ингибитор проникновения ВГВ и ВГD в клетку, блокатор NTCP (натрий-таурохолат ко-транспортного полипептида – транспортера желчных кислот и одновременно рецептора проникновения ВГВ и ВГD в клетку) [9-12], включен в международные и национальные клинические рекомендации по лечению ХВГD [7, 72, 83-85].

• Проведенные многоцентровые рандомизированные исследования 2 и 3 фазы и исследования реальной практики продемонстрировали:

− наиболее высокую частоту вирусологического ответа при комбинированной терапии булевиртидом** 2 мг 1 раз в день с #пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа)** 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель [38, 57]

− повышение эффективности монотерапии булевиртидом** 2 мг 1 раз в день по мере продолжения лечения до 96-144 недель [50-55], в том числе у пациентов с частичным ответом и отсутствием ответа через 24 недели лечения (снижение уровня РНК ВГD менее 2 log₁₀ и 1 log₁₀ от исходного) [51],

− сопоставимость вирусологического ответа при монотерапии и комбинированной терапии через 96 недель лечения [52],

− вирусологический ответ в печени (исчезновение РНК ВГD и дельта-антигена из гепатоцитов) [66], гистологический ответ (отсутствие прогрессирования или снижение степени некроза, воспаления, фиброза) [67], по данным повторных биопсий,

− преимущество монотерапии булевиртидом** 2 мг 1 раз в день и комбинированной терапии булевиртидом** 2 мг 1 раз в день с #пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа)** 180 мкг 1 раз в неделю перед монотерапией #пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа) ** 180 мкг 1 раз в неделю в отношении вирусологического и биохимического ответа [38],

− возможность поддерживаемого ответа через 24-48 недель после завершения 48-96 недель лечения [38, 39, 57, 62],

− отсутствие риска резистентности через 96 недель монотерапии [87-89],

−  возможность повторного эффективного лечения в режиме монотерапии и комбинированной терапии при рецидиве после завершения лечения (с повторным достижением авиремии) [90],

− предикторное значение раннего снижения уровня РНК ВГD на лечении (на 2 log₁₀ через 12 недель) для достижения авиремии через 72 и 96 недель лечении [52], ранней и стойкой авиремии – для отсутствия рецидивов после завершения лечения [57, 62-64],

− независимость биохимического ответа (снижение или нормализация активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови), снижения неинвазивных маркеров фиброза (плотности печени при эластометрии, индексов фиброза APRI, FIB-4) от вирусологического ответа [65, 86],

− безопасность и хорошую переносимость длительной монотерапии (96-144 недели лечения) [50, 52-55, 69],

−  улучшение показателей качества жизни (физического и психического здоровья) через 48 недель монотерапии [70],

−  улучшение функции печени при декомпенсированном циррозе с переходом класса В в класс А по Чайлду-Пью, сопоставимость эффективности в отношении вирусологического и биохимического ответа при декомпенсированном и компенсированным циррозе [42, 43, 47, 71-73],

− сопоставимость эффективности в отношении вирусологического и биохимического ответа при ко-инфекции ВИЧ/ВГD и ВГD-моноинфекции [81-83].

•  Длительность лечения определяется достижением целей лечения, прежде всего вирусологического ответа (РНК ВГD авиремии), продолжает изучаться в клинических исследованиях с длительностью лечения не менее 144 недель, длительностью наблюдения после завершения лечения не менее 96 недель.

**Включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов

# Применяется по незарегистрированному показанию

• Рекомендуется пациентам с ХВГD, в том числе с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлду-Пью), при наличии противопоказаний к интерферонам или непереносимости интерферонов, лечение булевиртидом** в режиме монотерапии в течение 48 недель с последующим завершением лечения или продолжением лечения в зависимости от стадии фиброза и ответа на лечение, для достижения вирусологического, биохимического, комбинированного ответа [7, 8, 38-56, 66-68, 84, 85].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: режим лечения – булевиртид** 2 мг 1 раз в день п/к [7, 8, 37-56, 66-68, 84, 85].

