Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста

3. Лечение

3.1 Общие положения по лечению когнитивных расстройств

Лечение пациентов с КР определяется тяжестью когнитивного дефекта и его влиянием на разные стороны повседневной жизни пациента, а также основным и сопутствующими заболеваниями. Подходы к лечению принципиально разнятся в зависимости от того, достигают ли КР степени деменции; включают как лекарственные, так и немедикаментозные методы и подразумевают коррекцию не только когнитивных, но и других некогнитивных нервнопсихических (поведенческих, психотическиих, эмоционально-аффективных) нарушений.

Лечение недементных когнитивных расстройств

Ведение пациентов с недементными когнитивными нарушениями преследует две основные цели – вторичную профилактику прогрессирования КР (профилактику деменции) и уменьшение выраженности КР и их влияния на жизнь пациента.

Принципы профилактики обязывают организаторов здравоохранения обратить особое внимание на клинические и субклинические состояния, предшествующие развитию тяжёлых когнитивных расстройств. Продромальные (по отношению к деменции) формы когнитивного снижения сегодня являются особой мишенью, попадание в которую потенциально способно замедлить темпы роста заболеваемости и распространённости деменций, компенсировав естественные тренды, обусловленные демографическими процессами.

В настоящее время недостаточно убедительных данных, подтверждающих преимущества какого-либо медикаментозного лечения у пациентов с недементными формами КР. В ограниченном числе клинических исследований у пациентов с УКР выполнялась проверка различных как с точки зрения химической структуры, так и биологических эффектов субстанций, включая витаминные добавки (витамины группы В, D, Е, С), нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, дофаминергические средства, биологически активные вещества растительного происхождения, нейротрофические средства. Однако, результаты большинства исследований показали либо отсутствие эффектов вмешательства при УКР, либо качество самих исследований не позволяло сделать однозначных выводов о соотношении пользы и вреда изученной терапии. Во многом сложность изучения способов лечения недементных когнитивных расстройств связана с несовершенством методологической базы, трудностью клинической диагностики синдрома УКР (см. эпидемиологические данные), его этиологической неоднородностью, что делает затруднительным адекватную интерпретацию получаемых данных. Кроме того, большинство исследований имеют недостаточную для оценки превентивных эффектов продолжительность. Таким образом, акцент при лечении недементных КР следует делать на коррекцию модифицируемых факторов риска, а также немедикаментозные методы, такие как диета, физическая активность и стимуляция познавательных функций.

Пациенты с УКР являются целевой группой для разработки и проведения программ когнитивной стимуляции (тренинга) с целью сохранения и развития компенсаторных возможностей в психической деятельности.

В докладе комиссии Lancet за 2020 год в числе неинвазивных факторов воздействия на уровне додементных расстройств названы когнитивная, физическая и социальная активность в позднем возрасте.

• Всем пациентам с УКР рекомендуется оптимальная физическая активность с целью улучшения общего состояния когнитивной сферы [315–318].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: гиподинамия является одним из основных факторов риска недементных КР и деменции. В многочисленных исследованиях показан как протекторный эффект комбинированных физических упражнений у когнитивно сохранных лиц пожилого возраста [319], так и общая положительная динамика состояния когнитивной сферы у пациентов с УКР. Результаты систематических обзоров свидетельствуют о том, что наибольшим преимуществом обладают мультимодальные тренировки, включающие как аэробную, так и силовую нагрузку [320].

• Всем пациентам с УКР для улучшения повседневной активности рекомендуется выполнение упражнений для стимуляции когнитивных функций (проведение когнитивного тренинга) [321–324].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: когнитивная стимуляция у пациентов может осуществляться как путем активных упражнений (когнитивного тренинга), так и за счет поддержания оптимального уровня бытовой, социальной и профессиональной активности. Предполагается, что у пациентов с УКР когнитивная стимуляция позволяет более интенсивно задействовать когнитивный резерв. Предложено множество техник когнитивного стимулирования [325]. Согласно систематическим обзорам, желательные эффекты такого вмешательства существенно превышают возможные риски и, таким образом, могут быть рекомендованы всем пациентам с УКР, однако убедительных данных о превентивных эффектах когнитивного тренинга с целью предупреждения деменции недостаточно. Когнитивная реабилитация должна учитывать тяжесть когнитивных расстройств, их характер, приверженность пациентов к выполнению тренинга (часто для повышения эффективности требуется помощь ухаживающих лиц), длительность занятий и общую длительность курса реабилитации. Для оптимального результата следует использовать методики, эффективность которых была доказана для конкретной тяжести когнитивных нарушений при определенной нозологии [326]. Когнитивный тренинг является одним из основных направлений, применяемых в рамках многофакторного подхода профилактики и лечения КР в рамках Клиник памяти (см. Раздел 6).

• Всем пациентам с УКР для предупреждения прогрессирования КР рекомендуется придерживаться здоровой («средиземноморской») диеты [327].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: ранее было продемонстрировано, что коррекция принципов питания пациентов способствует предупреждению заболеваний, являющихся значимыми факторами риска КР и деменции, например, сахарного диабета и ЦВЗ. В целом, «средиземноморская» диета созвучна основным принципам здорового питания и подразумевает употребление большого количества свежих овощей и фруктов (за исключением крахмалистых), рыбы и морепродуктов, кисломолочных продуктов, цельнозерновых продуктов, орехов, растительных масел, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты при одновременном ограничении свободных сахаров (<5–10% от общей суточной калорийности) и жиров (<30% от общей суточной калорийности). В то же время, проведенный мета-анализ указывает на то, что превентивный эффект подобных вмешательств наблюдается только при строгом соблюдении принципов питания. Бессолевая и низкожировая диета DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), разработанная для борьбы с артериальной гипертензией, также может способствовать улучшению памяти, управляющих функций и способности к обучению. Morris M. et al. (2015) предложили комбинацию средиземноморской диеты и DASH–диеты, назвав ее MIND (Mediterranean Intervention for Neurodegenerative Delay - Средиземноморская диета для профилактики нейродегенеративных заболеваний), обладающую способностью замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера [328].

• У всех пациентов с КР и артериальной гипертензией, рекомендуется оптимизация артериального давления с подбором антигипертензивной терапии в соответствии с актуальными терапевтическими рекомендациями c целью предупреждения дальнейшего прогрессирования когнитивного дефицита [329–331].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска КР и деменции, как нейродегенеративной, так и сосудистой этиологии. Несмотря на отсутствие прямых исследований антигипертензивной терапии у пациентов с недементными расстройствами, косвенный вывод о целесообразности такой терапии может быть сделан на основе предварительных результатов РКИ SPRINT-MIND [330], в котором было показано преимущество более строгого контроля АД с позиции прогрессирования когнитивных нарушений до степени УКР или даже деменции. Следует учитывать тот факт, что у лиц старческого возраста (старше 75 лет) в ряде исследований был продемонстрирован «сердечно-сосудистый парадокс», заключающийся в протектерных эффектах повышенного артериального давления на состояние когнитивной сферы [332–334]. Кроме того, сама по себе артериальная гипотония, в том числе ятрогенного характера, может также приводить к ишемии головного мозга и усугублению тяжести имеющегося КР, что нужно учитывать при подборе антигипертензивной терапии. В мета-анализе [334] не удалось получить однозначных результатов как о пользе, так и о вреде подобной терапи. Таким образом, назначение антигипертензивных средств при когнитивных нарушениях должно осуществляться исходя из общего состояния пациента, а также с учетом рисков, ассоциированных с такой терапией вообще и полипрагмазией в частности (ортостатическая гипотензия, делирий и т.д.).

• С целью предотвращения нарастания когнитивного дефицита у всех пациентов с недементными когнитивными нарушениями рекомендуется отказ от курения [329].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: на текущий момент отсутствуют интервенционные исследования, которые бы показали прямой эффект отказа от курения на скорость прогрессирования и динамику КР, в то же время, существует значительное количество эпидемиологических исследований, включая мета-анализы (УУР = В; УДД = 1) [335], указывающих на связь между курением (особенно у лиц, продолжающих курить на момент анализа) и риском деменции любой этиологии.

• У пациентов с УКР с сопутствующим сахарным диабетом рекомендуется должный контроль гипергликемии с целью предотвращения прогрессирования когнитивных нарушений [329].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: несмотря на отсутствие исследований коррекции гипергликемии при недементных КР, известно, что сахарный диабет относится к важным факторам риска КР и деменции.

• У всех пациентов с КР по мере возможности рекомендуется отмена препаратов с потенциально негативным действием на когнитивные функции [336, 337].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: по данным Green и соавт. [338] почти половина пациентов с УКР получает высокую антихолинергическую нагрузку за счет аддитивных эффектов различных медикаментозных препаратов. Внедрение в клиническую практику конценпции депрескрайбинга с использованием критериев «STOPP-START» или «Beers» показало, что в большинстве случаев назначение препаратов с антихолинергическими свойствами не является оправданным [339, 340]. Следует учитывать, что КР могут быть прямым следствием приема препаратов с седативным и холинолитическим действием, что подчеркивает важность анализа и коррекции сопутствующей медикаментозной терапии. Для оценки холинолитического потенциала проводимой медикаментозной терапии предложена «Шкала антихолинергической нагрузки» (англ. Anticholinergic Cognitive Burden Scale (ACB-Scale) (см. Приложение Г30). Несмотря на отсутствие доказательных данных высокого качества о влиянии депрескрайбинга на когнитивную сферу пациентов с недементными КР, учитывая отсутствие возможности коррекции недементных КР путем применения как симптоматических, так и этиотропных средств, а также отсутствие фармакологических методов предотвращения перехода УКР в деменцию, коррекция модифицируемых факторов риска, а также устранение факторов, негативно влияющих на познавательные функции (в ситуациях, где это возможно клинически), при ведении подобных пациентов имеет первоочередное значение.

