Аменорея и олигоменорея

3. Лечение

Лечение аменореи и олигоменореи зависит от этиологии нарушений, лежащих в их основе [1-2, 48].

3.1 Медикаментозная и немедикаментозная терапия состояний, сопровождающихся аменореей и олигоменореей

3.1.1 Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне гипоталамуса

• Рекомендуется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстрадиолом в сочетании с гестагенами в циклическом режиме (по АТХ -– Природные и полусинтетические эстрогены, Гестагены, Гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации) пациенткам с первичным гипогонадотропным гипогонадизмом (в том числе синдромом Каллмана), послеродовым гипопитуитаризмом (синдром Шихана) [11, 57 ].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В качестве эстрогенного компонента заместительной гормонотерапии возможно назначение трансдермальных или пероральных форм эстрогенов в стандартных дозах (по АТХ - Природные и полусинтетические эстрогены)

Трансдермальные формы:

o  #Эстрадиол гель трансдермальный (0,6 мг/г) в суточной дозе 1,5 мг эстрадиола (2,5г геля)

o  #Эстрадиол гель трансдермальный (0,1%) в суточной дозе 1,0 мг эстрадиола) (1г геля) [57-59].

Пероральные формы эстрогенов включают #эстрадиола валерат в суточной дозе 2 мг (по АТХ- Природные и полусинтетические эстрогены); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема); гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации)[57].

В качестве гестагенного компонента возможно использовать микронизированный #прогестерон** (МНН - прогестерон) ) (по АТХ – Гестагены) в дозе 200мг/сут на срок 12 дней или #дидрогестерон** перорально в дозе 10 мг/сут (например, в комбинации с #эстрадиолом в суточной дозе 2 мг) на срок 14 дней во вторую фазу менструального цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия [2, 56, 58-66].

Возможно использование пероральных фиксированных сочетаний прогестагенов и эстрогенов (по АТХ - гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема)); гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации)):

o  #Дидрогестерон+Эстрадиол и Эстрадиол [набор] - 2 мг эстрадиола с 10 мг #дидрогестерона [42, 63-64, 66] или

o  Для взрослых пациенток #Норгестрел+Эстрадиола валерат; Эстрадиола валерат [набор] - 2мг эстрадиола валерат с 0,5мг норгестрела в сутки в циклическом режиме [55, 66, 67].

• Рекомендуется направлять пациенток с ФГА на когнитивно-поведенческую терапию для оценки наличия и коррекции психопатологических состояний, модификацию образа жизни  пациенткам с ФГА [10, 67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: В связи с высокой частотой коморбидных психических состояний (расстройства приема пищи, депрессивные, тревожные и биполярные расстройства) врачу-акушеру-гинекологу следует назначить пациенткам с ФГА  консультацию  специалиста психиатрического профиля [10, 67, 68].

• Рекомендуется направлять пациенток с ФГА на прием (осмотр, консультацию) к врачу-диетологу для коррекции рациона и восстановления массы тела в случае необходимости [10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Цель диетологического консультирования – нормализация энергетической ценности рациона и сбалансированности нутриентов [10]. После нормализации питания и восстановлении массы тела возобновление менструации может ожидаться в течение 6-12 месяцев [10].

• Рекомендуется назначение ЗГТ эстрадиолом в сочетании с гестагенами в циклическом режиме (по АТХ- Природные и полусинтетические эстрогены, Гестагены, Гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации) пациенткам с ФГА в случае неэффективности проводимых в течение 6 месяцев мероприятий, направленных на коррекцию психопатологических расстройств (при наличии) и нормализацию рациона [10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Не следует назначать гормональные пероральные контрацептивы для системного применения пациенткам с аменореей с целью профилактики потери МПК. ЗГТ половыми стероидами оказывает положительное влияние на МПК, поскольку в отличие от гормональных контрацептивов не влияют на секрецию инсулиноподобного фактора роста – I, который оказывает анаболический эффект на костеобразование [65, 67]. ЗГТ проводится пероральными или трансдермальными формами эстрогенов в сочетании с гестагенами в циклическом режиме в стандартных дозах, в том числе фиксированными формами [2, 10, 62-64, 67, 69, 70]. Трансдермальные формы эстрогенов предпочтительнее при ФГА из-за более выраженного положительного влияния на МПК [10, 67-69]. 

