Анемия при хронической болезни почек

3. Лечение

Следует учесть, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения. [6, 7, 9]

3.1 Лечение пациентов с ХБП и анемией

Назначение препаратов железа и ЭСП позволяет повысить уровень гемоглобина у большинства пациентов с ХБП любой стадии. Лечение анемии при ХБП включает также коррекцию прочих устранимых причин снижения гемоглобина, например, дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты, лечение воспалительного процесса.

Для большинства взрослых пациентов с ХБП целью лечения анемии является по­вышение уровня Hb до 100-120 г/л, и это в равной степени относится к больным как в преддиализных стадиях ХБП, так и к больным на диализе и после ТП. При применении эритропоэзстимулирующих препаратов пациентам с почечной анемией не следу­ет превышать уровень Hb выше 130 г/л. Нижняя граница целевого уровня Hb должна быть достигнута не позднее чем через 4 месяца от начала терапии у больных с ренальной анемией. Ограничения верхней границы уровня Hb предусмотрены для лиц пожи­лого возраста, больных СД, пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, больных с онкологиче­скими и гематологическими заболеваниями. При достижении значений НВ в 130 г/л эритропоэстимулирующие препараты должны быть полностью отменены.

• Пациентам с ХБП и анемией рекомендуется достигать и удерживать гемоглобин в диапазоне 100-120 г/л. [1,6]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: приближать Hb к верхней границе диапазона рекомендуется у пациентов низкого риска (молодых, без выра­женной сердечно-сосудистой патологии); у пациентов со стенокардией и другими проявле­ниями ишемической болезни сердца, у которых снижение уровня Hb приводит к усилению сим­птомов ишемии; у пациентов, при подготовке к трансплантации почки.

У пациентов с высоким риском сосудистых осложнений, особенно больных с сахарным диабетом, злокачественны­ми новообразованиями, инсультом, неишеми­ческим поражением сердца, тяжелым пораже­нием периферических сосудов, уровень Hb должен приближаться к нижней границе целевого диа­пазона.

• Пациентам с ХБП и анемией при насыщении трансферрина ниже 20% и уровне ферритина ниже 100 нг/мл рекомендуется назначение препаратов железа для поддержания уровня насыщения трансферрина выше 20% и ферритина выше 100 нг/мл [1–6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: дефицит железа – важный фактор развития по­чечной анемии, является широко распространенным состо­янием в популяции больных с ХБП. Различают относительный и абсолютный дефицит железа. Абсолютный дефи­цит железа – это общее снижение запасов железа в организме, определяемое при снижении ферри­тина сыворотки ниже 100 мкг/л. Функциональный дефицит железа (ферритин >100 мг/л, при этом на­сыщение трансферрина <20%) проявляется неспо­собностью обеспечить необходимым количеством железа пролиферирующие эритробласты, несмотря на достаточные запасы железа в организме. Развитие функци­онального дефицита железа возможно во время коррекции анемии препаратами эритропоэзстимулирующими препаратами, а также при воспалительных заболеваниях или при недооценке степени хронической кровопотери. Показатели обмена же­леза (ферритин сыворотки крови и % насыщения трансферина) необходимо определять до начала терапии ЭСП и не реже 1 раз в 3 мес. Оптимальные уровни показателей обмена железа, которые не рекомендуется превышать при проведении терапии препаратами железа: ферритин 200-500 мкг/л, насыщение трансферрина 30%.

Пациентам в додиализной стадии ХБП или находящимся на перитонеальном диализе могут назначаться пероральные препараты железа. Однако и до начала заместительной почечной терапии анемия часто обусловлена дефицитом железа, который не может быть компенсирован изменениями диеты и приемом препаратов железа перорально (при наличии нарушений ЖКТ или других причин ухудшения всасывания железа, включая прогрессирование уремии), и тогда следует ис­пользовать препараты железа для парентерального применения. Указанием на недостаточное всасыва­ние железа может быть неудовлетворительная дина­мика лабораторных показателей дефицита железа на фоне приема пероральных препаратов железа. Развитие дефицита железа на фоне лечения ЭСП требует быстрой его коррекции, которая возможна только при внутривенном введении препаратов железа. Внутримышечное введение препаратов железа у пациентов с ХБП противопоказано.

Пациентам на гемодиализе показаны внутривенные препараты железа.