• Для уменьшения выраженности субъективных симптомов и сопутствующих некогнитивных симптомов у пациентов с УКР рекомендуется назначение #гинкго двулопастного листьев экстракта [341–345].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: в нескольких небольших рандомизированных клинических исследованиях стандартизированного #гинкго двулопастного листьев экстракта у пациентов с УКР была показана эффективность данной терапии, заключавшаяся в уменьшении выраженности клинических проявлений когнитивного расстройства (уменьшении мнестических нарушений, тревожности, улучшении концентрации внимания), а также благоприятный профиль соотношения ожидаемой выгоды и неблагоприятных эффектов [341–343]. В указанных исследованиях препарат #гинкго двулопастного листьев экстракт применялся в дозе 120 мг х 2 р/сут на протяжении до 24 недель. В то же время, в хорошо спланированных клинических исследованиях не удалось показать протектерного эффекта данной терапии с точки зрения сроков последующего развития деменции, что требует дальнейшего изучения этого вопроса [346, 347], а методологические различия и качество доступных исследований позволяют считать данную рекомендацию слабой.

• Не рекомендуется рутинное назначение антихолинэстеразных средств (АХЭС) у пациентов с недементными КР [348–351].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: АХЭС относятся к медикаментозным средствам первой линии терапии при болезни Альцгеймера, они также применяются при деменции с тельцами Леви, смешанной деменции и сосудистой деменции. Тем не менее, в РКИ различных АХЭС (донепезила, ривастигмина** и галантамина**) не удалось показать эффектов данной терапии при УКР с позиции сроков развития последующей деменции. Кроме того, в терапевтических группах была достоверно повышена частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердца. В совокупности, это не позволяет рекомендовать подобную терапию в рутинной практике при ведении пациентов с УКР. Поскольку граница между синдромом УКР и лёгкой деменцией не всегда отчётлива, при решении вопроса о назначении базисных препаратов для лечения деменции, к которым относятся антихолинэстеразные средства (АХЭС) и мемантин**, требуется тщательный анализ конкретной клинической ситуации.

Также имеются исследования о положительном влиянии транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС) на когнитивные функции у пациентов с УКР и болезнью Альцгеймера [641]. Высокочастотная ТКМС левой дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) и низкочастотная ТКМС правой DLPFC значительно улучшает функции памяти. Высокочастотная ТКМС, воздействуя на правую нижнюю лобную извилину, значительно улучшает исполнительные способности. Эффект от 5–30 последовательных сеансов ТКМС сохраняется в течение 4–12 недель. Однако методологические особенности исследования не позволяют транслировать полученные результаты на рутинную клиническую практику.

Лечение деменции

Для большинства нозологических форм КР, достигающих степени деменции, основой терапии является применение базисных препаратов для лечения деменции, к которым относятся два типа препаратов – АХЭС (донепезил, ривастигмин, галантамин) и мемантин**. Основным механизмом действия АХЭС считают выравнивание нейротрансмиттерного дисбаланса, увеличение интрасинаптического содержания ацетилхолина в головном мозге путем подавления активности ферментов, принимающих участие в его метаболизме. Данные препараты не только влияют на ключевые проявления КР [352], но также способствуют улучшению общего функционального статуса пациента, качества жизни как самого пациента, так и окружающих его людей, оказывают положительное влияние на выраженность ННПР, а соотношение выгоды и возможного вреда терапии варьирует в зависимости от конкретной нозологической формы (см. разделы 3.2, 3.3, 3.4, 3.5 и 3.6). Общая характеристика базисных препаратов для лечения деменции и их рекомендуемый режим дозирования представлены в табл. 11.

Таблица 11. Базисные препараты для лечения деменции

Кроме того, при лечении КР различного генеза возможно использование и других средств – ноотропных метаболических, вазоактивных препаратов (N06BX: Другие психостимуляторы и ноотропные препараты, N07AX - Прочие парасимпатомиметики, N07XX Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы, С04АD, С04АЕ Периферические вазодилататоры, С08СА - Дигидропиридиновые производные) будет рассмотрено в соответствующих разделах по конкретным нозологическим формам.

Немедикаментозные методы лечения показывают свою эффективность при различных типах и тяжести КР и включают лечебную физкультуру при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга (ЛФК), когнитивную стимуляцию, эрготерапию, когнитивно-поведенческую терапию. Болевые синдромы, как правило, не входят в клиническую картину КР, однако рациональное обезболивание пациентов при развитии боли, связанной с сопутствующими медицинскими состояниями, позволяет предотвратить ассоциированное с болевым синдромом нарастание поведенческих нарушений, а также делирия. Применение специфической лечебной диетотерапии не требуется, однако для всех пациентов с КР целесообразно придерживаться принципов здорового питания с достаточным потреблением витаминов, микроэлементов, белка, растительной клетчатки, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при одновременном ограничении продуктов с высоким содержанием простых сахаров.

Коррекция поведенческих и психических расстройств (некогнитивных нервнопсихических расстройств)

При появлении у пациентов с деменцией делирия, других психотических расстройств (бредовых, галлюцинаторных), агрессивного поведения, возбуждения, необходимо проведение тщательного обследования для выявления/исключения внешних провокаторов (включая неадекватное ситуации поведение лиц, окружающих пациента), присоединившейся соматической патологии или декомпенсации имеющихся соматических заболеваний (сердечно-сосудистой, дыхательной систем, сахарного диабета, мочевыводящих путей и др.). Необходимо также проанализировать принимаемые пациентом препараты для исключения медикаментозной интоксикации и эффектов антихолинэргического спектра (см. Приложение Г30).

Для коррекции поведенческих и психических нарушений в первую очередь должны применяться немедикаментозные методы — организация режима дня и спокойной обстановки дома, регулярная физическая активность, музыкальная терапия, терапия домашними животными, тактильные воздействия (массаж, прикосновения), а также клинико-психологическое консультирование, включая работу с родственниками и лицами, осуществляющими уход (см раздел 4).

• У всех пациентов с деменцией вне зависимости от ее этиологии рекомендуется применение немедикаментозных методов лечения для улучшения повседневной активности и уменьшения выраженности некогнитивных симптомов [353].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: в мета-анализе немедикаментозных видов лечения при деменции было показано, что все включенные в анализ методы (лечебная физкультура, музыкотерапия, светотерапия, а также мультимодальный подход) оказывали положительное влияние на функциональный статус пациентов и уменьшали выраженность депрессии. Анализ по подвидам немедикаментозной терапии показал, что музыкотерапия оказывала положительное влияние на выраженность поведенческих симптомов деменции.

• Лечение поведенческих и психических расстройств у пациентов с деменцией рекомендуется начинать с препаратов базисной противодементной терапии (антихолинэстеразных средств и мемантина**) [354–360].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что применение у больных с деменцией, в частности при БА, холинергической терапии и мемантина** не только улучшает когнитивные функции, но и позитивно влияет на выраженность ННПР, а также существенно сокращает необходимость использования психотропных средств (психолептиков). Как при монотерапии, так и при комбинированной терапии мемантином** и донепезилом отмечается позитивное влияние на такие поведенческие нарушения как агрессия и раздражительность, а также бредовые расстройства. АХЭС и мемантин** используются по стандартным схемам (см. Таблицу 11).

В настоящее время для симптоматической терапии поведенческих и психотических нарушений при деменции используются препараты из следующих фармакологических групп: нейролептики, антидепрессанты, противоэпилептические препараты и анксиолитики. Учитывая значительное количество нежелательных явлений, ассоциированных с приемом психотропных препаратов (психолептиков) при деменции, включая антихолинергические эффекты, применение их ограничено теми ситуациями, когда возможные риски оправдываются пользой от их применения, в том числе при неэффективности немедикаментозных мер или опасности состояния пациента как для него самого, так и окружающих лиц. При назначении этих препаратов пациентам с деменцией следует проводить индивидуальную оценку риска безопасности по сравнению с ожидаемой пользой [361].

• При развитии поведенческих и психотических нарушений у пациентов с деменцией рекомендуется назначение атипичных нейролептиков (N05A Антипсихотические средства) в минимально эффективных дозах. Данные препараты следует использовать только при неэффективности максимальных доз препаратов базисной терапии и немедикаментозных методов, а также после исключения соматических причин развития психотических симптомов или их связи с приемом лекарственных препаратов [362–365].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: использование нейролептиков, как типичных, так и атипичных, потенциально увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений и повышает смертность среди пожилых пациентов с деменцией. В наибольшей степени риски выражены при использовании типичных нейролептиков, поэтому их применение, особенно в больших дозах, у пациентов с деменцией нежелательно, однако допустимо назначение в минимальных дозах на непродолжительное время. Атипичные нейролептики назначаются также в минимально эффективной дозировке на период времени купирования симптоматики. После стабилизации симптомов рекомендуется постепенная отмена нейролептика. #Кветиапин** и рисперидон** являются наиболее изученными атипичными нейролептиками (N05A Антипсихотические средства) при БА. #Кветиапин** наиболее эффективен для лечения поведенческих расстройств, а его использование при выраженных психотических симптомах деменции нежелательно. #Арипипразол - антагонист дофаминовых и частичный агонист серотониновых рецепторов имеет меньшую доказательную базу, чем рисперидон и может использоваться в качестве альтернативы кветиапину из-за его отличающегося механизма действия, который включает частичный анта гонизм к D2-рецепторам.

Рекомендуется начинать терапию с самых минимальных доз: #кветиапин** – стартовая доза 12,5 мг на ночь с постепенным увеличением при необходимости до 25–200 мг/сут в два приема [364, 366] (следует помнить о возможности развития ортостатической гипотензии и холинергических эффектов, ассоциированных с более высокими дозами препарата); рисперидон** – назначается в дозировке 0,5–1 мг/сут, при необходимости дозировка может быть увеличена до 1,5–2 мг/сут в 2 приема (утро и вечер). #Арипипразол назначают в начальной дозе 5 мг олин раз в день; при необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу можно увеличивать до 10 мг [364].

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме рисперидона** являются мышечная слабость, заторможенность, сонливость, легкая скованность, гипо- и амимия. Данные симптомы обычно появляются к концу 4-й недели терапии, чаще всего при приёме в дозировке выше 1,0 мг/сут. Обычно после снижения дозировки препарата данные симптомы исчезают.

В ряде исследований, оланзапин в дозе 5-10 мг/сут оказывал положительное влияние на психотическую симптоматику и поведенческие нарушения у пациентов с деменцией, при этом повышение дозы свыше 10 мг не оказывало значимого положительного эффекта, однако риск возникновения побочных эффектов существенно возрастал [367–369]. Кроме того, ограниченные клинические данные указывают на возможность использования у пациентов позднего возраста с когнитивными расстройствами для коррекции поведенческих нарушений и ажитации тиаприда, который обладает благоприятным профилем переносимости; наиболее частыми побочными эффектами могут быть снижение артериального давления и повышенная сонливость [370–372].