3.1.2 Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне передней доли гипофиза

• Рекомендуется терапия ингибиторами пролактина или прием (осмотр, консультация) врача-нейрохирурга для решения вопроса о необходимости удаления пролактиномы (при наличии) пациенткам с аменореей или олигоменореей, вызванной гиперпролактинемией [13], [34], [71-81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Препаратом первой линии медикаментозной терапии является каберголин, начальная доза которого составляет 0,5 мг в неделю с возможным последующим увеличением дозы до нормализации уровня пролактина [13]. Начальная доза бромокриптина** составляет 1,25 мг в сутки, терапевтический диапазон в пределах 2,5-7,5 мг в сут. [13, 82, 83]. Снижение дозы препарата или его отмена рекомендуются не ранее, чем через 2 года непрерывного лечения при условии стойкой нормализации уровня пролактина и значительного уменьшения опухоли или отсутствия таковой по данным МРТ головного мозга. У пациенток с резистентными или частично резистентными пролактиномами перед рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве целесообразно увеличение дозы ингибиторов пролактина до максимально переносимых. Транссфеноидальные операции проводят пациентам с непереносимостью высоких доз каберголина и резистентностью к другим препаратам данной группы. В случае сложности в диагностике или выборе тактики ведения пациенток с гиперпролактинемией назначается консультация врача-эндокринолога [71-81].

3.1.3 Аменорея, обусловленная нарушениями на уровне яичников

• Рекомендуется двусторонняя гонадэктомия (удаление дисгенетичных гонад) пациенткам с дисгенезией гонад при наличии в кариотипе Y-хромосомы в связи  с высоким риском малигинизации гонад (после периода полового созревания) [84-86].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется  ЗГТ #эстрадиолом в сочетании с гестагенами в циклическом режиме (по АТХ - Природные и полусинтетические эстрогены, Гестагены, Гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации) (при наличии Y-хромосомы – после гонадэктомии) с целью первичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы и снижения  МПК [42, 84-88].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: В качестве эстрогенного компонента ЗГТ возможно назначение трансдермальных или пероральных форм эстрогенов в стандартных дозах. Трансдермальные формы эстрогенов (по АТХ - Природные и полусинтетические эстрогены) включают 0,6мг/г накожный гель в суточной дозе 1,5мг #эстрадиола, (2,5 г геля) или 0,1% накожный гель в суточной дозе 1,0 мг #эстрадиола (1,0г геля) [42, 57, 59, 85, 86].

Пероральные формы эстрогенов включают #эстрадиола валерат в суточной дозе 2 мг [86] (по АТХ- гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема)); гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации) [88].

В качестве гестагенного компонента возможно использовать микронизированный #прогестерон** (МНН - прогестерон) (по АТХ – Гестагены) в дозе 200 мг/сут или #дидрогестерон** перорально в дозе 10 мг/сут на срок 12-14 дней во вторую фазу менструального цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия [42,87].

Возможно использование пероральных фиксированных сочетаний прогестагенов и эстрогенов (по АТХ- гестагены и эстрогены фиксированные комбинации); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема); гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации)): #Дидрогестерон+Эстрадиол и Эстрадиол [набор] - 2 мг эстрадиола с 10 мг дидрогестерона,или Норгестрел+Эстрадиола валерат и Эстрадиола валерат [набор] (только для взрослых) - 2 мг эстрадиола валерат с 0,5 мг норгестрела в сутки в циклическом режиме [42, 55, 66, 86].

• Рекомендуется проведение ЗГТ эстрадиолом в сочетании с гестагенами в циклическом режиме (по АТХ - Эстрадиол Природные и полусинтетические эстрогены, Гестагены, Гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации) до возраста естественной менопаузы пациенткам с ПНЯ для лечения климактерических симптомов, улучшения качества жизни, профилактики остеопороза и других возраст-ассоциированных заболеваний  [42, 88, 89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: целесообразно назначение эстроген-гестагенной терапии в циклическом режиме как минимум до возраста естественной менопаузы – 50-51 года. При длительном применении ЗГТ при ПНЯ есть возможность перехода на непрерывную монофазную терапию при необходимости. При ПНЯ в качестве эстрогенного компонента заместительной терапии препаратами половых гормонов возможно назначать трансдермальные или пероральные формы эстрогенов в стандартных или, при необходимости (недостаточное купирование симптомов), высоких дозах [89].

Трансдермальные формы эстрогенов (по АТХ - Природные и полусинтетические эстрогены) включают 0,6мг/г накожный гель в суточной дозе 1,5-2,25 мг #эстрадиола, максимально до 3,0 мг (2,5-3,75 г геля, максимально до 5,0 г в сутки) или 0,1% накожный гель в суточной дозе 1,0-1,5 мг #эстрадиола, максимально до 2,0 мг (off-label) (1,0-1,5 г геля, максимально до 2,0 г в сутки) [42, 57, 59, 84-86].

Пероральные формы эстрогенов включают #эстрадиола валерат в суточной дозе 2 мг (при необходимости, максимально до 4 мг в сутки (off-label)) (по АТХ- гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема)); гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации)  [86, 88].

