Обсессивно-компульсивное расстройство

3. Лечение

3.1   Психофармакотерапия

• Пациентам с установленным диагнозом ОКР при отсутствии мотивации на психотерапевтическое лечение, с сопутствующей тяжелой психиатрической патологией, либо злоупотребляющих психоактивными веществами, а также у пациентов с выраженным когнитивным снижением, затрудняющим проведение психотерапевтической коррекции, рекомендуется психофармакотерапия (ПФТ) с целью коррекции обсессивных и компульсивных симптомов [60,94,95].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий: Большая часть пациентов положительно реагирует на ПФТ, однако у 40-60% пациентов сохраняются резидуальные (остаточные) симптомы даже после адекватных по продолжительности и интенсивности (дозированию) курсов лечения [60-63].

• Всем пациентам с ОКР качестве лекарственных средств первого выбора рекомендуются антидепрессанты группы СИОЗС [64, 67, 68].

Уровень достоверности доказательств - 1, Уровень убедительности рекомендации - А.

Комментарий: В неоднократно реплицированных РКИ СИОЗС показали хорошую эффективность в отношении симптомов ОКР [64-66]. В Кохрановском систематическом обзоре показана эффективность как на купирующем (остром), так и на поддерживающем (профилактическом) этапах лечения [67]. При этом в настоящий момент нет убедительных данных о преимуществе того или иного СИОЗС над другими препаратами этой группы (эсциталопрам, флувоксамин, пароксетин**, флуоксетин**, сертралин**) [67].

Развитие терапевтического эффекта СИОЗС при ОКР, как правило, требует больше времени, чем при лечении депрессии. Тем не менее, в недавнем метаанализе показано, что преимущество СИОЗС над плацебо появляется уже через 2 недели после начала лечения [68].

В долгосрочных профилактических исследованиях (24-52 недели) показано, что профилактическая эффективность СИОЗС значимо превышает таковую у плацебо. Этап профилактического лечения после первичного назначения СИОЗС должен продолжаться не менее 12 месяцев в максимальной эффективной дозе [104]. Дозы СИОЗС (эсциталопрам, флувоксамин, пароксетин**, флуоксетин**, сертралин**), при которых при ОКР развивается эффект, как правило, превышают таковые при лечении депрессии (Приложение А3 [66,67,70,98,99,136,137,156,187].

Начальная доза флуоксетина** составляет 20 мг/сут, терапевтическая и поддерживающая - 20-60 мг/сут, максимальная доза #флуоксетина - 120 мг/сут [156]. При необходимости доза может быть разделена на утренний и вечерний приемы, Эффект, как правило, развивается не ранее 6-8 недель терапии [158].

Начальная доза эсциталопрама составляет 10 мг/сут, максимальная доза #эсциталопрама - 60 мг/сут [156,159]. Применение доз более 20-30 мг/сут изучено плохо [110,111]. Курс поддерживающей терапии не менее 6 месяцев [66,70,98].

Начальная доза флувоксамина составляет 50 мг/сут на ночь, диапазон терапевтических доз - 100-300 мг/сут. Дозу наращивают постепенно на 50 мг/сут через каждые 4-7 дней в зависимости от переносимости. Максимальная доза #флувоксамина может достигать 450 мг/ сут [156]. Доза делится на утренний и вечерний прием, большая доза назначается на ночь [102,160].

Начальная доз пароксетина** составляет 20 мг/сут, диапазон терапевтической и поддерживающей дозы -      20-60 мг/сут; применение больших доз изучено плохо, но максимальная доза #пароксетина **может достигать 100 мг/сут [156]. Дозу принимают один раз в день и повышают с интервалом по 10 мг в неделю до достижения клинического эффекта [161]. Эффект терапии поддерживается в течение 6 месяцев терапии, более длительное применение при ОКР изучено недостаточно [81].

Начальная доза сертралина** составляет 50 мг один раз в день, терапевтический интервал доз - 50-200 мг один раз в день [162]. Применение более высоких доз изучено плохо, максимальная доза #сертралина** - 400 мг/сут [109,156]. Дозу наращивают по 50 мг еженедельно. Эффективная терапия может продолжаться несколько месяцев [112].

В одном небольшом РКИ показано превосходство циталопрама над плацебо при лечении ОКР [230]. Препарат может уступать по эффективности и переносимости другим СИОЗС, поэтому  его применение лучше рассматривать в качестве второй линии терапии. Начальная доза циталопрама составляет 20 мг один раз в день, терапевтический интервал доз - 20­-60 мг в сутки. Следует соблюдать осторожность при назначении доз циталопрама, превышающих 40 мг/сут, из-за риска дозозависимого удлинения интервала QT [231].

Наличие отягощенного семейного анамнеза по ОКР, наличие обсессий агрессивного, сексуального и религиозного содержания, ослабление метаболизма глюкозы в орбитофронтальной коре, а также усиление метаболизма глюкозы в хвостатом теле стриатума справа могут служить предикторами хорошего реагирования на СИОЗС [71, 72].

Наличие симптомов патологического собирательства (хординга), сопутствующая депрессия, а также значительное снижение уровня трудового и социального функционирования могут служить предикторами плохого реагирования на СИОЗС [73-75]. Флувоксамин в дозах 50-300 мг/сут может рассматриваться как препарат выбора у пациентов ОКР с дисморфофобией и патологическим гэмблингом [246-248].

Рекомендуемые дозы СИОЗС приведены в разделе «Приложение А3. Табл.1. Рекомендуемый диапазон доз препаратов для лечения ОКР».