Препараты железа (группа АТХ: B03А-препараты железа) используются в стандартных дозах, определяемых безопасностью и переносимостью, поддерживающие дозы препарата железа определяются согласно инструкции к лекарственному препарату.

При внутривенном введении первой дозы препаратов железа необходимо тщательно наблюдать за пациентом во время введения и не менее 30 минут после введения. Следует обеспечить возможность проведения реанимационных мероприятий в случае развития серьезных побочных эффектов.

Следует избегать назначения внутривенных препаратов железа при активной системной инфекции.

• Пациентам с ХБП и анемией с Hb ниже 100 г/л, после исключения других возможных причин анемии и нормализации показателей обмена железа, рекомендуется назначение ЭСП для достижения целевого уровня Hb [1–9,30,31].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: до начала лечения следует исключить все корректируемые причины анемии (в том числе дефицит железа и воспалительный процесс).

Решение о необходимо­сти и сроках начале терапии ЭСП у больных на диализе должно приниматься индиви­дуально, с учетом наличия симптомов, связан­ных с анемией, риска потребности в гемотранс­фузиях и перспектив трансплантации.

В настоящее время для лечения почечной анемии используют ЭСП и наиболее часто использу­ют препараты рчЭПО (эпоэтин альфа**, эпоэтин бета**, дарбэпоэтин**; группа АТХ: В03ХА – другие антианемические препараты). Профилактика и коррекция анемии при помощи ЭСП предотвращает и/или способствует обратному развитию гипертрофии миокарда лево­го желудочка, а также снижает резко увеличенный вследствие анемии сердечный выброс. Применение ЭСП у пациентов до начала ЗПТ, способствует повышению уровня Hb, а также снижению потребности в транс­фузионной терапии.

Выбор целевого значения Hb и параметра, при котором начинается терапия ЭСП, у каждого пациента является индивидуальным и определяется многими клиническими факторами.

У детей целевой уровень Hb составляет от 110 до 120 г/л. Следует избегать повышения уровня Hb выше 120 г/л. Более высокая концентрация Hb может ассоциироваться с ухудшением почечного и кардиоваскулярного прогноза.

Дозу ЭСП подбирают, ориентируясь на исходное и целевое значения гемоглобина,  скорость его повышения уровня  и клиническую ситуацию.  

При назначении ЭСП следует взвесить потенциальную пользу (в том числе улучшение качества жизни, посещение школы, отсутствие необходимости в трансфузиях) и потенциальный вред лечения, а также обсудить с пациентом (родителями) возможную пользу и риск относительно высокого или низкого уровня гемоглобина и принять решение о целевом уровне гемоглобина с учетом их мнения. С особой осторожностью ЭСП должны назначаться пациентам с высо­ким риском инсульта (в том числе с инсультом в анамнезе) и больным со злокачественными новообразованиями. Не допускается у этой группы пациентов применение ЭСП при Нb более 130г/л.

ЭСП вводятся внутривенно или подкожно у пациентов на гемодиализе. У остальных пациентов (преддиализная стадия, перитонеальный диализ) следует вводить ЭСП подкожно.

Для лечения почечной анемии у пациентов с ХБП допускается использование всех одобренных регуляторными органами РФ ЭСП (группа АТХ - B03XA: Другие антианемические препараты) короткого (эпоэтин альфа**, эпоэтин бета**), промежуточного (дарбэпоэтин альфа**) и длительного действия (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета**, роксадустат у взрослых пациентов и #метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета** у детей)^[1], имеющих государственную регистрацию и включенных в государственный реестр лекарственных средств для медицинского применения. Выбор конкретного ЭСП, у каждого пациента является индивидуальным и определяется клиническими факторами.

У взрослых пациентов с анемией при ХБП, наряду с другими ЭСП, должна рассматриваться возможность назначения ЭСП нового класса из группы ингибиторов  пролилгидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора (ИП-ГИФ) роксадустата (АТХ - B03XA: Другие антианемические препараты) – в форме таблеток для приема внутрь, 3р в нед, рекомендованная начальная доза роксадустата составляет 70 мг три раза в неделю для пациентов с массой тела менее 100 кг и 100 мг три раза в неделю для пациентов с массой тела 100 кг и более. [15-18].