При отсутствии эффекта на нейролептик в течение 5–7 дней его следует заменить другим. Препараты назначаются на срок продолжительностью 3–4 недели, и при исчезновении симптомов дозировку препарата постепенно снижают до полной его отмены. Если на фоне снижения дозировки симптомы появляются вновь, то приём нейролептика может быть продолжен на долгосрочной основе при условии регулярного анализа риска и выгоды данной терапии. При неэффективности атипичных нейролептиков в отдельных случаях в качестве препарата второй линии терапии возможно использование галоперидола** и других типичных нейролептиков.

Пожилым пациентам с деменцией не следует назначать производные бензодиазепина с высоким риском накопления препарата (с периодом полувыведения препарата и/или его активных метаболитов более 24 часов, таких как, например, диазепам**). В отдельных случаях у ажитированных пациентов с деменцией дополнительно к терапии нейролептиками при их недостаточной эффективности возможно использование противоэпилептических препаратов (#вальпроевая кислота**, #габапентин, #ламотриджин). Препараты #вальпроевой кислоты (АТХ: N03AG01 - вальпроевая кислота, N03AG02 - вальпромид) показали свою наибольшую эффективность при коррекции поведенческих расстройств, ассоциированных с деменцией, в комбинации с нейролептиками при недостаточной эффективности последних. В исследованиях вальпроевая кислота назначалась в начальной дозе 250 мг/сут с повышением дозы каждые 4–7 дней в зависимости от эффекта до среднетерапевтических значений 500–750 мг/сут, продолжительность исследований, как правило, была короткой и составляла от 3 до 10 недель [373]. Исследований эффективности #габапентина для коррекции поведенческих нарушений при деменции не проводилось, однако серии клинических наблюдений подтверждают обоснованность его применения с учетом положительных эффектов и хорошей переносимости [374]. #Ламотриджин назначают обычно дополнительно к терапии нейролептиками в начальной дозе 12,5 мг в сутки с медленной титрацией на 12,5 мг каждые 3 недели до достижения терапевтического ответа, наблюдавшего в дозе 25–100 мг/сут, продолжительность применения данного режима дозирования в исследованиях составляла до 16 недель [375].

Еще одной значимой проблемой является лечение ассоциациированной с КР депрессии. Адекватное лечение депрессии может приводить к уменьшению поведенческих нарушений, улучшению нейропсихологического статуса, повышению качества жизни как самих пациентов, так и их родственников. В то же время, мета-анализы использования различных групп антидепрессантов указывают на ограниченную выгоду подобного вмешательства при существенных рисках нежелательных явлений, что следует учитывать при решении вопроса о назначении дополнительных препаратов.

• У пациентов с КР с клинически значимой депрессией при отсутствии эффекта немедикаментозных мероприятий рекомендуется применение антидепрессантов с низким антихолинергическим потенциалом [376–381].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: при развитии у пациентов с КР клинически значимой депрессии, сопровождающейся выраженным дистрессом как для самого пациента, так и для ухаживающих за ним лиц, может потребоваться назначение антидепрессантов, но применять их следует с осторожностью. Трициклические антидепрессанты (АТХ - неселективные итнгибиторы обратного захвата моноаминов),  обладающие выраженным холинолитическим действием, не рекомендуются к применению, так как могут усиливать когнитивные нарушения, провоцировать спутанность сознания и психотические расстройства. При деменции могут быть использованы антидепрессанты из следующих групп: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) - сертралин**, циталопрам, эсциталопрам, другие антидепрессанты, ингибирующие обратный захват серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (АТХ - другие антидепрессанты) - венлафаксин, препараты с норадренергическим и со специфическим серотонинергическим действием (миртазапин), серотониновые модуляторы (вортиоксетин) [382, 383]. При выборе препарата необходимо учитывать, что применение отдельных антидепрессантов может также оказывать благоприятное влияние при хронических болевых синдромах (венлафаксин, дулоксетин), нарушениях сна (миртазапин, тразодон, агомелатин**). Хотя в отдельных мета-анализах терапии депрессии у пациентов с деменцией эффективность применения антидепрессантов пока не нашла подтверждения [384–386], большинство авторов считают, что имеются существенные методологические трудности проведения подобных исследований и их сравнений, обусловленных выраженной гетерогенностью результатов, а также несоответствием между изучаемыми в клинических исследованиях популяциями и пациентами в реальной клинической практике. В мета-анализе He Y. и соавт. (2021 г.) [381] были показаны положительные эффекты в отношение выраженности депрессивного синдрома при деменции у препаратов миртазапина и сертралина**. При ведении пациентов с депрессией терапия должна быть индивидуализирована и учитывать в том числе оценку их состояния ухаживающими лицами.

Нарушения сна у пациентов с КР имеют различный генез и могут быть связаны с с причинами такими как инсомния, апноэ центрального и обструктивного генеза, нарушения поведения в фазе сна с БДГ, изменения циркадных ритмов, сопутствующие болевые синдромы, синдром беспокойных ног, тревожно-депрессивные состояния, психическая спутанность, делирий и другие психотические состояния. Поэтому, коррекция нарушений сна при КР, особенно у пациентов с деменцией, требует индивидуализированного подхода.

• При нарушении сна и бодрствования у пациентов с КР рекомендуются прежде всего нефармакологические методы, в том числе меры по соблюдению гигиены ночного сна с максимально возможным ограничением дневного сна [387–391].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: терапию нарушений сна (как и других типов ННПР) при КР следует начинать с немедикаментозных методов. При лечении инсомнии у пациентов с КР высокую эффективность показала когнитивно-поведенческая терапия, которая должна контролироваться и корректироваться при изменении когнитивного статуса, при этом лучшим подходом является сочетание фармакологической и когнитивно-поведенческой терапии [392–395]. Кроме того, следует учитывать, что применение лекарственных средств базисной терапии (АХЭС, мемантина**) может существенно уменьшать выраженность нарушений сна, возможно, в первую очередь за счет улучшения активности в состоянии бодрствования. Тем не менее и препараты группы АХЭС, и мемантин** могут быть причиной инсомнии или ночных кошмаров. В этом случае последний прием препарата должен быть перенесен на утренние часы.

• Для фармакологического лечения инсомнии при КР рекомендуется использование снотворных препаратов (N05C: Снотворные и седативные средства) со свойствами агонистов бензодиазепиновых рецепторов (циклопирролонов), антидепрессантов с седативным действием, мелатонина, производных бензодиазепина короткого действия [387–389].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: диапазон рекомендуемых доз препаратов, используемых для лечения инсомнии при КР, приведен в табл. 12; с целью коррекции нарушений сна терапию следует начинать с наименьшей дозы с последующим медленным ее наращиванием в зависимости от достигнутого клинического эффекта.

Таблица 12. Препараты, используемые в лечении инсомнии у пациентов с КР

• При развитии у пациентов с КР нарушений дыхания во сне (синдрома обструктивного апноэ сна, центрального апноэ сна) рекомендуется проведение их коррекции в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями при участии сомнолога [395–399].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: неинвазивная вентиляция с постоянным положительным давлением воздушного потока во время сна (СиПАП-терапия) (англ. Constant Positive Airway Pressure (CPAP) - постоянное положительное давление в дыхательных путях)) является лучшим подходом и первой линией лечения для большинства пациентов. Они часто нуждаются в поддержке со стороны родственников или сиделки поэтому важно обучение последних и привлечение их к помощи больным, которые, в частности, могут испытывать трудности при надевании масок и чистке своих аппаратов (систем для поддержания постоянного положительного давления в воздушных путях (СРАР/СИПАП)) для СиПАП-терапии [400, 401]. Пациентам, которые не переносят СиПАП-терапию, может проводиться неинвазивная вентиляция с двухуровневым положительным давлением (БиПАП-терапия (англ. Biphasic Positive Airway Pressure, (BiPAP)).

3.2 Лечение болезни Альцгеймера

Целью лечения БА на этапе деменции является уменьшение выраженности когнитивных расстройств, нарушений повседневной активности и сопутствующих ННПР - депрессии, апатии, бреда, галлюцинаций, нарушений сна и др. Лечение должно включать лекарственные и нелекарственные методы. Прогрессирование когнитивных нарушений, возникновение эпизодов психоза, делирия, агрессивности или ажитации требуют индивидуализированного и мультимодального подхода к терапии больных. Рекомендуется тщательная оценка психического и неврологического статуса пациента, своевременное выявление и терапия сопутствующей соматической патологии, настороженность в отношении нежелательных явлений применяемых лекарственных средств.

В настоящее время не разработана терапия, позволяющая приостановить течение БА или добиться полного регресса симптоматики.

При лечении недементных стадий БА, как и при других заболеваниях с КР в целом, в первую очередь необходимо активное использование немедикаментозных мер, которые включают в себя когнитивный тренинг, физические упражнения и оптимальную («средиземноморскую») диету. Также необходима коррекция имеющихся у конкретного пациента факторов риска (см раздел 3.1, 5.1). Убедительных данных, свидетельствующих в пользу эффективности какой-либо медикаметозной терапии на стадии недементных КР при БА, не получено. Однако, часто не всегда отчётлива граница между стадией УКР и лёгкой деменцией при БА. В подобных случаях для решении вопроса о назначении базисных противодементных препаратов (АХЭС и мемантин**), требуется тщательный анализ конкретной клинической ситуации, в том числе подтверждение диагноза БА с помощью ликворных биомаркеров.

На этапе деменции лечение БА включает применение:

1. базисной терапии (с целью снижения выраженности когнитивных нарушений и возможного замедления прогрессивания заболевания);

2. адъювантной терапии (с целью усиления положительных эффектов базисных препаратов);

3. симптоматической терапии (с целью снижения выраженности сопутстсвующих ННПР).