К недостаткам СИОЗС относятся отставленное развитие эффекта, возможное усиление тревоги в первую неделю терапии, негативное влияние на сексуальную функцию, развитие тошноты и некоторых других побочных эффектов [136,170]. Удлинение интервала QT более часто встречается при применении циталопрама и эсциталопрама [183]. Необходимо предупредить пациента с ГТР о возможном развитии побочных эффектов в начале приема антидепрессантов для обеспечения комплаенса. В первые недели приема целесообразно наблюдать за больным, оценивая суицидальные риски и возможное усиление тревожной симптоматики [46, 212].

• Кломипрамин** - неселективный ингибитор обратного захвата моноаминов, ТЦА с выраженным серотонинпозитивным действием, рекомендуется в качестве препарата второй линии для лечения ОКР у пациентов с недостаточной эффективностью СИОЗС [77-80].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий: Эффективность кломипрамина** в отношении обсессий и компульсий подтверждена в неоднократно реплицированных РКИ, в том числе в крупных многоцентровых испытаниях, и в мета-анализах [77-80]. Кломипрамин** при ОКР сопоставим по эффективности с СИОЗС, ранее рассматривался как чуть более эффективный метод лечения, однако, проведенный мета-анализ не подтвердил его превосходства [60]. Кроме того, для кломипрамина** характерен менее благоприятный, чем у СИОЗС, профиль безопасности и переносимости [77,81,188,189]. Среди наиболее частых побочных эффектов препарата, существенно снижающих комплаентность пациентов, следует указать холинолитические (ксеростомия, запоры, задержка мочеиспускания, нарушения аккомодации и др.), антигистаминовые (седация, повышение веса), анти-альфа- адренергические (гипотензия), аритмические эффекты (необходим ЭКГ мониторинг) и снижение судорожного порога [136].

Лечение начинают с назначения 1 таблетки, содержащей 25 мг кломипрамина** на ночь (можно делить дозу на два приема). Затем в течение первой недели лечения дозу препарата постепенно повышают на 25 мг через каждые несколько дней (в зависимости от переносимости) до достижения (обычно за 2 недели) суточной дозы, составляющей 100-150 мг [163]. В период наращивания дозы препарат лучше принимать с пищей для предотвращения раздражения желудочно­кишечного тракта. В тяжелых случаях суточная доза может быть повышена до максимальной - 250 мг/сут. Поддерживающая терапия препаратом может продолжаться несколько месяцев и для профилактики седативного эффекта вся доза может назначаться раз в день [163,164]. Желательно поддерживать минимально эффективную дозу кломипрамина**[104]. Перед началом терапии следует устранить гипокалиемию [164]. Редкими, но опасными нежелательными явлениями при приеме кломипрамина** являются судорожные припадки, гиперферментемия. Более частыми и относительно безопасными нежелательными эффектами являются характерные для всех ТЦА периферические эффекты в виде тахиаритмии, сухости слизистых, затруднение мочеиспускания. нарушение аккомодации и замедление моторики кишечника. Подавляющее большинство пациентов переносят кломипрамин** удовлетворительно, однако, переносимость этого препарата в целом хуже, чем переносимость СИОЗС [81, 98, 99, 136].

• В качестве препарата второй линии терапии у пациентов с недостаточной эффективностью СИОЗС для купирования симптомов ОКР рекомендуется применение селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) #венлафаксина [82-87, 251].

Уровень достоверности доказательств - 3, Уровень убедительности рекомендации - С.

Комментарий: Показано, что непродолжительный курс (12 недель) лечения #венлафаксином сопоставим по эффективности с курсом лечениям кломипрамином**, при этом для #венлафаксина характерна лучшая переносимость [82]. В нескольких открытых исследованиях продемонстрирована эффективность #венлафаксина как в отношении фармакологически интактных, так и терапевтически резистентных пациентов с ОКР, процент реагирующих на терапию был удовлетворительным (30-60%)   [83-87]. В сравнительном исследовании с пароксетином** показан сопоставимый эффект в обеих группах, однако, высокая доза пароксетина** (60 мг/сут) может быть более эффективна в терапевтически резистентных случаях, чем #венлафаксин [88]. Несмотря на наличие нескольких слепых рандомизированных сравнительных исследований у #венлафаксина нет зарегистрированного показания к применению при ОКР. Начальная доз обычно составляет 75 мг/сут, хотя у чувствительных пациентов лечение можно начать и с дозы 37,5 мг/сут; диапазон терапевтической и поддерживающей дозы - 75-225 мг/сут [82], максимальная доза в тяжелых случаях может 375 мг/сут [85]. Препарат немедленного высвобождения назначают 2-3 раза в день, препарат замедленного высвобождения - один раз в день. Дозу повышают с интервалом в 4-7 дней по 75 мг до достижения клинического эффекта [165]. Дозы выше 225 мг/сут применяются редко и их эффективность изучена плохо [85]. Эффект терапии поддерживается в течение 6 месяцев терапии, более длительное применение при ОКР изучено недостаточно [76].

• В качестве альтернативного препарата второй линии терапии у пациентов с ОКР с целью коррекции психопатологической симптоматики рекомендуется применение СИОЗСН #дулоксетина [89, 90, 253].

Уровень достоверности доказательств - 3, Уровень убедительности рекомендации - В.

Комментарий: #Дулоксетин демонстрирует эффективность в отношении симптомов ОКР, однако, эти данные получены в исследованиях с небольшими выборками и сериях клинических случаев [89, 90]. Начальная доза #дулоксетина составляет 30 мг/сут,  терапевтическая доза - 60 мг/сут [166,220,253]. Хотя повышение дозы можно проводить ежедневно по 30 мг, некоторым больным требуется более плавное повышение дозы (30 мг 1 раз в неделю). Максимальная доза составляет 120 мг/сут, однако нет убедительных доказательств эффективности более высоких доз [90]. Лечение для поддержания клинического эффекта может продолжаться несколько месяцев, необходимо тщательное мониторирование состояния пациента [76].