Пациенты с сердечно-сосудистыми нарушениями должны наблюдаться особенно тщательно. Артериальная гипертензия не является противопоказанием к терапии ЭСП. Если в процессе лечения анемии отмечается повышение уровня АД, следует проводить адекватную гипотензивную терапию.

Применение ЭПО у детей:

У детей с хронической болезнью почек (ХБП) анемия диагностируется при концентрации гемоглобина <110 г/л в возрасте 0,5-5 лет; <115 г/л в возрасте 5-12 лет; и <120 г/л в возрасте 12-15 лет [1,34].

Ориентировочная начальная доза ЭСП короткого действия (рекомбинантный человеческий ЭПО – эпоэтин альфа**, эпоэтин бета**) составляет 20-50 МЕ/кг (разовая доза) 3 раза в неделю или 100-150 Ме/кг/неделю [1,34]. После выявления анемии у пациента с ХБП следует устранить все корректируемые причины анемии перед рассмотрением вопроса о терапии эритропоэз-стимулирующими средствами (ЭСС) – исключить дефицит В12, дефицит фолиевой кислоты, дефицит железа.

При лечении детей с хронической болезнью почек старт терапии рекомендован при гемоглобине ниже 100 г/л, не рекомендуется превышение дозы рчЭПО (эпоэтин альфа**, эпоэтин бета**) более чем 10000 МЕ в неделю [6]. Целевые значения гемоглобина у пациента до 18 лет с ХБП С3-С5 составляют 110-120 г/л [34]. При необходимости понизить концентрацию гемоглобина следует отдавать предпочтение снижению дозы/кратности ЭСС, а не его полной отмене [1,34]. Для дарбэпоэтина альфа** начальная доза при п/к или в/в введении препарата составляет 0,45 мкг/кг массы тела один раз в неделю; у пациентов, не получающих диализ, может применяться начальная доза, равная 0,75 мкг/кг, п/к один раз в две недели.

При переводе с рчЭПО (эпоэтин альфа**, эпоэтин бета**) на дарбэпоэтин альфа** используется коэффициент пересчета равный 240 (недельная доза рчЭПО в международных единицах делится на 240 и получается разовая недельная доза дарбэпоэтина альфа** в мкг) [1].

Данные из регистра NAPRTCS указывают, что дети младшего возраста требуют более высоких доз ЭСС (эпоэтин альфа**, эпоэтин бета**), чем взрослые: 275-350 МЕ/кг/неделю для младенцев и 200-250 МЕ/кг/неделю для остальных детей [35].

Частота введения ЭСС должна подбираться индивидуально на основе оценки стадии ХБП, режима остального лечения, эффективности, предпочтений пациента и типа ЭСС.

Целевая скорость повышения уровня Hb составляет 10 г/л за первые 2 недели. Если увеличение уровня Hb происходит недостаточно быстро (менее 10 г/л за 4-недельный период) следует увеличить дозу препарата примерно на 25%. Увеличение дозы должно проводиться не чаще одного раза в четыре недели. У маленьких детей, по сравнению с взрослыми, повышение уровня Hb может начинаться позднее. Поэтому увеличение дозы ЭСС проводится, если уровень Hb не повышается на 20 г/л за 8 недель или уровень гемоглобина недостаточен для того, чтобы предотвратить гемотрансфузии.

Повышение уровня Hb не должно превышать 10 г/л за любой 2 недельный период.

Снижение дозы проводится при приближении уровня Hb к 120 г/л (110 г/л у детей до 2 лет) или при скорости роста уровня Hb выше, чем 10-20 г/л за 2 недели. Минимальный интервал между коррекциями дозы в амбулаторных условиях обычно составляет две недели, поскольку эффект от изменения дозы не будет заметен за более короткий период.

При гемодиализе у пациентов с ХБП возможно применение препаратов рчЭПО (эпоэтина альфа**, эпоэтина бета**, дарбэпоэтина альфа**) внутривенно или подкожно, у пациентов, получающих перитонеальный диализ или имеющих додиализную стадию ХБП рекомендуется применение эпоэтина альфа** или эпоэтина бета** или дарбэпоэтина альфа** подкожно [1]. Для короткодействующих ЭСС эффективность подкожного введения у гемодиализных пациентов, возможно, выше, чем внутривенного [36].