Базисные препараты для лечения деменции альцгеймеровского типа включают 2 группы: АХЭС и мемантин**, описанные в разделе 3.1. Обе группы препаратов показали свою эффективность и безопасность в сетевом мета-анализе 41 РКИ [402]. Положительное действие при приеме базисных препаратов выражается во временном улучшении или стабилизации нарушений памяти, других когнитивных функций, регрессе поведенческих нарушений, снижении зависимости от окружающих, уменьшении выраженности нагрузки на ухаживающих за пациентом лиц (что особенно важно на поздних стадиях БА).

Антихолинэстеразные средства

Препараты данной группы воздействуют на ключевое звено патогенеза клинических симптомов БА. Основным механизмом действия АХЭС считают выравнивание нейротрансмиттерного дисбаланса, увеличение интрасинаптического содержания ацетилхолина в головном мозге путем подавления активности ферментов, принимающих участие в его метаболизме. Для лечения БА применяют 3 препарата из группы АХЭС: донепезил, ривастигмин** и галантамин**.

Донепезил – производное пиперидина и селективное антихолинэстеразное средство, что может уменьшать частоту возникновения побочных эффектов.

Галантамин** – алкалоид фенантреновой группы, селективное конкурентное и обратимое антихолинэстеразное средство, кроме того, его фармакологические эффекты связаны с аллостерической модуляцией холинорецепторов.

Ривастигмин** – карбонатное соединение, представляет собой селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстераз головного мозга.

• У пациентов с БА в качестве базисной терапии деменции рекомендуется назначение антихолинэстеразных средств [402–407].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: Проведенные исследования сравнения трех препаратов АХЭС (донепезила, галантамина**, ривастигмина**) при БА показали их сопоставимую эффективность. Сравнительных исследований данных препаратов с ипидакрином не проводилось, однако в небольшом РКИ применения ипидакрина при легкой и умеренной деменции альцгеймеровского типа при ограниченной продолжительности терапии (70 суток) – были показаны положительные дозозависимые эффекты со стороны выраженности когнитивных нарушений [406]. Оценка эффективности терапии сопряжена с рядом сложностей, включая различные темпы прогрессирования заболевания у отдельных пациентов, что может создавать ложное впечатление об отсутствии положительной динамики. В целом, при оценке эффекта терапии следует ориентироваться как на результаты нейропсихологического обследования в динамике, так и на изменение функционального статуса и бытовой активности пациента (см. разделы 2.5.1, 2.5.2).

Режим дозирования препаратов разный.

Донепезил назначают 1 раз в день, начиная с 5 мг, впоследствии при хорошей переносимости через 4–6 недель дозировка может быть увеличена до 10 мг/сут. Препарат принимается вечером, перед сном, независимо от приема пищи. Поддерживающую терапию следует продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях [407–413] был продемонстрирован эффект донепезила у пациентов с тяжёлой деменцией в дозировке 10 мг в сутки, который заключался, в том числе, в уменьшении выраженности ННПР и улучшении повседневной активности, а также общего и когнитивного функционирования пациентов. Попытки применения донепезила в дозировке более 10 мг в сутки, не обнаружили увеличения его эффективности [414]. На стадии тяжелой деменции при БА донепезил применяется в стандартных дозах 10 мг/сут в течение всего срока, пока польза от его использования по мнению лечащего врача превышает ассоциированные с лечением риски (см. ниже).

Галантамин начинают принимать с дозы 8 мг/сут в 2 приема, дозу увеличивают постепенно до 16–24 мг в день. Капсулы пролонгированного действия следует принимать внутрь 1 раз в сутки (утром), желательно во время приема пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг/сут в течение 4 недель. Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг/сут, пациенты должны принимать эту дозу не менее 4 недель. Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг/сут следует решать после всесторонней оценки клинической ситуации, в частности достигнутого эффекта и переносимости

Ривастигмин** следует принимать, начиная с 3 мг в день в 2 приема и каждые 4 недели увеличивая дозировку до 6–12 мг/сут, но для минимизации побочных эффектов возможно более медленное наращивание дозировок, также применение трансдермальной терапевтической системы. В случае применения ривастигмина** в виде трансдермальной терапевтической системы лечение следует начинать с дозировки 4,6 мг/24 часа (желательно в первой половине дня), как в начале терапии, так и при ее возобновлении. При условии хорошей переносимости доза может быть увеличена с минимальным интервалом в 4 недели до 9,5 мг в сутки. Поддерживающаяся доза у лиц с легкой и умеренной деменцией составляет 9,5 мг/сут, ее следует применять до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. При хорошей переносимости препарата и как минимум после 6 месяцев лечения препаратом в дозе 9,5 мг/сут при необходимости достижения дополнительного терапевтического эффекта можно увеличить дозу до 13,3 мг/сут у пациентов со значимым снижением когнитивных функций (например, ухудшение результатов по краткой шкале оценки психического статуса (Приложение Г1)) и/или ухудшением функционального статуса [415].

Терапия высокими дозами ривастигмина** в пластырной форме (13,3мг) не продемонстрировала значимого улучшения когнитивных функций, однако выявила статистически достоверное улучшение повседневной активности у пациентов на стадии тяжелой деменции [402, 415, 416].

Критерием эффективности ацетилхолинергической терапии считают улучшение или стабилизацию симптомов на протяжении 6 мес и более. Если при использовании одного антихолинэстеразного средства положительный эффект отсутствует, его следует заменить другим из той же группы. При этом можно получить значительно больший эффект, так как существуют индивидуальные варианты терапевтического ответа на различные препараты. Обоснованные рекомендации относительно показаний, сроков и порядка перехода с одного препарата АХЭС на другой находятся в настоящее время в стадии разработки. Тем не менее, перевод на другой препарат признается целесообразным при низкой эффективности первично выбранного лекарственного средства, истощении его эффекта, наличии проблем переносимости [417, 418]. На настоящий момент считается, что поддерживающую терапию АХЭС следует продолжать до тех пор, пока эффект терапии присутствует.

Длительное лечение препаратами АХЭС замедляет прогрессирование БА и уменьшает вероятность помещения пациентов в психоневрологические интернаты. 36-месячное исследование социального функционирования больных деменцией показало, что среди пациентов, получавших терапию АХЭС, число помещенных в учреждения длительного пребывания почти на 80% меньше по сравнению с лицами, не получавшими лечения [419].

• У пациентов с БА рекомендуется как можно более длительная терапия антихолинэстеразными средствами [420–423].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: в целом, на этапе клинической разработки исследования терапии АХЭС были ограничены по продолжительности. Данные плацебо-контролируемых исследований при приеме АХЭС продемонстрировали положительный эффект по сравнению с плацебо в течение временного интервала 6 мес — 2 года. Примечательно, что прекращение приема АХЭС в ходе плацебо-контролируемых исследований через 12–24 недели было ассоциировано с регрессом достигнутого улучшения когнитивного функционирования до уровня группы, принимающей плацебо [424]. Причем, у некоторых пациентов в течение нескольких недель после прекращения приема АХЭС отмечалось выраженное ухудшение когнитивных функций, и при последующем возобновлении приема препарата восстановление когнитивных функций до уровня, достигнутого перед прерыванием терапии, отсутствовало [422, 423]. Наиболее частыми причинами, по которым пациенты прекращают принимать данную группу лекарственных средств, являются побочные эффекты, отсутствие мотивации, ожидаемой эффективности, а также стоимость препаратов.

• У пациентов с БА для получения оптимального эффекта терапии препараты группы антихолинэстеразные средства рекомендуется применять в максимально переносимых дозах [355, 638, 425].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: терапевтические эффекты АХЭС имеют дозозависимый характер, в связи с чем при ведении пациентов с БА желательно достижение целевых среднеэффективных дозировок (см. раздел 3.1, табл. 11). При отмечающемся прогрессировании симптоматики необходимо постепенное повышение дозировки лекарственного средства до максимально разрешенной с учетом переносимости. При этом, при наличии проблем переносимости АХЭС либо ограничений к применению, связанных с соматическим состоянием пациента, возможно уменьшение начальных дозировок препаратов с более длительным периодом их пошагового наращивания.

• У пациентов с БА при выборе антихолинэстеразного препарата рекомендуется учитывать профиль побочных эффектов и характер лекарственных взаимодействий, поскольку нет достаточных указаний на клинически значимые различия в эффективности препаратов [426].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: результаты многочисленных крупных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали сходную эффективность различных АХЭС при несколько различающихся профилях побочных эффектов и переносимости. Прежде чем сделать вывод о неэффективности того или иного препарата, целесообразно провести терапию высокими дозами, если переносимость лекарственного средства не вызывает опасений. В процессе титрования дозы при назначении АХЭС у 10–15% больных возникают ацетилхолинэргические побочные эффекты, в виде тошноты, рвоты, диареи или анорексии. Кроме этого, у части пациентов возникают синкопальные состояния, судороги мышц и брадикардия, которая является противопоказанием для назначения АХЭС пациентам с нарушениями сердечной проводимости, а также увеличение кислотности желудочного сока, что особенно нежелательно у пациентов с язвенной болезнью [427]. Ацетилхолинергические побочные явления имеют тенденцию к убыванию в течение первых 2–4 дней приема. Они чаще всего проходят при снижении дозировки препарата или замене на другой препарат. Данные мета-анализа 26 исследований АХЭС свидетельствуют о том, что частотой возникновения таких побочных эффектов как головокружение, тошнота, рвота и потеря массы тела является наименьшей при использовании донепезила [426].

С учетом основных фармакологических свойств, препараты из группы АХЭС с осторожностью назначают при сопутствующей кардиальной аритмии, синдроме слабости синусового узла, нарушении внутрисердечной проводимости (синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада), бронхиальной астме, обструктивных заболеваниях легких, язвенной болезни желудка, эпилепсии. Следует соблюдать осторожность при назначении их больным, предрасположенным к обструкции мочевыводящих путей на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами. Препараты данной группы не назначают в сочетании с соединениями проявляющими холинолитическое, холиномиметическое действие, а также с другими препаратами, блокирующими действие ацетилхолинэстеразы. Основным противопоказанием для назначения АХЭС являются гиперчувствительность и тяжелые нарушения функции печени (см. Приложение А3).

Мемантин**

Единственный представитель препаратов для лечения деменции, в основе действия которого лежит селективное блокирование глутаматных NMDA-рецепторов. Это первый препарат, не относящийся к группе АХЭС, применение которого продемонстрировало регресс и замедление когнитивного и функционального снижения пациентов с БА. Его применение уменьшает повреждающее действие глутамата на ацетилхолинергические нейроны и, таким образом, способствует их большей выживаемости. Кроме того, мемантин** способствует оптимизации синаптической передачи в глутаматергических синапсах, что также имеет большое значение для нормального когнитивного функционирования.