• Для лечения ОКР пациентам при недостаточном терапевтическом эффекте СИОЗС либо наличии фармакокинетических конфликтов как препарат второй линии терапии рекомендуется #миртазапин в дозах 30-60 мг/сут [138, 229].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - В.

Комментарий: Начальная доза #миртазапина составляет 15 мг один раз на ночь, терапевтическая доза - 30-45 мг/сут, увеличение дозы на 15-30 мг проводят постепенно через 1-2 недели терапии [229]. Препарат обладает выраженным седативным эффектом, поэтому вся суточная доза обычно назначается однократно перед сном. Максимальная изученная доза - 60 мг/сут [138, 182 , 231].

3.2 Стратегии фармакологической терапии при терапевтической резистентности

3.2.1   Комбинированная тимоаналептическая терапия

Около 40-60% пациентов, получающих монотерапию ИОЗС (кломипрамином**, СИОЗС или СИОЗСН), не реагируют на адекватный по дозированию и продолжительности (минимум 4-6 недель) курс лечения [101,185]. Под отсутствием реакции понимается недостаточный ответ на терапию, т.е. редукция симптоматики по шкале шкале FLY-BOCS менее 25-35%   [206]. В этих случаях в некоторых руководствах  рассматривается возможность добавления к СИОСЗ и кломипрамину**  других средств, в частности, антипсихотиков (антипсихотические средства) первого поколения (АПП) либо второго поколения (АВП) через 8-12 недель монотерапии ИОЗС [99]. Стратегии при неэффективности двух курсов адекватной терапии препаратами первой и второй линии могут включать добавление к уже назначенному ИОЗС другого антидепрессанта (добавление кломипрамина** к СИОЗС, либо добавление СИОЗС или СИОЗСН к кломипрамину**), использование доз, превышающих средние терапевтические дозы при ОКР, использование парентеральных форм АД, а также добавление к ИОЗС препаратов других групп и проведение немедикаментозных методов терапии [98,99,137,186,189,190]. Любая терапия дополнительными (адъювантными к кломипрамину**) средствами требует тщательного (предпочтительно, еженедельного) мониторинга переносимости и безопасности [62,190].

• При недостаточной эффективности монотерапии при лечении пациентов с ОКР в терапевтически резистентных случаях с целью повышения эффективности лечения рекомендуется комбинация кломипрамина** с СИОЗС [103,104].

Уровень достоверности доказательств - 4, Уровень убедительности рекомендации - С

Комментарий: В открытых исследованиях получены данные об эффективности и безопасности долгосрочной (до 12 недель) комбинированной терапии кломипрамином** с СИОЗС [103,104]. Хотя дозы комбинированной терапии кломипрамином** с СИОЗС остаются в терапевтическом диапазоне, применение максимальных дозировок должно проводится с крайней осторожностью из-за повышения риска развития серотонинового синдрома [98,99,105,244].

• В терапевтически резистентных случаях ОКР с целью повышения эффективности рекомендуется парентеральное введение кломипрамина**[107, 108].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий:   Парентеральное введение антидепрессантов (кломипрамина**)

позволяет ускорить наступление терапевтического эффекта, однако, по прошествии 4-6 недель различия в эффективности с сопоставимой пероральной дозой того же антидепрессанта могут сглаживаться [106]. Внутривенное введение кломипрамина** при терапевтической рефрактерности оказалось более эффективным, чем пероральный кломипрамин** в двух РКИ [107, 108]. Режим дозирования и способ применения парентерального кломипрамина** устанавливают индивидуально. Внутримышечные инъекции начинают с введения 25-50 мг, затем ежедневно повышают дозу на 25 мг (1 ампула) до достижения суточной дозы 100-150 мг [168]. После того, как будет отмечено улучшение, число инъекций постепенно уменьшают, заменяя их поддерживающей терапией пероральными формами препарата. При проведении внутривенных инфузий лечение начинают с внутривенного капельного введения 50-75 мг (содержимое 2-3 ампул) 1 раз в сутки. Максимальная терапевтическая доза препарата составляет 150 мг в сутки [168]. Для приготовления инфузионного раствора используют 250-500 мл изотонического раствора натрия хлорида или раствора глюкозы; продолжительность инфузии 1,5-3 ч. В ходе инфузии необходимо тщательное наблюдение за пациентом для своевременного выявления возможных нежелательных реакций. Особое внимание необходимо уделять контролю АД, так как может развиться ортостатическая гипотензия [136]. При достижении улучшения кломипрамин** вводят в/в еще в течение 3-5 дней. Затем, для поддержания достигнутого эффекта переходят на прием препарата внутрь; 2 таблетки по 25 мг обычно эквивалентны 1 ампуле кломипрамина**, содержащей 25 мг. С целью постепенного перехода от инфузионной терапии к поддерживающему пероральному приему препарата можно вначале перевести больного на внутримышечное введение [168].

• В терапевтически резистентных случаях ОКР с целью повышения эффективности рекомендуется повышение доз СИОЗС до максимальных (см. Приложение 4) [99].

Уровень достоверности доказательств - 5, Уровень убедительности рекомендации - С.