Пациенты с сердечно-сосудистыми нарушениями должны наблюдаться особенно тщательно. Артериальная гипертензия не является противопоказанием к терапии ЭСП. Если в процессе лечения анемии отмечается повышение уровня АД, следует проводить адекватную гипотензивную терапию. Рекомендовано использовать ЭСС с большой осторожностью у пациентов с ХБП и активными злокачественными новообразованиями (особенно если ожидаемый исход – излечение), у пациентов с инсультом в анамнезе.

В начальной фазе терапии ЭСС необходимо измерять концентрацию гемоглобина, по меньшей мере, ежемесячно или 1 раз в 2 недели, в поддерживающей фазе, при стабильном уровне гемоглобина контроль требуется не реже, чем ежемесячно.

При лечении хронической анемии мы рекомендуем избегать, где возможно, переливания эритроцитов для минимизации общих рисков, связанных с их использованием. У пациентов, подходящих для трансплантации, мы особенно рекомендуем избегать, где

возможно, переливания эритроцитов для минимизации риска аллосенсибилизации.

Применение ЭПО у взрослых:

Лечение анемии ЭСП проводят в два этапа: фазу коррекции, в ходе которой необходимо до­стичь нижней границы целевого уровня Hb не более чем за 4 месяца, и следующей за ней фазы поддерживающей терапии.

В фазу коррекции применяют стартовые дозы рчЭПО, которые обычно на 30% (20-50%) выше поддерживающих доз. Начальными дозами эпоэтина альфа** и эпоэтина бета** обычно являются 20-50 МЕ/кг массы тела три раза в неделю. Пациентам с ХБП5 на гемодиализе, гемофильтрации или гемодиафильтрации возможен как внутривенный, так и подкожный путь введения ЭСП. У пациентов с ХБП без диализа и с ХБП5 на перитонеальном диализе рекомендован подкожный путь введения.  Дарбэпоэтин альфа** обычно начинают с дозы 0,45 мкг/кг массы тела один раз в неделю подкожно (п/к) или внутривенно (в/в), или 0,75 мкг/кг массы тела один раз в две недели п/к. Доза метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета** стартует с 0,6 мкг/кг массы тела каждые две недели п/к или в/в для додиализных и диализных пациентов, соответственно, или 1,2 мкг/кг массы тела п/к каждые 4 недели для додиализных пациентов. При более высоком уровне гемоглобина требуется меньшая начальная доза, за исключением метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета**, для которого начальная доза не меняется. У пациентов с сердечно-сосудистой патологией, тромбоэмболиями и судорогами в анамнезе следует снижать начальную дозу. Недельную дозу эпоэтина альфа** и эпоэтина бета** можно в дальнейшем увеличивать каждые 4 недели на 3×20 МЕ/кг, если увеличение гемоглобина недостаточное. Увеличение дозы не должно происходить чаще раза в месяц. Если уровень гемоглобина увеличивается и приближается к верхней границе целевого диапазона, дозу ЭПО следует уменьшить примерно на 25%. Если гемоглобин продолжает подниматься, терапию следует временно приостановить до тех пор, пока гемоглобин не начнет снижаться, в этот момент терапию следует возобновить в дозе примерно на 25% ниже предыдущей дозы. Если уровень гемоглобина вырос более чем на 10 г/л за две недели, или 20 г/л за месяц дозу ЭПО следует снизить на 25% [1].

3.2 Лечение пациентов с резистентностью к ЭСП

Резистентность к ЭСП констатируется при отсутствии повышения содержания гемоглобина после назначения ЭСП в стандартной дозировке в течение месяца. У взрослых пациентов в настоящее время под резистентностью к ЭСП подразумевают потреб­ность в использовании более 20000 МЕ/неделю (300 МЕ/кг/нед п/к или 450 МЕ/кг/нед. внутри­венно) эпоэтина альфа** или эпоэтина бета** или более 1,5 мкг/кг (около 100 мкг/нед.) дарбэпоэтина альфа** и более 2,5 мкг/кг (более 200 мкг) метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета**. Это более чем в 2,5 раза превышает среднюю эф­фективную дозу ЭСП, так как у пода­вляющего большинства (более 90%) пациентов без дефицита железа будут эффективны меньшие дозы ЭСП. В то же время частота раз­вития резистентности к терапии ЭСП неизвестна.