• Мемантин** в средней суточной дозе 20 мг рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой деменцией при БА для уменьшения выраженности как когнитивных, так и других нервнопсихических нарушений [356–358, 402, 428].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Мемантин** в средней суточной дозе 20 мг рекомендуется пациентам с легкой деменцией при БА для уменьшения выраженности когнитивных нарушений [354, 357–359, 402].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: в большом количестве рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований получены доказательства эффективности мемантина** при БА на стадиях умеренной и тяжелой деменции [356, 428]. Дальнейшие исследования показали положительное влияние на когнитивные функции также при его применении на стадии лёгкой деменции при БА [354, 359]. Однако данные мета-анализов, оценивавшие эффективность мемантина** при БА на стадии легкой деменции, неоднозначны, что определяется как качеством самих мета-анализов, так и критериями включения в них исследований (РКИ, открытые исследования). Сравнение мемантина** с препаратами АХЭС с позиции безопасности показало, что мемантин** не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, может применяться у пациентов с заболеваниями печени и почек [429].

Рекомендованная начальная доза мемантина** составляет 5 мг/сут с увеличением ее на 5 мг/сут еженедельно до достижения дозировки 20 мг/сут. В РКИ была подтверждена эквивалентность режимов дозирования с однократным приемом 20 мг в сутки или приемом мемантина** в дозе 10 мг два раза в сутки [430]).

Мемантин** хорошо переносится, иногда могут возникать головокружение, головная боль, беспокойство, повышенная возбудимость, сонливость, ощущение «тяжести» в голове, тошнота, запор. Все нежелательные явления дозозависимы и при их возникновении необходим возврат к предыдущей переносимой дозе и более медленное наращивание дозировки. Поскольку мемантин** выводится преимущественно через почки, у пациентов с нарушенной почечной функцией должны применяться более низкие дозы препарата [425]. Препарат противопоказан при индивидуальной повышенной чувствительности к действующему веществу или вспомогательным ингредиентам. В случае возникновения выраженных побочных эффектов, в некоторых случаях может потребоваться отмена препарата. В настоящее время не установлено возникновение синдрома отмены мемантина, однако возможно возобновление или усиление скорректированных проявлений когнитивного дефицита или поведенческих нарушений [431].

Комбинированная терапия

Антихолинэстеразные средства и мемантин** воздействуют на различные фармакологические мишени и не вступают в межлекарственное взаимодействие, поэтому их можно назначать одновременно. Доступные данные мета-анализов комбинированной терапии свидетельствуют об отсутствии нарастания частоты нежелательных эффектов при сочетании различных АХЭС и мемантина** по сравнению с монотерапией данными препаратами. Комбинированная терапия наиболее целесообразна при недостаточной эффективности или «истощении» эффекта монотерапии у пациентов с умеренной или тяжелой деменцией при БА.

• Пациентам с умеренной или тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера рекомендуется назначение комбинированной терапии мемантином** и антихолинэстеразными средствами [358, 402, 423, 432–439].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Опубликованные данные рандомизированных исследований показывают, что комбинация мемантина** и АХЭС более эффективна в отношении влияния на когнитивные, поведенческие и социальные функции, чем монотерапия. Наиболее изученной является терапия комбинацией мемантина** и донепезила. Доступна также фиксированная комбинация мемантина и донепезила Донепезил+Мемантин - с однократным приёмом в сутки (при деменции средней и тяжелой степени выраженности при болезни Альцгеймера). Существуют также данные об эффективности комбинированной терапии и на стадии лёгкой деменции [440]. Данные исследований комбинации мемантина** с другими АХЭС не однородны, что требует дополнительного изучения. Решение вопроса о конкретной комбинации в каждом отдельном случае осуществляется в индивидуальном порядке с учётом эффективности и переносимости.

Адъювантная терапия

При лечении БА в дополнении к базисной терапии были предложены многочисленные препараты с ноотропными, сосудистыми, метаболическими, нейротрофическими свойствами (N06BX - Другие психостимуляторы и ноотропные препараты, N07AX - Прочие парасимпатомиметики, N07XX - Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы, С04АD, С04АЕ - Периферические вазодилататоры, С08СА - Дигидропиридиновые производные), однако абсолютное большинство из них имеют недостаточную доказательную базу и требуют дополнительных исследований. Это особенно важно, учитывая, что каждый дополнительный препарат при БА повышает риск полипрагмазии и ассоциированных с этим негативных последствий, снижает комплаенс и может существенно увеличивать затраты на лечение. Среди всех препаратов этих групп как наиболее обоснованными при деменции альцгеймеровского типа могут рассматриваться Церебролизин**, стандартизированного гинкго двулопастного листьев экстракт и холина альфосцерат в дополнении к основной терапии АХЭС.

Церебролизин**

Препарат представляет собой комплекс биологически активных олигопептидов (20–25%) и аминокислот (75–80%), полученных из головного мозга свиньи. Механизм действия препарата Церебролизин** подобен естественным нейротрофическим факторам и связан со способностью активировать эндогенные защитные механизмы. Нейропротективное действие препарата Церебролизин** проявляется в снижении эксайтотоксичности, инактивации образования свободных радикалов, подавлении воспалительного ответа и торможении процессов некроза и апоптоза.

• Пациентам с легкой и умеренной стадиями деменции при болезни Альцгеймера рекомендуется назначение препарата Церебролизин** в качестве адъювантной терапии в сочетании с базисными препаратами для лечения деменции [441–443].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: мета-анализ применения препарата у пациентов с легкой и умеренной стадиями деменции при БА в дозе 30 мл в день в течение 4 нед продемонстрировал положительный эффект в отношении когнитивных функций и общего положительного влияния (оценивавшегося по суммарной динамике когнитивного статуса и общему клиническому улучшению) [442]. Назначение препарата Церебролизин** достоверно уменьшает число нон-респондеров при терапии АХЭС [443]. В двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании препарата Церебролизин** и донепезила было показано, что наилучшие результаты вмешательства отмечались в группе комбинированной терапии [441]. У больных с БА рекомендованы следующие дозировки [442]: деменция легкой и средней степени — 20–30 мл мл в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида** в день в течение 4 нед (5 раз в неделю, то есть 20 инфузий на курс) внутривенно капельно, повторные курсы через 6 мес. Начальные дозы препарата рекомендуется постепенно повышать с 1-го по 3-й день от 5 до 30 мл. При чрезмерно быстром выполнении инфузий возможно ощущение жара, потливость, головокружение, поэтому рекомендуется медленное (в течение 30-40 мин.) введение препарата. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к одному из компонентов препарата, при эпилепсии, тяжелой почечной недостаточности, опухолях, а также при наличии в структуре деменции бредовых и галлюцинаторных расстройств, агрессии или психомоторного возбуждения.

Гинкго двулопастного листьев экстракт

• Для стабилизации и замедления прогрессирования когнитивных и поведенческих расстройств у пациентов с УКР, легкой и умеренной степенью деменции при БА рекомендуется длительный (22–26 недель) прием гинкго двулопастного листьев экстракта в дозировке 240 мг/сутки, как в виде монотерапии при непереносимости прочих базисных препаратов для лечения деменции, так и в виде адъювантной терапии [345, 444–450].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: все исследования гинкго двулопастного листьев экстрата при БА проводились с использованием стандартизированного экстаркта EGb761 в дозе 240 мг/сут. Переносимость препарата была хорошей, долгосрочный прием высоких доз гинкго двулопастного листьев экстракта не был ассоциирован с повышенным риском осложнений, в частности геморрагического характера. Выраженность побочных явлений не отличалась от плацебо. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях было показано положительное влияние не только на когнитивные функции, но и на выраженность поведенческих расстройств, а также на улучшение функционального статуса и уменьшение степени нагрузки на лиц, осуществляющих уход за пациентом с деменцией. Применение при БА относится к незарегистрированным показаниям, но эффективность и безопасность подобной терапии подтверждается многочисленными исследованиями [345, 444–448], препарат принимается внутрь по схеме 80 мг 3 раза в сутки или 120 мг 2 раза в сутки, терапия должна быть длительной (в исследованиях препарат принимался на протяжении 22–26 недель) с регулярной оценкой необходимости ее продолжения.

Холина альфосцерат**

• Пациентам с болезнью Альцгеймера на стадии легкой или умеренной деменции для уменьшения выраженности симптомов когнитивной дисфункции рекомендуется добавление к терапии базисными противодементными средствами (АХЭС и мемантин**) препарата холина альфосцерата [451, 452].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: В многоцентровом РКИ терапия пациентов с БА на стадии легкой или умеренной деменции холина альфосцератом, который применялся в дозе 1200 мг/сут на протяжении 180 суток, была ассоциирована с уменьшением выраженности симптомов когнитивной дисфункции по всем используемым шкалам. Косвенно это подтверждает анализ реальной клинической практики, согласно которому, применение в качестве адъювантного препарата холина альфосцерата способствовало замедлению темпов нарастания когнитивной дисфункции, оцениваемых по шкале MMSE [453]. Однако ретроспективный характер исследования требует уточнения в должным образом организованных исследованиях.

Симптоматическая терапия некогнитивных нервнопсихических расстройств

Симптоматическая терапия ННПР проводится в соответствии с общими положениями их терапии у пациентов с КР (см. раздел 3.1). Следует учитывать позитивное влияние на некогнитивные нарушения (включая поведенческие, психотические, аффективные проявления и нарушения сна) базисных препаратов для лечения деменции, а также высокую эффективность и безопасность немедикаментозных методов, что определяет необходимость их первоочередного использования при коррекции ННПР.