Комментарий: В терапевтически резистентных случаях дозы СИОЗС повышают до максимальных (см. Приложение А3) с тщательным мониторингом побочных явлений и ограничением курса терапии 4-12 неделями [99, 188]. При неэффективности этой стратегии в некоторых случаях ОКР возможно осторожное использование доз СИОЗС, превышающих рекомендованные в инструкции [99,187]. У рефрактерных пациентов с ОКР в исключительных случаях возможно повышение доз #эсциталопрама до 60 мг/сут, #флувоксамина до 450 мг/сут, #флуоксетина** до 120 мг/сут, #пароксетина** до 100 мг/сут, #сертралина** до 400 мг/сут [99,156]. Так, в одном РКИ показано преимущество #сертралина** в дозе 250-400 мг/сут над стандартными терапевтическими дозами препарата [109]. Похожие данные получены в одном открытом исследовании и одном РКИ с высокими (30-50 мг/сут) дозами #эсциталопрама [110, 111]. При использовании высоких доз СИОЗС более вероятно развитие желудочно-кишечных и сексуальных побочных явлений этих препаратов, а также серотонинового синдрома [136, 187].

3.2.1    Антипсихотические средства

Одним из наиболее изученных методов преодоления рефрактерности при ОКР является добавление антипсихотических средств к уже проводимой терапии СИОЗС [113 - 118]. Примерно у трети пациентов в течение 4-8 недель такой комбинированной терапии отмечается значимое улучшение состояния [185,191,208]. В настоящее время ни одно антипсихотическое средство не зарегистрировано по этому показанию ни у нас в стране, ни за рубежом [116, 118, 170]. При применении комбинации АВП (другие антипсихотические средства) и СИОЗС нужно иметь ввиду высокую вероятность развития лекарственных взаимодействий вследствие перекрестного печеночного метаболизма большинства препаратов этих групп [235,236].

• Для лечения ОКР в терапевтически резистентных случаях рекомендуется присоединение #галоперидола**, #рисперидона** и #арипипразола к проводимой терапии СИОЗС [114,117 - 121,126, 208].

Уровень достоверности доказательств - 1, Уровень убедительности рекомендации - A.

Комментарий: Для #галоперидола**, #рисперидона** и #арипипразола имеются реплицированные положительные результаты в крупных РКИ, систематических обзорах и мета-анализах [114,117    -          121,126,208], поэтому эти препараты в первую очередь

применяются в рефрактерных случаях ОКР.

Начальная доза #галоперидола** составляет 2 мг/сут первые 3 дня, далее, в зависимости от реакции пациента на лечение, дозу постепенно увеличивают на 2 мг/сут каждые три дня до 10 мг/сут и распределяют на 2-3 приема [169, 254]. Высокие дозы #галоперидола** при ОКР изучены мало и их применяют в редких случаях, максимальная доза - 10 мг/сут [118, 223]. При возникновении ЭПС присоединяют препараты с центральным антихолинергическим действием (антихолинергические средства) [171].

#Рисперидон**, несмотря на небольшое преимущество #галоперидола** по редукции общего балла FLY-BOCS в отдельных РКИ, обладает лучшей переносимостью, чем #галоперидол** (реже провоцирует ЭПС) и с большей вероятностью приводит к улучшению симптомов тревоги и депрессии [123]. Начальная доза #рисперидона** составляет 0,5-1 мг/сут, далее, в зависимости от переносимости, дозу постепенно увеличивают на 0,5-1 мг в день, в большинстве случаев до 2-4 мг/сут и распределяют на 2 приема [119,172, 231]. Высокие дозы #рисперидона** при ОКР изучены недостаточно и их применяют в редких случаях, максимальная доза - 6 мг/сут [118, 126].

Начальная доза #арипипразола** составляет 5 мг/сут каждый день, дозу постепенно (один раз в 2 недели) увеличивают на 5 мг до достижения максимальной - 20 мг/сут [173,,227, 231]. Терапевтическая и поддерживающая доза составляет 10-15 мг/сут один раз в день [121]. Применение более высоких доз #арипипразола ** при ОКР изучено недостаточно, максимально применявшаяся доза - 20 мг/сут [227]. В отличие от других АВП #арипипразол** не дает сомноленции и прибавки веса [173,209].

• Для лечения ОКР в терапевтически резистентных случаях пациентам рекомендуется назначение #кветиапина** , #оланзапина** и #палиперидона** в качестве второй линии аугментирующей терапии СИОЗС [113 -118,122, 207, 208].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - А.

Комментарий:   Данные об эффективности #кветиапина**, #оланзапина** и

#палиперидона** при рефрактерном ОКР менее убедительны (нереплицированные положительные РКИ, наличие отрицательных РКИ, отсутствие значимого размера эффекта в мета-анализах) [113 -118,122,207,208], поэтому эти средства рекомендуются в качестве второй линии аугментирующей терапии СИОЗС.

Начальная доза #кветиапина** составляет 25 мг/сут [175]. При хорошей переносимости в дозу повышают еженедельно на 25 мг/сут до терапевтической дозы в 200 мг/сут [175,207,228]. Дозу можно распределить на 2-3 приема в день. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости доза может повышаться до максимальной - 600 мг/сут [118]. #Кветиапин** обладает антидепрессивным и противотревожным эффектом, что может быть использовано у пациентов с соответствующей коморбидной симптоматикой.

Начальная доза #оланзапина** составляет 5 мг/сут, дозу в зависимости от эффекта еженедельно увеличивают на 5 мг до 10-15 мг один раз в день (аналогично пациентам с шизофренией) [114, 115, 176, 231, 261]. Высокие дозы #оланзапина** при ОКР изучены недостаточно и их применяют в редких случаях, максимальная доза - 20 мг/сут [118].