• Пациентам с ХБП и анемией с резистентностью к ЭСП не рекомендуется увеличивать дозу ЭСП более, чем в два раза от стандартной, рассчитанной по весу дозировки [1–6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Взрослым пациентам с ХБП и анемией, с резистентностью к ЭСП и наличием признаков воспаления (СРБ >5 мг/л) и/или нарушения реутилизации железа (повышение ферритина свыше 500 нг/мл при низком показателе насыщения трансферрина <20 %) может быть рекомендована отмена ЭПО и конверсия на ингибитор пролилгидроксилазы ГИФ  роксадустат  (АТХ - B03XA: Другие антианемические препараты) в эквивалентных дозах [16,32,33].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• Пациентам с ХБП и анемией с резистентностью к ЭСП рекомендуется обследование для выявления причин ее развития и устранение поддающихся лечению причин [1–7,9].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: у пациентов, которые остаются резистентными к ЭСП, несмотря на устранение поддающихся лечению причин, рекомендуется исключить наиболее частые причины резистентности: 1) дефицит железа (абсолют­ный либо функциональный) и 2) воспалительные за­болевания. Для мониторирования степени активности последних необходим контроль СРБ, который должен проводиться регулярно, не реже чем каждые 3 месяца. При повышении СРБ более 5мг/л у пациентов, находящихся на лечении ГД, должна быть проверена биосовместимость диализных мембран и ка­чество воды для ГД.

Состояния, которые могут обусловить разви­тие резистентности к терапии ЭСП:

- хроническая кровопотеря;

- вторичный и третичный гиперпаратиреоз;

- алюминиевая интоксикация;

- гиповитаминозы (дефицит фолиевой кислоты и витамина В_12;

- злокачественные новообразования (в том числе, онкогематологические);

- белково-энергетическая недостаточность;

- неадекватный диализ;

- побочные эффекты при применении некоторых медикаментов (L01: Противоопухолевые препараты; L04А: Иммунодепрессанты; C09A: Ингибиторы АПФ и др.). 

• Пациентам с ХБП и анемией, которые остаются резистентными к ЭСП несмотря на устранение поддающихся лечению причин, рекомендуется индивидуализация лечения с возможными вариантами [1–7,9]:

- Наблюдение, при допустимом снижении уровня гемоглобина

- Продолжение лечения с помощью ЭСП при наличии хотя бы умеренного положительного эффекта

- Гемотрансфузии.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.3 Гемотрансфузии у пациентов с ХБП и анемией

Рекомендовано придер­живаться крайне консервативной тактики в от­ношении гемотрансфузий пациентам с ХБП. Трансфузии эритроцитарной массы, как метод лечения почечной анемии, стабильным пациентам даже при низком уровне Нb не показаны.

Гемотрансфузии па­циентам с ХБП должны применяться толь­ко в случаях прямых показаний: снижении уровня HB ниже 70 г/л или 80 г/л, после хи­рургических операций при наличии четких симптомов, связанных с анемией, при рези­стентности к терапии ЭСП или высоких ри­сках терапии ЭСП, по согласованию с врачом-гематологом и/или трансфузиологом.

• Пациентам с ХБП при наличии симптомов, вызванных анемией, для стабилизации состояния пациента или необходимости предоперационной подготовки рекомендуется рассмотреть вопрос о переливании эритроцитов [1–6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показания к гемотрансфузии при хронической анемии могут возникать в случая неэффективности терапии ЭСП или при остром состоянии (например, при остром кровотечении, нестабильной ишемической болезни сердца, или при наличии сопутствующей гематологической патологии: гемоглобинопатии, парциальная красноклеточная аплазия кост­ного мозга, миелодисплазии, гемобластозы и другие гематологические заболевания, при резистентности к ЭСП).

Решение о проведении гемотрансфузии должно быть основано на появлении симптомов, вызванных анемией, а не на произвольно выбранном критическом уровне гемоглобина.

• Пациентам с ХБП и анемией при отсутствии симптомов анемии рекомендуется по возможности избегать переливания эритроцитов для минимизации риска, связанного с их использованием [1–6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: до начала лечения следует исключить все корректируемые причины.

• Пациентам с ХБП и анемией, подходящих для трансплантации, рекомендуется особенно избегать, по возможности, гемотрансфузий для минимизации риска аллосенсибилизации [1–6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

^[1] Только у взрослых пациентов с анемией при ХБП