3.3 Лечение сосудистых когнитивных расстройств

Лечение пациентов с СКР зависит от тяжести и патогенетического варианта КР. Основные принципы ведения пациентов с недементными формами СКР представлены в разделе 3.1. Вне зависимости от стадии заболевания важным является устранение или минимизация действия причин цереброваскулярного заболевания, например, профилактика повторных эпизодов ОНМК у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями. Базисные препараты для лечения пациентов с сосудистой деменцией в целом аналогичны терапии БА, схема их применения описана в табл. 11 (см. раздел 3.1). Кроме того, учитывая патогенез СКР, обсуждается применение различных лекарственных средств с вазоактивными, метаболическими и ноотропными свойствами (N06BX - Другие психостимуляторы и ноотропные препараты, N07AX - Прочие парасимпатомиметики, N07XX - Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы, С04АD, С04АЕ - Периферические вазодилататоры, С08СА - Дигидропиридиновые производные), однако уровень достоверности эффективности большинства из них не достаточен.

• Рекомендуется назначение антигипертензивной терапии у пациентов с СКР с целью предупреждения дальнейшего прогрессирования когнитивного дефекта [454–456].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: артериальная гипертензия является важным фактором риска СКР, в то же время, данные по антигипертензивной терапии неоднородны и малочисленны, кроме того, необходимость терапии у лиц старческого возраста (>75 лет) неоднозначна. У пациентов, перенесших инсульт, адекватная антигипертензивная терапия необходима для предотвращения повторных ОНМК и, таким образом, предотвращения усугубления имеющихся СКР и формирования СоД.

• У пациентов с постинсультными СКР в целях предотвращения прогрессирования когнитивных нарушений рекомендуется проведение вторичной профилактики инсульта в соответствии с актуальной клинической практикой [457–458].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: учитывая прямую взаимосвязь между развитием повторных инсультов и нарастанием тяжести постинсультных КР данная рекомендация является сильной. Объем вторичной медикаментозной профилактики ОНМК определяется его типом и профилем сопутствующих заболеваний.

• Для коррекции когнитивного дефицита и улучшения общего функционирования пациентам с сосудистой деменцией рекомендуется назначение мемантина** [459–462].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Целесообразность применения мемантина** связана с повышением активности глутаматергической системы в условиях ишемии и гипоксии. Терапия мемантином** способствует уменьшению выраженности типичных для СКР клинических проявлений, включая нарушение концентрации внимания и нейродинамические расстройства. В систематическом обзоре исследований с анализом различных патогенетических вариантов СКР было показано, что эффективность мемантина** может быть выше при подкорковом типе СоД. Средняя терапевтическая доза, в которой препарат изучался в рамках РКИ, составляет 20 мг/сут. Препарат имеет лучшую переносимость по сравнению с АХЭС [463]. Кроме того, мемантин** может быть препаратом выбора у пациентов с СКР, учитывая токсические эффекты АХЭС к сердечно-сосудистой системе.

• Для коррекции когнитивного дефицита пациентам с сосудистой деменцией рекомендуется назначение антихолинэстеразных средств [459, 460, 463–465].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Применение холинергических препаратов базируется на данных о наличии ацетилхолинергической недостаточности при сосудистой деменции и роли данного нейротрансмиттерного дефицита в формировании когнитивных нарушений [466]. Причиной развития ацетилхолинергической недостаточности является характерное для церебральной микроангиопатии поражение перивентрикулярного белого вещества, в котором проходят основные ацетилхолинергические проводники в кору мозга из ядра Мейнерта. Сравнительный анализ свидетельствует о большей эффективности донепезила и галантамина в лечении сосудистых когнитивных расстройств [467].

• Для уменьшения выраженности когнитивной дисфункции и улучшения повседневной активности пациентам с СоД  рекомендуется назначение гинкго двулопастного листьев экстракта в дозе 240 мг/сут [468–471].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: учитывая то, что препараты листьев Гинкго Билоба представляют собой экстракт лекарственного растения, для гарантии должного содержания активных фармацевтических ингредиентов и минимизации риска повышенного содержания токсических компонентов в препарате экстрат должен быть стандартизирован. Большинство исследований эффективности и безопасности препаратов на основе гинкго двулопастного листьев экстракта при деменциях были выполнены с применением стандартизированного гинкго двулопастного листьев экстракта, изучение терапии в дозах от 120 до 240 мг/сут показало наличие дозозависимых эффектов со стороны когнитивного и функционального статусов при хорошей общей переносимости. Отдельных исследований терапии гинкго двулопастного листьев экстрактом при СоД не проводилось, однако в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований гинкго двулопастного листьев экстракта при деменции легкой или умеренной выраженности в изучаемую популяцию наряду с больными БА входили пациенты с СоД, таким образом, полученные результаты требуют осторожности при их интерпретации.

• Для уменьшения выраженности симптомов когнитивной дисфункции пациентам с мультиинфарктной деменцией рекомендуется прием ницерголина в дозе 30 мг х 2 р/сут с продолжительностью терапии не менее 2 месяцев [472–474].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: В многочисленных исследованиях когнитивных расстройств и деменции различной этиологии были показаны положительные эффекты ницерголина на когнитивный статус пациентов, более выраженными они были при наличии сосудистого компонента когнитивных нарушений. Это подтверждается данными соответствующего мета-анализа [472]. Однако, большинство исследований были основаны на малых выборках и имели слишком малую продолжительность применения препарата. В исследовании Herrmann и соавт., 1997 г. [473] у пациентов с мультиинфарктной деменцией была продемонстрирована достоверная положительная динамика состояния больных на фоне 6-месячного приема ницерголина в суточной дозе 60 мг, причем различия с группой плацебо появлялись после двух месяцев терапии. Положительные изменения наблюдались  по психометрическим шкалам. Известно, что у лиц пожилого возраста ницерголин обладает благоприятным профилем возможных побочных эффектов и переносимости [475].

• C целью уменьшения выраженности эмоционально-аффективных, поведенческих и когнитивных нарушений пациентам с сосудистой и смешанной деменцией рекомендуется пероральная терапия нафтидрофурилом в дозе 200 мг х 2 р/сут с проведением терапии не менее 6 месяцев [476–478].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: нафтидрофурил представляет вазоактивный препарат, воздействующий на серотониновые 5-НТ2-рецепторы. В РКИ было показано, что применение нафтидрофурила у пациентов с когнитивными расстройствами на фоне хронического цереброваскулярного заболевания сопровождалось уменьшением выраженности симптомов сосудистой депрессии, а также поведенческих нарушений. Выраженность нежелательных побочных эффектов была сопоставима с плацебо. Эффекты были значимыми только при долгосрочной терапии (от 6 до 12 месяцев).

• У пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями, не достигающими степени деменции, с целью коррекции когнитивного дефицита может быть рекомендовано проведение курса терапии депротеинизированным гемодериватом крови телят [479].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: Было проведено РКИ при участии 502 пациентов, перенесших ишемический инсульт, без нарушений сознания, с лёгкой или умеренной выраженностью неврологического дефицита, не получавших тромболитической терапии, у которых выявлялись когнитивные расстройства, не достигающие степени деменции. Пациенты, начиная с первой недели после перенесенного ОНМК, получали депротеинизированный гемодериват крови телят в дозе 2 г внутривенно капельно (50 мл раствора 40 мг/мл на 500 мл натрия хлорида**) в течение 21 дня ежедневно, далее в таблетках по 1200 мг/сут в течение следующих 5 месяцев. Статистически достоверная разница по основному когнитивному показателю (шкала ADAS-Cog) между депротеинизированным гемодериватом крови телят и плацебо была зафиксирована после окончания курса терапии (через 6 месяцев после включения в исследование), а по более чувствительному к сосудистым когнитивным нарушениям МОСА-тесту – через 3 месяца терапии [479].

Также для лечения СКР проходили исследования другие препараты с вазоактивными, метаболическими, антиоксидантными или ноотропными свойствами представленными в таблице 13.. Однако вследствие методологических ограничений и высокой вероятности систематических ошибок сложно определить уровень достоверности и убедительности рекомендаций.

Таблица 13. Другие препараты с вазоактивными, метаболическими, антиоксидантными или ноотропными свойствами, предложенные для лечения СКР:

Кроме перечисленных выше, традиционно при лечении СКР применяют и многие другие сосудистые, метаболические и нейротрофические лекарственные средства (ноотропных метаболических, вазоактивных препаратов (N06BX: Другие психостимуляторы и ноотропные препараты, N07AX - Прочие парасимпатомиметики, N07XX Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы, С04АD, С04АЕ Периферические вазодилататоры, С08СА - Дигидропиридиновые производные), однако должным образом организованных исследований их эффектов и переносимости у пациентов с КР не проводилось, таким образом, это не позволяет сделать вывод о возможности их использования в клинической практике.

3.4 Лечение смешанной (БА + СКР) деменции

Принципы ведения пациентов схожи с таковыми при БА и СКР. Весомый вклад ЦВЗ в развитии КР смешанного генеза, требует коррекции сосудистых факторов риска в соответствии с принципами, описанными в разделах 3.1 и 3.3 [496].

Базисное лечение когнитивных нарушений проводится в соответствии с общими рекомендациями для КР и направлено на коррекцию нейромедиаторных нарушений, в первую очередь – ацетилхолинергических и глутаматергических [497, 498], однако существующая доказательная база по медикаментозной терапии пациентов со смешанной деменцией ограничена единичными исследованиями. Учитывая, что базисная противодементная терапия БА и СоД не имеет существенных различий, обе группы препаратов (как антихолинэстеразные средства, так и мемантин**) могут быть использованы при лечении СмД в стандартных дозировках (см. разделы 3.2 и 3.3) [496]. Учитывая более агрессивное течение смешанной деменции, зачастую наибольшие преимущества обеспечивает полимодальная комбинированная терапия с одновременным назначением мемантина** и антихолинэстеразных средств.

В качестве адъювантной терапии СоД, также, как и для лечения СКР в целом, предложено использование различных препаратов с сосудистым, метаболическим и ноотропным действием (см. раздел 3.3), однако уровень доказательности данных является низким, что не позволяет сделать однозначного вывода об эффективности такой терапии. При лечении КР смешанного генеза возможной перспективностью обладает группа донаторов холина (N07AX: Прочие парасимпатомиметики) – цитиколин** и холина альфосцерат**. У пациентов с легкой и умеренной стадиями деменции при БА с сосудистым компонентом было выполнено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с добавлением холина альфосцерата** к терапии донепезилом, промежуточные результаты которого указывали на эффективность комбинированной терапии с позиции улучшения как когнитивного, так и функционального и психического статуса пациентов [499], однако итоговые результаты исследования опубликованы не были.