Начальная доза #палиперидона** составляет 3 мг/сут, далее, в зависимости от переносимости, дозу постепенно увеличивают на 3 мг в день с интервалом в 5 дней. Терапевтическая доза большинстве случаев составляет 6 мг/сут один раз в день [122, 231]. Более высокие дозы #палиперидона** при ОКР изучены недостаточно, максимальная изученная доза - 9 мг/сут [118, 122].

• При неэффективности или непереносимости присоединения к СИОЗС вышеперечисленных антипсихотических средств с целью повышения эффективности лечения у пациентов с ОКР в качестве адъювантного средства рекомендуется назначение #амисульприда [124].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - В.

Комментарий:   Хотя данные об эффективности #амисульприда в качестве адъювантного к СИОЗС средства при рефрактерном ОКР получены лишь в одном открытом исследовании [124], препарат можно применять  при неэффективности или непереносимости вышеперечисленных антипсихотических средств.

Начальная доза #амисульприда составляет 200 мг/сут один раз в день, терапевтическая доза составляет 200-600 мг/сут. Доза более 400 мг/сут распределяется на два приема [124,178]. Высокие дозы #амисульприда при ОКР изучены недостаточно и их применяют в редких случаях, максимальная изученная доза - 600 мг/сут [124].

• #Клозапин не рекомендуется к использованию у пациентов с ОКР с терапевтической резистентностью в связи с отсутствием убедительных данных об эффективности и возможностью обострения симптомов ОКР [91,125-127].

Уровень достоверности доказательств - 4, Уровень убедительности рекомендации - С.

Комментарий:   #клозапин способен провоцированть возникновение обсессивно­компульсивных симптомов либо приводить к экзацербации уже имеющихся обсессий и компульсий у пациентов с шизофренией (этот риск дозозависим и составляет 20-25% при первичном назначении пациенту с шизофренией #клозапина) [91,125-127,167]. 

3.2.3 Противосудорожные препараты

• Для лечения обсессий и компульсий пациентам с ОКР в терапевтически резистентных случаях рекомендовано назначение #топирамата** в суточной дозе 50-400 мг (средняя доза 178 мг/сут) в качестве альтернативной адъювантной к СИОЗС терапии [128, 129].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий: В одном небольшом РКИ показана эффективность адъювантной терапии #топираматом** в суточной дозе 50-400 мг (средняя доза 178 мг/сут) в отношении компульсий (но не обсессий) при рефрактерном к СИОЗС ОКР [128]. В другом РКИ с небольшой выборкой показана эффективность адъювантной к СИОЗС терапии #топираматом** (100-200 мг/сут) в отношении как обсессий, так и компульсий [129]. В третьем РКИ с схожим дизайном не получено подтверждения эффективности #топирамата** при рефрактерном ОКР [130]. Препарат может использоваться в качестве дополнительной терапии при терапевтически резистентном ОКР.

Начальная доза #топирамата**составляет 25 мг/сут один раз в день, терапевтическая доза -100-200 мг/сут. Титрацию дозы проводят еженедельно по 50 мг. Доза распределяется на утренний и вечерний приемы [128,129,179]. Применение более высоких доз #топирамата** при ОКР изучено недостаточно, максимальная доза - 400 мг/сут [128, 179]. Минимальный курс терапии составляет 12 недель [128, 129].

• В целях повышения эффективности терапии в резистентных случаях пациентам с ОКР рекомендуется применение #ламотриджина как адъювантного к СИОЗС препарата в суточной дозе 100-200 мг [131-134].

Уровень достоверности доказательств - 4, Уровень убедительности рекомендации - С.

Комментарий: Эффективность препарата #ламотриджин как адъювантного к СИОЗС метода терапии рефрактерного ОКР (в суточной дозе 100-200 мг) показана в нескольких описаниях случаев, а также впоследствии подтверждена в двух РКИ [131-134, 231].

Ввиду наличия риска развития кожной сыпи титрация дозы должна проводиться крайне постепенно, особенно у пациентов с аллергическими реакциями на другие противоэпилептические препараты. Начальная доза #ламотриджина составляет 25 мг/сут один раз в день в течение 2 недель, в течение 3-й и 4-й недели доза составляет 50 мг/сут, на 5-й неделе - 100 мг один раз в день, начиная с 6-й недели дозу можно увеличить до 200 мг в день. Терапевтическая доза -100-200 мг/сут один раз в день [132,134,231]. Применение более высоких доз #ламотриджина при ОКР изучено недостаточно, максимальная доза - 400 мг/сут. При совместном применении с ингибиторами или индукторами печеночных ферментов глюкоронидации доза #ламотриджина требует соответствующей корректировки [180].

• Пациентам с рефрактерным ОКР для ускорения достижения эффекта флуоксетина** при его недостаточной эффективности рекомендуется присоединение #габапентина в дозе 600 мг/сут [135].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - В.

Комментарий: В одном открытом рандомизированном сравнительном исследовании показана потенциальная способность #габапентина ускорять терапевтический эффект флуоксетина** у пациентов с рефрактерным ОКР. При этом в исследовании не получено указаний на большую удельную эффективность комбинированной терапии, а также отмечается большая частота нежелательных эффектов ПФТ в группе комбинированного лечения [135]. Препарат можно использовать для ускорения достижения эффекта флуоксетина** при его недостаточной эффективности у пациентов с ОКР.

Препарат применяли по 150 мг 4 раза в день  [135, 231]. Применение более высоких доз #габапентина при ОКР не изучено, максимальная изученная доза - 900 мг/сут [135].

3.2.4 Другие средства

• В терапевтически резистентных случаях пациентам с ОКР, которые по разным причинам не могут или не желают принимать АПП или АВП, в дополнение к СИОЗС для повышения их эффективности рекомендуется #ондансетрон** в суточной дозе 1-8 мг [143].