В качестве гестагенного компонента возможно использовать микронизированный #прогестерон** (МНН - прогестерон) (по АТХ – Гестагены) в дозе 200-400 мг/сут (перорально или вагинально) или #дидрогестерон** перорально в дозе 10-20 мг/сут на срок 12-14 дней во вторую фазу менструального цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия [42, 67, 84, 87, 88]

Возможно использование пероральных фиксированных сочетаний прогестагенов и эстрогенов (по АТХ- гестагены и эстрогены фиксированные комбинации); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема)); гестагены и эстрогены,фиксированные комбинации)): #Дидрогестерон+Эстрадиол и Эстрадиол [набор] - 2 мг эстрадиола с 10 мг дидрогестерона, или 2 мг эстрадиола с 150 мкг левоноргестрела, или Норгестрел+Эстрадиола валерат и Эстрадиола валерат [набор] (только для взрослых) - 2 мг эстрадиола валерат с 0,5 мг норгестрела в сутки в циклическом режиме в сутки в циклическом режиме [42, 55, 66, 86, 90,].

• Рекомендуется ведение пациенток с СПЯ при аменорее или олигоменорее согласно соответствующим клиническим рекомендациям (см. Клинические рекомендации «Синдром поликистозных яичников») [2, 32].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Пациенткам, не заинтересованным в беременности, проводится монотерапия гормональными контрацептивами системного действия с антиандрогенным эффектом в качестве терапии первой линией при нарушении менструального цикла, гирсутизме и акне. При наличии метаболических нарушений, сопровождающихся инсулинорезистентностью, показан прием метформина**[43]. Для лечения ожирения и избыточной массы тела у пациенток с СПЯ следует использовать терапевтическую модификацию образа жизни (ТМОЖ), включающую физические упражнения и диету [32, 43, 92].

• Рекомендуется женщинам с нормогонадотропной нормопролактинемической олиго-аменореей при положительной гестагеновой пробе назначение гестагенов в циклическом режиме для регуляции менструального цикла (при СПЯ - при наличии противопоказаний или нежелании использовать комбинированные оральные гормональные контрацептивы системного действия) [32, 43, 54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: В качестве гестагенов предпочтительнее использовать микронизированный #прогестерон** в дозе 200-400 мг/сут или #дидрогестерон**в дозе 10-20мг/сут в циклическом режиме на срок не менее 10-15 дней [55, 56, 59, 93-95].

3.1.4 Маточная форма аменореи

• Рекомендуется создание искусственного влагалища (кольпопоэз)  или кольпоэлонгация пациенткам с синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера и при синдроме нечувствительности к андрогенам [2], [96-101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Проведение ЗГТ пациенткам с синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера не показано в связи с сохранной функцией яичников.

• Рекомендуется удаление дисгенетичных гонад с последующей ЗГТ #эстрадиолом пациенткам (по АТХ - Природные и полусинтетические эстрогены) с синдромом полной нечувствительности к андрогенам (тестикулярной феминизации) после достижения полового созревания в связи с высоким риском малигнизации гонад [100-101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В качестве эстрогенного компонента ЗГТ возможно назначение трансдермальных или пероральных форм эстрогенов в стандартных дозах (по АТХ - Природные и полусинтетические эстрогены) ежедневно в непрерывном режиме. Дополнительного назначения гестагенов не требуется [102-105].

• Рекомендуются реконструктивные пластические операции пациенткам с атрезией гимена, изолированной вагинальной агенезией для восстановления оттока менструальной крови и обеспечения условий для половой жизни [100, 101, 106].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется проведение гистероскопии с разрушением внутриматочных синехий и последующим назначением ЗГТ половыми стероидами (по АТХ - Природные и полусинтетические эстрогены, Гестагены, Гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации) - в циклическом режиме пациенткам с синдромом Ашермана [107-110].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: ЗГТ проводится пероральными или трансдермальными формами эстрогенов стандартными или высокими дозами в сочетании с гестагенами в циклическом режиме, в том числе фиксированными формами [107-116].

3.2 Медикаментозная и немедикаментозная терапия бесплодия у пациенток с аменореей или олигоменореей

3.2.1 Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне гипоталамуса

• Рекомендуется назначение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, либо гонадотропинов пациенткам с гипогонадотропным гипогонадизмом для восстановления фертильности [11], [117].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Беременность у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом может быть достигнута за счет стимуляции овуляции с использованием препаратов ГнРГ (АТХ: G03G гонадотропины и другие стимуляторы овуляции), ФСГ (МНН – фоллитропин альфа**) или ЛГ (МНН – лутропин альфа). Цель индукционной терапии овуляции – добиться однократной овуляции [110, 111, 117-120].

