Преждевременное половое развитие

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Терапевтическая тактика определяется этиологическим вариантом ППР. Целью лечения ППР является торможение прогрессирования костного возраста и препятствие прогрессии полового развития, что позволит адаптировать пациентов с психологической и социальной точек зрения.

• Рекомендуется назначение пролонгированных аналогов гонадотропин-рилизинг гормона при установленном диагнозе гонадотропин-зависимого преждевременного полового развития у девочек до 6 лет и у мальчиков до 9 лет [3, 115].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется при установленном диагнозе гонадотропин-зависимого преждевременного полового развития у девочек с 6 до 8 лет индивидуальное решение вопроса о назначении пролонгированных аналогов гонадотропин-рилизинг гормона [3, 118].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

— Возможно назначение пролонгированных аналогов ГнРГ после 8 лет у девочек и 9 лет у мальчиков при наличии приобретенного СТГ дефицита на фоне опухолей ЦНС в том случае, если есть возможность терапии препаратами гормона роста (H01AС: Соматропин и его агонисты, H01AХ: Гормоны передней доли гипофиза и их аналоги) для улучшения ростового прогноза.

— Пациентов с гонадотропин-зависимой формой ППР следует включать в Федеральный регистр лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности граждан или их инвалидности» [118].

— В группе девочек с гонадотропин-зависимым преждевременным половым развитием в возрасте от 6 до 8 лет достоверного улучшения ростового прогноза не получено. Вопрос о назначении терапии в данной группе пациентов решается индивидуально с учетом психологической составляющей.

— В России на сегодняшний день зарегистрированы для использования у детей с гонадотропин-зависимым преждевременным половым развитием два препарата из группы пролонгированных аналогов ГнРГ для ежемесячных инъекций: #трипторелин** 3,75мг и #лейпрорелин** 3,75мг. Оба препарата имеют схожую эффективность и безопасность. Препараты трипторелин** или лейпрорелин** назначаются в/м 1 раз в 28 дней в стартовой дозе 3,75мг вне зависимости от веса ребенка [119, 120, 121, 122].

Согласно клиническим рекомендациям, разработанным международной группой детских эндокринологов, стартовая доза пролонгированных форм аналогов ГнРГ соответствует 3,75 мг в/м с частотой 1 раз в 28 дней вне зависимости от веса ребенка [123].

— В России имеются пролонгированные аналоги ГнРГ более длительного действия – трипторелин**11,25мг и #лейпрорелин** 11,25мг, которые назначаются в/м с частотой 1 раз в 12 недель. Эти препараты используются в Европе и США в лечении детей с преждевременным половым развитием с доказанной эффективностью и безопасностью [3, 115].

• Детям, получающим терапию пролонгированными аналогами ГнРГ по поводу ППР, рекомендуется обязательное соблюдение условий терапии пролонгированными аналогами ГнРГ: непрерывность терапии, ведение календаря и соблюдение режима инъекций [3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Детям, получающим терапию пролонгированными аналогами ГнРГ по поводу ППР, рекомендуется регулярная оценка эффективности проводимой терапии [3, 115].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Оценка эффективности проводится не раньше, чем через 3 месяца от начала лечения, затем не реже 1 раза в год. Оценка результата лечения проводится только по совокупности клинических и лабораторных показателей [3, 124].  

Протокол ведения пациентов, получающих терапию пролонгированными аналогами ГнРГ:

— Оценка полового развития – 1 раз/6мес

— Антропометрические исследования – 1раз/6мес

— Рентгенография кистей – 1раз/год, при высоких темпах роста и прогрессии полового развития – 1раз/6мес

— Исследование уровня гормонов крови: ЛГ (целевой уровень менее 0,5 Ед/л), общий тестостерон (целевое значение менее 1 нмоль/л) или общий эстрадиол (целевое значение менее 70 пмоль/л) – 1раз/6мес (анализы производятся за 1-3 дня до очередной инъекции препарата).

— УЗИ органов малого таза у девочек – 1раз/6 мес. в первый год лечения и далее по показаниям.

К критериям эффективности терапии относятся следующие параметры:

— Скорость роста – снижение до возрастной нормы;

— Отсутствие прогрессии полового развития или регресс вторичных половых признаков;

— Прогрессия костного возраста не более чем на 1 год за 1 год (проводится 1 раз в год, при необходимости через 6 мес);

— Базальный уровень ЛГ и стероидных гормонов крови (общего тестостерона для мальчиков, общего эстрадиола для девочек) может служить критерием эффективности только в том случае, если изначально определялся повышенный уровень этих гормонов; умеренно повышенный уровень ФСГ не является признаком отсутствия эффекта от терапии;

Через 6 месяцев от начала терапии в сомнительных случаях (при неполном соответствии критериям эффективности терапии) проводится проба с аналогом ГнРГ (за один день до очередной инъекции аналога Гн-РГ), критерием эффективности лечения является отсутствие выброса ЛГ на пробе более 4 Ед/л [66, 74, 125, 126, 127, 128, 128, 129, 130].

Считается доказанным отсутствие негативного влияния длительной терапии пролонгированными аналогами ГнРГ на набор веса и снижение минеральной плотности костной ткани у детей с ППР [124].