Уровень достоверности доказательств - 5, Уровень убедительности рекомендации - С.

Комментарий: #Ондансетрон**, блокатор серотониновых 5НТ3-рецепторов, в настоящее время используется преимущественно как противорвотный препарат. Эффективность и хорошая переносимость #ондансетрона** в дополнение к СИОЗС при ОКР показаны в нескольких РКИ [139-142]. Применение #Ондансетрона** возможно в качестве  альтернативного метода адъювантной к СИОЗС терапии (в суточной дозе 1-8 мг) у рефрактерных пациентов с ОКР, которые по разным причинам не могут или не желают принимать АПП или АВП [143]. Начальная доза #ондансетрона**составляет 1 мг/сут, терапевтическая доза - 2-8 мг/сут один раз в день [139,142,143,183]. Применение более высоких доз #ондансетрона**  при ОКР не изучено.

• В терапевтически резистентных случаях пациентам с ОКР, которые по разным причинам не могут или не желают принимать АПП или АВП, в дополнение к СИОЗС для повышения их эффективности рекомендуется #гранисетрон в суточной дозе 2 мг [211, 231].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - В.

Комментарий: Близкий по механизму действия к #ондансетрону** препарат #гранисетрон показал обнадеживающий эффект в одном небольшом РКИ в сочетании с флувоксамином у резистентных к СИОСЗ пациентов с ОКР [211] и может использоваться как альтернатива аугментирующей терапии #ондансетроном** в случае его неэффективности или непереносимости. Терапевтическая доза #гранисетрона составляет 2 мг/сут (1 мг каждые 12 часов) [211,212, 231]. Применение более высоких доз #гранисетрона при ОКР не изучено, максимальная доза - 2 мг/сут [212].

• Резистентным к терапии пациентам с ОКР в качестве аугментирующей терапии СИОЗС для повышения их эффективности рекомендуется #ацетилцистеин** в суточной дозе 600-3000 мг [186, 192-196].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий: #Ацетилцистеин**, препарат с глутаматергическим действием, в 3 из 5 плацебо контролируемых РКИ, а также в серии клинических случаев и в систематическом обзоре доказал свою эффективность при присоединении к СИОЗС у резистентных к терапии пациентов с ОКР и может применяться у таких больных [186,192-196].

Терапевтическая доза #ацетилцистеина** составляет 600-3000 мг/сут и распределяется на несколько приемов  [192, 196, 231]. Курс терапии составляет 8-16 недель, в случае достижения эффекта

поддерживающая терапия может продолжаться более года [196]. Максимальная доза - 3000 мг/сут [196].

• Резистентным к терапии СИОЗС пациентам с ОКР для повышения эффективности лечения в качестве аугментирующей терапии рекомендуется #мемантин** в суточной дозе 20 мг [146-148, 198].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий:   #Мемантин**, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов,

который в настоящее время широко используется для лечения деменции альцгеймеровского типа, показал свою эффективность как адъювантное средство при рефрактерном ОКР в трех РКИ с небольшими группами сравнения [146-148], а также в мета-анализе [198] и может применяться у пациентов с терапевтической резистентностью к СИОЗС. Начальная доза #мемантина** составляет 5 мг/сут, при хорошей переносимости дозу постепенно повышают на 5 мг еженедельно, терапевтическая доза - 10-20 мг/сут [146,147,231]. Применение более высоких доз #мемантина** при ОКР изучено недостаточно, максимальная доза - 20 мг/сут [148].

3.3    Немедикаментозные методы биологической терапии

Глубокая стимуляция мозга (ГСМ) - нейрохирургический метод лечения, который включает имплантацию внутримозговых электродов стереотаксическим методом, стимулирующих нервную ткань электрическими импульсами. Отличительной характеристкой метода является его обратимость (то есть, возможность удаления электродов) и гибкость, то есть возможность корректировки отдельных параметров стимуляции (частота, интенсивность, сила тока и др.) в ходе лечения. Наиболее широко этот метод применяется на отдаленных этапах болезни Паркинсона для коррекции стойких инвалидизирующих моторных симптомов. При ОКР использование этого метода возможно только при полной резистентности к другим видам терапии и рассматривается, наряду с другими нейрохирургическими методами, как «средство крайнего выбора». В литературе имеются сведения по крайней мере о 8 открытых исследованиях и 6 РКИ с небольшим числом участников, эффективность ГСМ в которых была 30-40% [216]. Из 63 пациентов с рефрактерным ОКР, которые участвовали в контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях ГСМ, у 34 наблюдалась редукция тяжести симптоматики на 34% и более [149-151,216]. КПТ усиливала эффективность ГСМ при ОКР [217].

• Для лечения симптомов ОКР использование метода ГСМ рекомендуется пациентам только при полной резистентности к другим видам терапии как «средство крайнего выбора» [149-151, 216].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - А.

Комментарий: В соответствии с номенклатурой медицинских услуг ГСМ включает несколько процедур: имплантацию нейростимулятора, имплантацию внутримозговых электродов, имплантацию внутримозговых электродов стереотаксическим методом и электронейростимуляцию головного мозга. Анатомические мишени для стереотаксического введения электродов и стимуляции разнообразны - передний лимб внутренней капсулы, медиальная часть бледного шара, вентральная капсула/вентральный стриатум, прилежащее ядро, субталамические ядра и нижняя таламическая ножка [216]. Различные параметры стимуляции (сила тока и напряжение, полярность, характеристика и частота импульсов и др). широко варьируются и подбираются индивидуально Важное значение для успеха имеют психологическая поддержка, семейное консультирование и психотерапия [217].