• Рекомендуется пациентам с ХВГD, в том числе с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлду-Пью), не имеющим противопоказаний к интерферонам и непереносимости интерферонов, лечение булевиртидом** в режиме комбинированной терапии с #пэгинтерфероном альфа-2a (40 кДа)** в течение первых 48 недель с последующим завершением лечения или продолжением лечения в зависимости от стадии фиброза и ответа на лечение, для достижения вирусологического, биохимического, комбинированного, серологического ответа [7, 8, 38, 39, 41, 42, 44-47, 52, 57, 62, 84, 85].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: режим лечения – булевиртид** 2 мг 1 раз в день п/к + #пэгинтерферон альфа-2a (40 кДа)** 180 мкг 1 раз в неделю п/к [38, 57]; возможно присоединение #пэгинтерферона альфа-2a (40 кДа)** на любом этапе в течение первых 48 недель монотерапии булевиртидом** для повышения эффективности лечения [91].

• Рекомендуется пациентам с ХВГD, в том числе с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлду-Пью), не имеющим противопоказаний к интерферонам и непереносимости интерферонов, лечение булевиртидом** в режиме комбинированной терапии с #пэгинтерфероном альфа-2b** в течение первых 48 недель с последующим завершением лечения или продолжением лечения в зависимости от стадии фиброза и ответа на лечение, для достижения вирусологического, биохимического, комбинированного, серологического ответа [42, 46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: режим лечения – булевиртид** 2 мг 1 раз в день п/к + #пэгинтерферон альфа-2b** от 1,0 до 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю п/к (применялся в реальной практике [42] с указанием на соответствие режима дозирования инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата #пэгинтерферон альфа-2b** по показанию хронический гепатит В) [79, 80].

• Рекомендуется пациентам с ХВГD cо слабовыраженным и умеренным фиброзом печени (F0-F2 по METAVIR), с наличием пВО-12, пВО-24, пВО-48 и БХО-48 (нормализацией активности аминотрансфераз) (всех 4 видов ответа), завершение лечения через 48 недель с последующим диспансерным наблюдением для контроля эффективности лечения (поддерживаемого пВО, БХО – нормализации активности аминотрансфераз) [42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется пациентам с ХВГD cо слабовыраженным и умеренным фиброзом печени (F0-F2 по METAVIR) с отсутствием пВО-12, наличием пВО-48 или ВО-48 или БХО-48 или снижения неинвазивных маркеров фиброза (плотности печени при эластометрии, индексов фиброза (FIB-4, APRI) через 48 недель), продолжение лечения, длительно, не менее 144 недель от начала, для достижения целей лечения [50-57, 62, 69].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендуется пациентам с ХВГD c выраженным фиброзом и циррозом печени (F3-F4 по METAVIR), наличием пВО-48 или ВО-48 или БХО-48 или снижения неинвазивных маркеров фиброза (плотности печени при эластометрии, индексов фиброза (FIB-4, APRI) через 48 недель, продолжение лечения более 48 недель, длительно, не менее 144 недель от начала, для достижения целей лечения [38-57, 62, 69].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендуется пациентам с ХВГD, получающим комбинированную терапию, с достижением вирусологического ответа на лечение, переход через 48 недель лечения на монотерапию в течение не менее 96 недель (до общей длительности не менее 144 недель от начала) или продолжение комбинированной терапии при хорошей переносимости в течение еще 48 недель с последующим переходом на монотерапию в течение не менее 48 недель (до общей длительности не менее 144 недель от начала) для достижения целей лечения [52, 57, 62].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендуется пациентам с ХВГD с отсутствием пВО-48 или ВО-48 или БХО-48 или снижения неинвазивных маркеров фиброза через 48 недель (плотности печени при эластометрии, индексов фиброза (FIB-4, APRI)) отмена лечения через 48 недель (до получения результатов продолжающихся исследований) [42, 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется пациентам с ХВГD, завершившим лечение в связи с достижением пВО и БХО (нормализации активности аминотрансфераз), с наличием рецидива ВГD инфекции (выявления РНК ВГD), повторное лечение, учитывая отсутствие риска резистентности, для достижения целей лечения [87-90].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется пациентам с ХВГD с наличием перерыва в лечении, не связанного с непереносимостью булевиртида**, продолжение лечения булевиртидом**, учитывая отсутствие риска резистентности, для достижения целей лечения [87-90].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)