3.5 Лечение лобно-височной деменции

Эффективность базисной противодементной терапии при ЛВД имеет крайне низкую доказательную базу. Более значимый акцент в настоящее время делается на немедикаментозные методы лечения. Ведение пациентов с грубым нарушением поведения и/или речевой функции является комплексной междисциплинарной проблемой; лечение должно включать логопедический тренинг, оккупационную терапию и психотерапию, использование стратегий, направленных на компенсацию утраченных функций

• В качестве начальной стратегии коррекции поведенческих расстройств при повЛВД рекомендуется рассмотреть немедикаментозные методы [500–504].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: в качестве поведенческой терапии может выступать хобби пациента, возвращение его к прежним увлечениям. Согласно наблюдательным исследованиям, «переключение» внимания зачастую позволяет добиться значительного уменьшения несоответствующего и неподходящего ситуации поведения, уменьшить импульсивность и расторможенность. Некоторые исследования показывают эффективность «рутинизации поведения», когда поведенческие и двигательные стереотипии заменяются более подходящими в ответ на провоцирующий стимул. В этом случае очень важной задачей родственников и ухаживающих лиц является установить наличие таких нарушений, проанализировать их алгоритм и выявить пусковой фактор. В любом случае, учитывая возможную пользу при полном отсутствии рисков, этот метод может быть рекомендован для ведения пациентов с повЛВД.

• Пациентам с ЛВД с аффективными и поведенческими расстройствами для их коррекции рекомендуется назначение СИОЗС [505–511].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: большинство исследований СИОЗС при ЛВД имели открытый дизайн, в систематизированный обзор по эффективности антидепрессантов было включено только 2 плацебо-контролируемых исследования, однако полученный положительный эффект тразодона позволяет внести его в список рекомендованных препаратов для уменьшения поведенческих нарушений при ЛВД. Большинство исследований нейролептиков для коррекции поведенческих нарушений, ассоциированных с ЛВД, показали негативные результаты, поэтому СИОЗС могут быть отнесены к первой линии терапии у пациентов с ЛВД. Недавние исследования по циталопраму также показали определенные позитивные эффекты, однако, принимая во внимание методологические недостатки (открытый дизайн, единичное клиническое наблюдение), эти данные следует интерпретировать с осторожностью.

• Пациентам с ЛВД в качестве противодементной терапии рекомендуется назначение #мемантина** 20 мг/сут. [512–515].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: К настоящему времени проведено несколько исследований [512–516] эффективности мемантина** у пациентов с ЛВД с плацебо-контролируемым и открытым дизайном. Исследование у пациентов с семантической деменцией с применением ПЭТ и динамическим наблюдением в течение 6 месяцев показало более частую стабилизацию состояния в группе мемантина**, по сравнению с контролем. Более выраженный эффект был отмечен у пациентов с более тяжелыми поведенческими расстройствами. Однако, принимая во внимание методологические недостатки (открытый дизайн, небольшое количество плацебо-контролируемых исследований с небольшим числом участников), требуется подтверждение полученных результатов в должным образом организованных РКИ.

• У пациентов с ЛВД не рекомендуется назначение антихолинэстеразных средств в качестве базисной противодементной терапии [517–522].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: данные об эффективности АХЭС противоречивы, кроме того, в части исследований было показано ухудшение состояния пациентов с усугублением двигательных нарушений и провокацией делирия, что не позволяет рекомендовать АХЭС к применению при ЛВД.

• Использование атипичных нейролептиков у пациентов с ЛВД рекомендуется только при поведенческих и психотических расстройствах, вызывающих выраженный дистресс [361, 523–527].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: не проведено ни одного исследования эффективности и безопасности применения нейролептиков у пациентов с ЛВД. Имеются отдельные серии наблюдений с хорошей эффективностью рисперидона**, #арипипразола в отношении поведенческих симптомов, однако это не позволяет рекомендовать их к применению с учетом увеличения риска смерти у пациентов с деменций в 1,5 раза, даже при применении атипичных нейролептиков. Назначение нейролептиков может быть оправдано только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможные риски. Терапия нейролептиками всегда должна начинаться с минимальных доз с постепенным наращиванием до эффективных, а при купировании острой симптоматики должна быть предпринята попытка их постепенной отмены. Предпочтение атипичным нейролептикам продиктовано возможным сочетанием типичных проявлений ЛВД с экстрапирамидной симптоматикой.

• Для коррекции симптомов паркинсонизма у пациентов с ЛВД рекомендуется использование только препаратов на основе леводопы (N04BA: Допа и ее производные) в минимально эффективной дозе [113, 528, 529].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: систематизированного изучения противопаркинсонической терапии при ЛВД не проводилось. Большинство исследований не подтверждают какой-либо эффективности противопаркинсонических препаратов. Однако, согласно данным от 2016 г. [113], треть пациентов с наследственными формами ЛВД оказались чувствительны к препаратам на основе леводопы (N04BA: Допа и ее производные), что делает целесообразным пробное назначение дофаминергической терапии.

3.6 Лечение деменции с тельцами Леви

Патогенетическая терапия ДТЛ к настоящему времени не разработана, лечение сводится к назначению симптоматической терапии. Учитывая гетерогенность клинических симптомов ДТЛ, назначение любого препарата должно проводиться только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для пациента. Основными направлениями лечения ДТЛ являются: коррекция когнитивных и автономных (вегетативных) расстройств, аффективных нарушений, психотических симптомов, синдрома паркинсонизма. Существенная проблема лечения, при ДТЛ, заключается в том, как ослабить симптомы паркинсонизма, не усиливая психические и прежде всего психотические расстройства, и наоборот - как корригировать психотические нарушения, не вызывая ухудшения двигательных. Планируя симптоматическую терапию, нужно правильно выбрать терапевтическую мишень, воздействие на которую возымеет оптимальное действие на качество жизни пациентов и их родственников.

Лечение когнитивных нарушений

• Для коррекции когнитивных нарушений у пациентов с ДТЛ в качестве препаратов первой линии рекомендуется использовать антихолинэстеразные средства [402, 530–534].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: снижение когнитивных функций при ДТЛ напрямую коррелирует со степенью холинергического дефицита, что подтверждается данными нейровизуализации. Поэтому ацетилхолинергическая терапия может считаться базовой в лечении ДТЛ. Эффективность АХЭС подтверждена в крупных мета-анализах, причем это касается влияния не только на когнитивные, но и на другие нейропсихиатрические расстройства. По степени эффективности достоверных различий между ривастигмином**, галантамином** и донепезилом установлено не было. Количество нежелательных побочных эффектов в группах донепезила и галантамина было сопоставимо с группой плацебо, что говорит об их хорошей переносимости и безопасности. По данным мета-анализа при применении ривастигмина** отмечено достоверно большее количество нежелательных явлений, однако, это связано с включением в анализ различных лекарственных форм: капсул, раствора и трансдермальной терапевтической системы. Отмечено, что применение ривастигмина** в наиболее популярной в клинической практике форме в виде пластыря ассоциировано со значительно более низкой частотой нежелательных явлений, чем при использовании пероральных препаратов, что не позволяет считать различия по переносимости между 3-мя основными АХЭС достоверными. Титрация дозы АХЭС должна осуществляться постепенно с малых доз до достижения «целевой» эффективной дозы (см. табл. 11). При недостаточном эффекте целевой дозы возможно увеличение ее до максимальной.

• Для коррекции когнитивных нарушений у пациентов с ДТЛ в случае непереносимости или недостаточной эффективности антихолинэстеразных средств рекомендуется назначение #мемантина** как в виде монотерапии, так и в комбинации с антихолинэстеразными средствами [530–532, 535].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: ДТЛ не относится к зарегистрированным показаниям для мемантина**, однако его эффективность и безопасность у пациентов с ДТЛ доказана по результатам мета-анализов РКИ, хотя препарат и уступает по эффективности АХЭС. У мемантина** минимальное количество противопоказаний, а переносимость и безопасность сопоставима с плацебо, что делает его препаратом выбора в случае противопоказаний к назначению АХЭС. Титрация должна осуществляться более медленно, чем при болезни Альцгеймера, начиная с 5 мг и увеличением на 5 мг 1 раз в 1–2 недели до достижения целевой дозы в 20 мг. Прием препарата продолжается до тех пор, пока польза от его применения преобладает над возможными рисками.

• Для коррекции флуктуаций при недостаточном эффекте антихолинэстеразных средств и мемантина** могут применяться малые дозы атипичных нейролептиков [393, 536–538].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: оценка эффективности противодементной терапии должна осуществляться на регулярной основе не реже одного раза в 6 месяцев или в зависимости от изменения состояния пациента.

Коррекция психотических нарушений

• При развитии психотических нарушений у пациентов с ДТЛ рекомендуется: 1) выявление и коррекция провоцирующих факторов: инфекции, дегидратации, метаболических нарушений, соматических заболеваний и др.; 2) снижение дозы и/или отмена некоторых противопаркинсонических препаратов [393, 537, 538].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: при отмене противопаркинсонических препаратов необходимо стараться не допустить усиления симптомов паркинсонизма. В первую очередь рекомендуется отменить препараты с высоким психотогенным потенциалом (препаратов с холинолитическими свойствами, амантадина**, агонистов дофаминовых рецепторов, ингибитора катехол-О-метилтрансферазы (N04BX: Допаминэргические препараты другие)). В последнюю очередь снижается доза препаратов, содержащих леводопу, однако полной их отмены следует избегать в связи с высоким риском развития опасного для жизни акинетического криза.

• При отсутствии противопоказаний для коррекции психотических нарушений у пациентов с ДТЛ рекомендуется использовать антихолинэстеразные средства [531, 532, 537].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: по результатам мета-анализов АХЭС достоверно уменьшают выраженность зрительных галлюцинаций и других психотических нарушений, а также снижают риск их развития. Учитывая высокий риск назначения нейролептиков ввиду гиперчувствительности к этой группе препаратов у пациентов с ДТЛ, коррекция психотических нарушений должна начинаться с назначения базисной противодементной терапии с учетом противопоказаний к назначению АХЭС (тяжелая брадикардия, атриовентрикулярная блокада II–III степени, синдром слабости синусового узла, тяжелый бронхообструктивный синдром, неконтролируемая эпилепсия). Эффект препаратов проявляется в течение 1–3 месяцев.