• С целью дополнительной коррекции симптоматики и достижения ремиссии пациентам при фармакорезистентных формах ОКР рекомендована транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) [155,199, 200, 237].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий:    Транскраниальная магнитная стимуляция, прежде всего так

называемая ритмическая (импульсная) или циклическая (цТМС), а также глубокая ТМС в нескольких открытых и рандомизированных исследованиях (18 РКИ) на небольших выборках пациентов (от 12 до 60 больных) с ОКР, рефрактерных к ПФТ, показала умеренную и быструю эффективность [155,199,200], которая также была подтверждена в нескольких мета-анализах [201,202,204]. При этом в большей степени редуцировались моторные навязчивости и коморбидные депрессивные симптомы. С учетом короткого двухнедельного курса и хорошей переносимости ТМС может применяться при фармакорезистентных формах ОКР [237]. Хотя определение наиболее эффективного режима проведения ТМС и точки стимуляции нуждаются в уточнении, в настоящее время предпочтение отдается высокочастотной (20 Гц) глубокой ТМС над областью медиальной префронтальной коры (методика одобрена FDA в 2019 г при резистентном ОКР) и передней поясной корой с предварительной «провокацией» симптоматики для достижения наибольшей эффективности лечения, а также правосторонняя префронтальная цТМС над дополнительной моторной областью (supplementary motor area) [203,204].

Нелекарственные экспериментальные методы, для которых в настоящее время не получено убедительного подтверждения эффективности при рефрактерном ОКР, включают электросудорожную терапию (ЭСТ) и ряд нейрохирургических методик, включая конформную дистанционную лучевую терапию, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическую (A07.30.009.001) («гамма-нож») (лазерная капсулотомия, трактотомия и др.)  [152,156,185,189,213,214,239]. Поэтому все эти методы терапии пока не могут широко использоваться в лечебной практике. Исключение составляет применение ЭСТ при тяжелой коморбидной депрессии и высоком суицидальном риске [214,215].

3.4    Психотерапия

Психотерапия является эффективным методом лечения ОКР. Наиболее оптимальным является сочетание психофармакотерапии и психотерапии. Присоединение психотерапии возможно на всех терапевтических этапах. Выделяют специфические, направленные непосредственно на симптомы ОКР, методы психотерапии (КПТ, ERP), и неспецифические методы психотерапии, направленные на сопутствующие факторы, связанные с образом жизни, уровнем адаптации и совладанием со стрессом (экзистенциально-гуманистическая терапия, семейное клинико-психологическое консультирование, кратковременное клинико­психологическое консультирование, клинико-психологическая терапия средой и др.) [1, 2, 98,99].

Психотерапевтическое вмешательство затруднено и не применяется у следующих категорий пациентов [224,225]:

1. пациенты со страхом перед самораскрытием и преобладанием отрицания в комплексе используемых механизмов психологической защиты;

2. пациенты с недостаточной мотивацией к изменениям, очевидной вторичной выгодой от болезни;

3. пациенты с низкой интерперсональной сенситивностью;

4. пациенты, которые не смогут регулярно посещать сеансы психотерапии;

5. пациенты, которые не будут участвовать в процессе активной вербализации и слушания в индивидуальной и групповой психотерапии;

6. пациенты, чьи характерологические особенности не позволят им конструктивно работать в индивидуальной и групповой психотерапии и извлекать из этой работы пользу.

• КПТ и ее разновидность ERP как монотерапия первой линии рекомендуется с целью коррекции симптомов ОКР у фармакологически интактных пациентов с легким или умеренным уровнем дистресса или дезадаптации, у пациентов без тяжелой сопутствующей психиатрической патологии, а также у пациентов, которые по разным причинам предпочитают отложить ПФТ или отказываются от ПФТ [2, 92-95, 97,100, 232].

Уровень достоверности доказательств - 1, Уровень убедительности рекомендации - А.

Комментарий: Проведение психотерапии в виде монотерапии или вместе с ПФТ возможно сразу после установления диагноза ОКР. В крупном мета-анализе 29 РКИ показано, что КПТ (когнитивно-поведенческая терапия) и ее разновидность ERP (exposure and prevention therapy, экспозиционная терапия) при ОКР значимо превосходят по эффективности плацебо (группа ожидания) и неструктурированные методы психологического консультирования. Средняя редукция выраженности симптомов (в большинстве исследований оцениваемая по шкале FLY-BOCS) составила 50-70% [94,95]. Показана также достаточная эффективность различных методик КПТ с использованием сети интернет (и-КПТ) [232,233]. Мета-анализ исследований с активным контролем показал большую достоверную разницу между и-КПТ и активным контролем [232]. Другой мета-анализ показал, что и-КПТ была более эффективна, чем неактивный контроль, но результат не отличался от активного контроля [233].

• Пациентам ОКР с недостаточной эффективностью КПТ с целью снижения общего уровня тревоги и напряжения и обучения навыкам саморегуляции рекомендовано использование методики биообратной связи [226, 232, 262].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - С.

Комментарий: Метод более эффективен в комбинации с психофармакотерапией [262].

• Пациентам с ОКР с недостаточной эффективностью КПТ с целью снижения общего уровня тревоги и напряжения и обучения навыкам саморегуляции рекомендовано использование методики EMDR [233].

Уровень достоверности доказательств - 2, Уровень убедительности рекомендации - В.

Комментарий: Метод EMDR в одном исследовании показывал сравнимые с КПТ результаты, однако данные недостаточно убедительны [233].