• Рекомендуется пациентам с ХВГD с декомпенсированным циррозом печени класса В по Чайлду-Пью лечение #булевиртидом** в режиме монотерапии, на индивидуальной основе с учетом соотношения риск-польза, по заключению врачебной комиссии медицинской организации, в том числе с использованием при необходимости режима медленного повышения дозы (low accelerated dose regimen – LADR), под контролем динамики показателей функции печени длительно для достижения вирусологического, биохимического ответа, улучшения показателей функции печени [43, 47, 71-73, 100].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: режим лечения – #булевиртид** 2 мг 1 раз в день п/к [43, 47, 71, 72]; режим медленного повышения дозы: #булевиртид** 2 мг п/к 2 раза в неделю в течение 8-12 недель, далее 3 раза в неделю в течение 8-12 недель, далее 1 раз в день [73].

# Применяется по незарегистрированному показанию

• Рекомендуется пациентам с ХВГD с компенсированным циррозом печени с развитием в отдельных случаях декомпенсации в ходе этиотропного (противовирусного) лечения, продолжение лечения #булевиртидом** в режиме монотерапии, учитывая отсутствие связи декомпенсации с лечением в клинических исследованиях, в том числе с использованием при необходимости режима медленного повышения дозы (low accelerated dose regimen – LADR), под контролем показателей функции печени для достижения целей лечения, улучшения показателей функции печени [43, 47, 71-73].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: режим лечения – булевиртид** 2 мг 1 раз в день п/к [43, 47, 71, 72]; режим медленного повышения дозы: #булевиртид** 2 мг п/к 2 раза в неделю в течение 8-12 недель, далее 3 раза в неделю в течение 8-12 недель, далее 1 раз в день [73].

# Применяется по незарегистрированному показанию

• Не рекомендуется пациентам с ХВГD применение Нуклеозидов и нуклеотидов – ингибиторов обратной транскриптазы (МНН тенофовир**, энтекавир**) с целью лечения ХВГD в связи с неэффективностью [7, 85, 92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется пациентам с ХВГD применение Нуклеозидов и нуклеотидов – ингибиторов обратной транскриптазы (МНН тенофовир**, энтекавир**) только при наличии показаний к лечению ХВГВ (при уровне ДНК ВГВ >2000 МЕ/мл в отсутствие цирроза, при компенсированном циррозе с наличием ДНК ВГВ в крови, при  декомпенсированном циррозе как при наличии, так и в отсутствие ДНК ВГВ в крови [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется пациентам с ХВГD при ко-инфекцией ВИЧ использовать те же режимы, что и для лечения моноинфекции ВГD c учетом межлекарственных взаимодействий с противовирусными препаратами прямого действия для лечения ВИЧ-инфекции [81-83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется пациентам с ХВГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение, по решению лечащего врача, независимо от условий оказаний медицинской помощи, рассмотрение применения телемедицинских технологий для контроля эффективности и безопасности лечения [93-95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

3.1.2 Симптоматическое лечение

• Рекомендуется пациентам с ХВГD с развитием интерферон-индуцированной лейкопении и тромбоцитопении снижение дозы интерферонов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата [1].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется пациентам с ХВГD со стойкой декомпенсацией функции печени трансплантация печени [1, 7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: дообследование проводится в трансплантологическом центре в соответствии с протоколом ведения пациентов, состоящих в листе ожидания.