• В острых ситуациях, сопровождающихся выраженным возбуждением, угрозой жизни и здоровью как самого пациента, так и окружающих, рекомендуется применение малых доз атипичных нейролептиков – #клозапина или #кветиапина**; применение других атипичных или типичных нейролептиков не рекомендуется [361, 536, 539–547].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: #Кветиапин** и #клозапин являются наиболее изученными атипичными нейролептиками, применяющимися при ДТЛ. Рекомендуется начинать терапию с малых доз: #клозапин – стартовая доза 6,25 мг на ночь с постепенным увеличением при необходимости до 12,5 мг/сут (в виду угрозы агранулоцитоза рекомендуется контроль лейкоцитов раз в неделю в течение как минимум 6 месяцев) [545]; #кветиапин** – стартовая доза 12,5 мг на ночь с постепенным увеличением при необходимости до 25–75 мг/сут (может провоцировать артериальную гипотензию и требует контроля АД) [546]. Назначение нейролептиков должно происходить только тогда, когда не удается добиться коррекции симптомов другими подходами (назначение антихолинэстеразных средств, мемантина** и применение немедикаментозных методов). Вследствие гиперчувствительности к нейролептикам, назначение иных препаратов этой группы (помимо кветиапина** и клозапина), прежде всего типичных нейролептиков, не рекомендуется, так как использование даже их малых доз чревато резким ухудшением с развитием состояния, сходного со злокачественным нейролептическим синдромом или акинетическим кризом (при ДТЛ аналогичное состояние может быть также спровоцировано отменой леводопы, наркозом или интеркуррентным заболеванием).

Лечение других нервнопсихических нарушений

Общие рекомендации по терапии депрессии и нарушений сна представлены в разделе 3.1. Далее рассмотрены только клинические ситуации, специфичные для ДТЛ.

• Для коррекции синдрома беспокойных ног (G25.8), который может быть причиной инсомнии у пациентов с ДТЛ, рекомендуется восполнение дефицита железа, назначение препаратов на основе леводопы (N04BA: Допа и ее производные) (#леводопа+[карбидопа]**, леводопа+[бенсеразид]** до 200-250 мг леводопы на ночь (преимущественно в форме препаратов с замедленным высвобождением) или #габапентина (300 мг вечером) [530, 548–552].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: габапентин имеет доказанную эффективность и безопасность в терапии синдрома беспокойных ног в дозах до 900 мг/сут [639]. Применение габапентина для коррекции синдрома беспокойных ног при ДТЛ относится к незарегистрированным показаниям. Обзор применения габапентина для коррекции поведенческих и психических нарушений, ассоциированных с ДТЛ, указывает на хороший профиль переносимости и безопасности, что оправдывает применение препарата по данным показаниям [553].

• Для коррекции синдрома расстройств поведения в фазе сна с БДГ у пациентов с ДТЛ рекомендуются малые дозы клоназепама** и препараты мелатонина [389, 554].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: нарушения поведения в фазе сна с БДГ достаточно часто требуют медикаментозной коррекции, поскольку они могут стать причиной самоповреждения у пациентов с ДТЛ. Клоназепам должен назначаться пациентам с осторожностью, так как может способствовать ухудшению когнитивного статуса, увеличению риска падений. Рекомендовать прием клоназепама на ночь можно только тем пациентам, у которых риск получить тяжелые травмы во сне превышает риски ухудшить течение болезни. В качестве альтернативного метода, можно использовать мелатонин, однако его эффективность в коррекции этой парасомнии значительно уступает клоназепаму.

• Для уменьшения дневной сонливости у пациентов с ДТЛ рекомендуется применять немедикаментозные меры по нормализации сна, осуществлять коррекцию депрессии, ортостатической гипотензии и гипотензии после приема пищи, апноэ во сне, в крайних случаях следует рассмотреть возможность назначения препаратов с психостимулирующим действием [555–557].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: данные об использовании различных препаратов для коррекции избыточной сонливости противоречивы. Гигиена сна, налаживание оптимального циркадного ритма путем контроля времени ночного и дневного сна может способствовать уменьшению выраженности дневной сонливости. Ортостатическая гипотензия, как одна из возможных причин сонливости, обязательно должна быть исследована путем проведения ортостатической пробы и в случае ее выявления необходима ее коррекция немедикаментозными или медикаментозными методами. Необходимо убедиться, что пациент не принимает излишней дозы препаратов с седативным действием. Крайне редко гиперсомния бывает побочным эффектом АХЭC и мемантина** и, при отсутствии других причин, может потребоваться снижение дозы или замена препарата.

Лечение автономных (вегетативных) нарушений

• Для коррекции ортостатической гипотензии у пациентов с ДТЛ в первую очередь рекомендуется использовать немедикаментозные методы (компрессионное белье/бинтование нижних конечностей, коррекция водно-солевого режима, увеличение потребления воды до 2 л/сут (при отсутствии сердечной недостаточности), допустимая физическая активность [558–562].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: коррекция ортостатической гипотензии при ДТЛ относится к важным задачам терапии, однако убедительной доказательной базы по эффективности того или иного метода нет. Несмотря на это, учитывая высокий риск падений у пациентов с ортостатической гипотензией, нарастание общей слабости и нетолерантность к физической активности, всем пациентам обязательно должны проводиться мероприятия по уменьшению выраженности данного нарушения. Безопасность немедикаментозных методов делает их средствами выбора, даже в отсутствии подтвержденной эффективности.

• При неэффективности немедикаментозных методов для коррекции ортостатической гипотензии у пациентов с ДТЛ рекомендуется назначение флудрокортизона** (0,1–0,3 мг/сут.) [559, 563].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: не проведено ни одного исследования эффективности флудрокортизона у пациентов с ДТЛ. Однако некоторые положительные результаты, полученные у пациентов с болезнью Паркинсона, позволяют рекомендовать применение флудрокортизона для коррекции ортостатической гипотензии, но с низкой достоверностью рекомендаций. Прием необходимо начинать с дозы 0,05 мг через день с возможным увеличением до 0,1–0,3 мг в сутки под контролем артериального давления в положении лежа. При применении минералокортикоидов необходимо дополнительно назначать препараты калия. На протяжении всего периода терапии следует контролировать артериальное давление в положении лежа.

• При кардиоингибиторном варианте синдрома каротидного синуса, вызывающем падения и обмороки не менее 1 раза в 2 мес, рекомендуется имплантация кардиостимулятора [564, 565].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Для коррекции проявлений гиперактивного мочевого пузыря (особенно никтурии) рекомендуется использовать препараты с периферическим М-холинолитическим действием: троспия хлорид (15 мг 3 раза в сутки) или препарат, стимулирующий бета3-адренорецепторы, мирабегрон (25–50 мг вечером) [566–571].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: применение солифенацина**, оксибутинина, толтеродина способно ухудшить когнитивные нарушения за счет центрального холинолитического действия.

• При гастропарезе и нарушении перистальтики кишечника у пациентов с ДТЛ рекомендуется применение домперидона в дозе 10 мг 2–3 раза в день [559].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: при назначении домперидона следует помнить о возможности удлинения интервала QT, что требует контроля электрокардиограммы у пациентов из группы риска (сопутствующие заболевания сердца, прием других лекарственных препаратов, способствующих удлинению QT).

• Для коррекции запоров у пациентов с ДТЛ рекомендуется поддержание достаточной двигательной активности, потребления достаточного объема жидкости и пищевых волокон, применение слабительных средств с ротацией препаратов с разным механизмом действия [559, 572].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Лечение паркинсонизма

• Для коррекции синдрома паркинсонизма у пациентов с ДТЛ рекомендуется использовать препараты на основе леводопы (N04BA: Допа и ее производные) [538, 573–580].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: синдром паркинсонизма относится к одним из ключевых критериев ДТЛ. Примерно у 30% пациентов с ДТЛ отмечается хороший клинический отклик на назначение препаратов на основе леводопы (N04BA: Допа и ее производные) в дозе около 300 мг/сут. Резкое снижение дозы или отмена леводопы может провоцировать острую декомпенсацию с развитием акинетического криза, могущего привести к летальному исходу. Применение других противопаркинсонических препаратов у пациентов с ДТЛ не рекомендуется ввиду повышенного риска ухудшения психического статуса.

• При развитии острой декомпенсации с резким нарастанием двигательных, нервнопсихических и автономных расстройств рекомендуется экстренная госпитализация больных в реанимационные отделения и/или отделения интенсивной терапии. В период острой декомпенсации больным должна проводится терапия препаратами на основе леводопы, при ее неэффективности совместно с леводопой возможно парентеральное применение амантадина** (100–200 мг в/в капельно 1–2 раза в день), но следует учитывать возможность появления или усиления психотических нарушений. Необходимы меры по нормализации температуры тела, восстановлению водно-электролитного баланса, предупреждению тромбозов, инфекций [581].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Под острой декомпенсацией понимается внезапное нарастание симптомов паркинсонизма, сопровождающееся существенным ограничением функциональных возможностей пациента и сохраняющееся более 24 часов, несмотря на продолжение или возобновление привычной для пациента антипаркинсонической терапии. К основным причинам декомпенсации относятся: отмена или резкое снижение дозы противопаркинсонических препаратов, приём средств, блокирующих дофаминовые рецепторы (N04BC: Агонисты дофаминовых рецепторов), и средств с седативным действием; инфекция и другие интеркуррентные заболевания; заболевания желудочно-кишечного тракта с нарушением всасывания; оперативные вмешательства, травмы, дегидратация и другие метаболические нарушения. Иногда декомпенсация развивается в силу неясных причин («спонтанные» декомпенсации).

Клинические проявления декомпенсации включают:

- нарастание признаков паркинсонизма – гипокинезии, ригидности, постуральной неустойчивости;

- нарушение речи и глотания;

- психические расстройства (бред, галлюцинации, спутанность сознания);

- вегетативная нестабильность (нарушение сердечного ритма, терморегуляции, моторики ЖКТ, мочеиспускания);

- соматические осложнения (присоединение легочной инфекции или инфекции мочевых путей, тромбоза глубоких вен);

- лабораторные изменения (лейкоцитоз, повышение уровня КФК крови).