• Пациентам с ОКР с умеренным или тяжелым уровнем дистресса или дезадаптации, с тяжелой сопутствующей психиатрической патологией, рекомендовано использовать различные виды психотерапии в комбинации с психофармакотерапией с целью более эффективного и стойкого снижения уровня тревожности и напряжения, совладания со стрессом, обучения навыкам саморегуляции, научению релаксации, коррекции иррациональных установок и др. [2,96-99,224,232].

Уровень достоверности доказательств - 1, Уровень убедительности рекомендации - B.

Комментарий: Комбинированная терапия (ПФТ + психотерапия) демонстрирует лучшие показатели эффективности, чем только ПФТ [96-97]. КПТ и экспозиционная терапия в изолированном виде менее эффективны у пациентов, злоупотребляющих психоактивными веществами, а также у пациентов с выраженным когнитивным снижением, отсутствием мотивации на психологическое лечение и сопутствующей тяжелой психиатрической патологией.

3.5    Критерии оценки эффективности лечения

• Всем пациентам с ОКР, получающим фармакотерапию и/или психотерапию, в рамках повторного приема (осмотр, консультация) врача-психиатра рекомендуется   проводить оценку эффективности каждого этапа проводимого лечения для контроля динамики состояния и обоснования принятия клинических решений [1 - 3, 37, 61].

Уровень достоверности доказательств - 3, Уровень убедительности рекомендации - С.

Комментарий:     Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ

биологической психиатрии (WFSBP) [232], Американской психиатрической ассоциации (APA) [99] и Канадской психиатрической ассоциации [137,189] указывают на необходимость оценивать эффективность проводимой фармакотерапии (в т.ч. с использованием формализованных психометрических инструментов - шкалы FLY-BOCS) и пересматривать схему лечения каждые 4-6 недель. Вместе с тем, у половины пациентов эффект СИОЗС развивается медленнее и им требуется не менее 8-12 недель терапии в дозах, близким к максимальным [185].

При психотерапии надлежащей продолжительностью курса является 8 или 16 недель с сеансами продолжительностью 90-120 минут 2 или 1 раз в неделю, соответственно. При этом проводить оценку эффективности лечения следует в конце курса психотерапии [100, 223, 224, 231].

Для оценки эффективности проводимой ПФТ и (или) психотерапии используются клиническое интервью (клинико-психопатологическое исследование) и психометрические инструменты/шкалы (FLY-BOCS и др.) [54-59]. При этом эффект (ответ на терапевтическое вмешательство) оценивается как редукция общего балла по шкале FLY- BOCS минимум на 25-35% [98,102,189]. Вместе с тем, понятие клинического ответа на терапию не всегда может служить адекватной мерой клинической эффективности, поскольку доля редукции симптоматики зависит от начальной ее выраженности и в тяжелых случаях может оставаться серьезная резидуальная симптоматика, по-прежнему затрудняющая социальное функционирование и дезадаптирующая пациента. Поэтому важно добиваться состояния ремиссии с минимальной выраженностью резидуальных симптомов. Приемлемым уровнем выраженности симптоматики для ремиссии при ОКР по шкале FLY- BOCS является общий балл менее 14, а выздоровления - менее 10-12 баллов [206].

3.6    Длительная противорецидивная терапия

• При достижении клинического эффекта после первого этапа лечения (то есть монотерапии СИОЗС в течение 8-12 недель) либо последующих этапов (замена на кломипрамин** либо использование адъювантных к СИОЗС средств и методов лечения в течение 8-12 недель) всем пациентам с ОКР рекомендуется продолжать терапию в течение 1-2 лет с целью предотвращения рецидива болезни [61, 112, 137, 144-145, 152-154, 156].

Уровень достоверности доказательств - 3, Уровень убедительности рекомендации - С.

Комментарий: Под достижением клинического эффекта понимается снижение интенсивности (тяжести) симптомов ОКР, их частоты и продолжительности, а также уровня дистресса и нарушения адаптации у пациента. Редукция симптоматики в процессе терапии обычно оценивается по психометрической шкале FLY-BOCS (см. Приложение Г).   При высокой тяжести симптомов и наличии рефрактерности с целью предотвращения рецидивов болезни у пациентов с ОКР фармакотерапию можно проводить неопределенно долго [61, 137, 144-145, 152-154, 156].

• Всем пациентам с ОКР при плановом окончании длительной терапии антидепрессантами или вынужденном преждевременном прекращении (из-за плохой комплаентности или переносимости) с целью предотвращения симптомов отмены рекомендуется постепенное снижение дозы [255, 257].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Период снижения дозы может занимать нескольких дней, недель или даже месяцев, в зависимости от дозы, продолжительности лечения и фармакологических свойств препарата, а также особенностей состояния пациента. Необходимость постепенного снижения дозы обусловлена возможностью развития синдрома отмены приема антидепрессантов (СОПА) [258,259]. Обычно они транзиторны и быстро купируются при повторном назначении антидепрессанта. Риск их развития тем выше, чем больше выражены антихолинергические свойства препарата, выше используемая доза и чем длительнее период приема. Среди антидепрессантов новой генерации СОПА наиболее характерны для #венлафаксина [260] и СИОЗС с коротким периодом полувыведения (напр., пароксетина**), и менее характерны для флуоксетина**. Резкая отмена ТЦА может вызвать холинергический феномен «отдачи» (гриппоподобное состояние, миалгия, схватывающие боли в животе). Чтобы избежать СОПА или скорректировать его проявления в случае решения прекратить прием антидепрессанта предлагается следующий алгоритм профилактики и ведения пациентов с синдромом отмены приема антидепрессантов (см. Приложение Б).