• Рекомендуется проводить стимуляцию овуляции гонадотропинами (по АТХ - Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции) пациенткам с ФГА для достижения беременности [10], [121-123].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Индукцию овуляции у женщин с ФГА целесообразно проводить только после достижения ИМТ более 18,5 кг/м² ввиду повышенного риска акушерских осложнений (потеря плода, рождение детей с малым для гестационного возраста весом, преждевременные роды) [10]. Для овариальной стимуляции следует использовать препараты группы гонадотропинов (МНН - менотропины) [122-123]. У пациенток с ФГА при достаточном уровне эстрадиола для овариальной стимуляции можно использовать кломифен**  [122, 123]. В случае неэффективности овариальной стимуляции с использованием гонадотропинов и других стимуляторов овуляции рекомендовано проведение программ ВРТ.

3.2.2 Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне передней доли гипофиза

• Рекомендуется проведение терапии, направленной на восстановление овуляции, пациенткам с гиперпролактинемией с целью наступления беременности [13, 34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Целесообразно проводить терапию ингибиторами пролактина для снижения уровня пролактина, уменьшения размеров опухоли, восстановления функции яичников» проводить терапию ингибиторами пролактина для его снижения, уменьшения размеров опухоли, восстановления функции яичников. При выборе препарата ингибитора пролактина необходимо отдавать предпочтение каберголину, потому что он более эффективен в отношении нормализации уровня пролактина и уменьшения размеров опухоли гипофиза. Наиболее благоприятным фоном для зачатия является полная нормализация уровня пролактина и уменьшение размеров опухоли менее 10 мм. При подтверждении факта наступления беременности терапию ингибиторами пролактина следует отменить [34].

3.2.3 Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне яичников

• Рекомендуется проведение программы ВРТ пациенткам с синдром Шерешевского-Тернера с целью наступления беременности [84, 124-125].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Cпонтанное наступление беременности отмечается у 4,8-7,6% пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера, при этом частота невынашивания составляет 30,8-45,1% [124-127]. Программа ВРТ с контролируемой овариальной стимуляцией с последующей криоконсервацией ооцитов может проводиться пациенткам с мозаичной формой синдрома [127].

• Рекомендуется проведение программы ВРТ с донацией ооцитов пациенткам с ПНЯ в лечении бесплодия (при невозможности получения собственных ооцитов) [42].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Женщины с ПНЯ должны быть проинформированы об отсутствии надежных и доказанных вмешательств, способных повысить функцию яичников и увеличить частоту естественного зачатия.  На фоне проводимой ЗГТ гестагенами в комбинации с эстрогенами частота беременности достигает 5-10%. Следует использование донорских ооцитов от сестер пациенток с ПНЯ ввиду высокого риска неудачных попыток ЭКО [42].

• Рекомендуется поэтапное ведение пациенток с СПЯ и бесплодием с целью наступления беременности согласно клиническим рекомендациям «Синдром поликистозных яичников» [32, 43, 117].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: с целью лечения ановуляторного бесплодия пациенткам с СПЯ и ожирением следует посоветовать изменение образа жизни с нормализацией массы тела. Для индукции овуляции традиционно используется кломифен**. Однако, в настоящее время в мировой практике в качестве первой линии терапии ановуляторного бесплодия у пациенток с СПЯ используют летрозол [32, 43]. Согласно данным проведенных РКИ и мета-анализов летрозол в 1,5-2 раза эффективнее кломифена** в достижении овуляции, наступлении беременности и живорождения без увеличения рисков многоплодной беременности или невынашивания [128-136].

• Рекомендуется лапароскопия, дриллинг яичников или ВРТ при неэффективности консервативных методов преодоления бесплодия у пациенток с СПЯ [32, 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При неэффективности кломифена** или летрозола в качестве второй линии терапии проводится стимуляция гонадотропинами или дриллинг яичников. При неэффективности в качестве терапии 3-й линии используют проведение программ ВРТ. Подробные данные, касающиеся диагностики и лечения женщин с СПЯ, включая показания к программам ВРТ, представлены в соответствующих клинических рекомендациях.

3.2.4 Маточные формы аменореи

• Рекомендовано проведение программ ВРТ с суррогатным материнством пациенткам с синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера для реализации репродуктивной функции [39], [137].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется проведение программ ВРТ с использованием донации яйцеклеток/эмбрионов и суррогатного материнства для преодоления бесплодия в супружеской паре пациенткам с синдромом нечувствительности к андрогенам (ввиду отсутствия яичников и матки считаются абсолютно стерильными, восстановление репродуктивной функции невозможно) [138].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано рассечение и иссечение спаек женских половых органов с использованием видеоэндоскопических технологий пациенткам с синдромом Ашермана для реализации репродуктивной функции [139].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: После хирургического лечения внутриматочных синехий репродуктивная функция восстанавливается более чем у 50% женщин [140].