В настоящее время не существует четких критериев, определяющих сроки отмены терапии, каждый случай рассматривается индивидуально, принимая во внимание следующие критерии [3]:

— Достижение пубертатного возраста (девочки 10-12 лет, мальчики 11-13 лет)

— Достижение костного возраста (девочки 12-13 лет, мальчики 14 лет)

— Снижение скорости роста менее 2 SD для данного костного возраста

— Достижение роста, соответствующего костному возрасту (конечный прогнозируемый рост, близкий к целевому)

— Психологическая готовность ребенка и родителей

Рекомендуется коррекция терапии детям, получающим терапию пролонгированными аналогами ГнРГ по поводу ППР, в случае недостаточного подавления гонадотропинов на фоне лечения рекомендуется увеличение дозы препарата (#трипторелина** или лейпрорелина**) внутримышечно с 3,75мг/28 дней до 7,5мг/28 дней [66, 126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) 

Комментарии:

Согласно клиническим рекомендациям, разработанным международной группой детских эндокринологов, с целью достижения адекватной супрессии возможно увеличение дозы пролонгированного аналога ГнРГ [123].

Лечение гонадотропин-независимого ППР

• Рекомендуется детям с гонадотропин-независимыми формами преждевременного полового развития вопрос о назначении лечения решать в каждом случае индивидуально в специализированных центрах. [12, 131]  

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарии:

В настоящее время используются ингибиторы ароматазы 3 поколения – #летрозол, #анастрозол**; антиэстрогены –  #тамоксифен** или #фулвестрант**; антиандрогены - #бикалутамид**; при этом не существует единых общепринятых схем и доз терапии гонадотропин-независимых форм преждевременного полового развития данными препаратами, но по данным мировой практики при лечении гонадотропин-независимого преждевременного полового развития #летрозол используют в дозе 2,5 мг ежедневно перорально, #анастрозол** 1 мг в день ежедневно, перорально, #тамоксифен** в дозе 10-20 мг в день ежедневно перорально, #фулвестрант** 4 мг/кг внутримышечно каждые 28 дней, #бикалутамид** перорально в дозах от 12,5 до 100 мг/день по данным разных источников [132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140].

Ни у одного из использующихся с этой целью препаратов в настоящее время в показаниях к назначению не имеется преждевременного полового развития, при назначении лекарственного препарата вне зарегистрированных показаний рекомендуется информированное согласие родителей и инициация или согласование терапии в специализированных научных центра с согласованием на врачебной комиссии [131].

Лечение гонадотропин-независимого преждевременного полового развития при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева у девочек назначается в случае опережения костного возраста на 2 года и более от паспортного, частых эпизодов кровянистых выделений и в настоящее время рекомендуется назначение ингибитора ароматазы 3 поколения – #летрозол 2,5 мг х 1 раз в день. При неэффективности данной терапии – сочетание или замена на антиэстрогены –  #тамоксифен** 10 мг х 1 раз в день или #фулвестрант** 4 мг/кг/месяц [114, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 141].

Для лечения гонадотропин-независимого преждевременного полового развития при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева у мальчиков, сопровождающегося опережением костного возраста на 2 года и более от паспортного, и для лечения тестотоксикоза в настоящее время рекомендуется назначение ингибитора ароматазы 3 поколения #анастрозол** 1 мг х 1 раз в день перорально сочетании с антиандрогенами #бикалутамидом** в дозах от 12,5 до 100 мг/день по данным разных источников [138, 139, 140, 141, 142, 143].

Возможна трансформация гонадотропин-независимого ППР в гонадотропин-зависимое при костном возрасте, близком к пубертатному. Для диагностики данного состояния используется стандартная проба с аналогом ГнРГ (см. Диагностика). При доказанном гонадотропин-зависимом характере ППР у детей с первично периферическим ППР возможно применение пролонгированных аналогов ГнРГ [12, 144, 145].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

3.2 Хирургическое лечение

• Удаление новообразований головного мозга или рентгенотерапия при новообразованиях головного мозга у детей с ППР рекомендуется проводить только по показаниям, определяемым врачом-нейрохирургом: гонадотропин-зависимое преждевременное половое развитие хорошо поддается терапии пролонгированными аналогами ГнРГ вне зависимости от нозологического варианта и не является показанием к хирургическому лечению [121, 124, 125, 126, 146, 147].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Детям с ППР, обусловленным объемными образованиями надпочечников и гонад, рекомендовано хирургическое лечение (см. протокол ведения пациентов с опухолями надпочечников и гонад) [148, 149, 150, 151].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Не рекомендуется хирургическое удаление кист яичников девочкам при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева, учитывая потенциальный негативный эффект на фертильности и высокую вероятность рецидива кист в оставшейся ткани яичника. Исключение составляют случаи длительной персистенции кист и подозрение на новообразование [114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.3 Иное лечение

• Детям с синдромом МакКьюна-Олбрайта-Брайцева рекомендовано проводить терапию каждого компонента заболевания в зависимости от представленности проявлений заболевания в каждом конкретном случае [114].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Мальчики с ХГЧ-секретирующими герминативно-клеточными опухолями получают лечение у врачей-онкологов по соответствующим протоколам [152].