Нейроэндокринные опухоли

3. Лечение

Принципы оказания медицинской помощи пациентам с карциномой Меркеля, мелкоклеточным раком легкого, медуллярным раком щитовидной железы изложены в соответствующих клинических рекомендациях.

3.1. Хирургическое лечение (локализованные, резектабельные местно-распространенные и резектабельные метастатические нейроэндокринные опухоли)

• Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов с НЭО, вид оперативного вмешательства определяется характером возникновения, размером и локализацией опухоли, функциональным статусом опухоли, наличием метастазов и осложнений опухолевого процесса (см. комментарии) [42, 54-56, 69].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: хирургические вмешательства при НЭО выполняются с соблюдением основных онкологических принципов (радикализм, абластика, лимфодиссекция).

Варианты хирургических вмешательств:

• эндоскопическая резекция слизистой при небольших полиповидных НЭО желудка, двенадцатиперстной кишки, ободочной и прямой кишки;

• удаление первичной опухоли + регионарная лимфодиссекция (типовые операции);

• комбинированные и сочетанные операции (неклассифицируемые) при резектабельных местно-распространенных НЭО;

Особенности хирургического лечение высокодифференцированных НЭО ЖКТ отдельных локализаций [211-215]:

• НЭО желудка 1-2 типа – эндоскопическая резекция слизистой при опухолях G1-G2 размерами> 10 мм, в том числе при множественных и рецидивных НЭО;  при опухолях > 20 мм, инвазии в мышечный слой, метастазах в лимфатических - резекция желудка или гастрэктомия;

• НЭО желудка 3 типа – эндоскопическая резекция слизистой при опухолях G1 размерами ≤10 мм. Резекция желудка или гастрэктомия во всех остальных случаях: G1> 10мм, G2-G3, инвазия в мышечный слой, метастазы в лимфатических узла;

• Дуоденальные НЭО – эндоскопическая резекция слизистой при нефункционирущих НЭО G1 размерами ≤10 мм.  Резекция двенадцатиперстной кишки или панкреодуоденальная резекция во всех остальных случаях: размеры более 10 мм, функционирующие НЭО, G2-G3, инвазия в мышечный слой;

• Нефункционирующие НЭО ПЖ – при НЭО G1-G2 размерами ≤10 мм без расширения главного панкреатического протока подлежат активному динамическому наблюдению При НЭО G1 размерами >10 мм и ≤20 мм без расширения главного панкреатического протока возможно активное динамическое наблюдение либо энуклеация. При НЭО >20 мм, расширении главного панкретического протока – хирургическое лечение в различных вариантах с лимфодиссекцией;

• НЭО тонкой кишки G1-G2 – правосторонняя гемиколэктомия (локализация в пределах 20 см от Баугиниевой заслонки) или резекция тонкой кишки (локализация проксимальнее 20 см от Баугиниевой заслонки). Метастатические НЭО тонкой кишки G1-2 – удаление первичной опухоли (у всех больных) и резектабельных отдаленных метастазов;

• НЭО червеобразного отроста G1/G2 ≤ 10 мм – аппендэктомия; при НЭО аппендикса G1-2 при размере опухоли >10 мм, но ≤20 мм при наличии дополнительных факторов риска (инвазия в брыжейку >3 мм, R1, нлимфоваскулярная инвазия) и ожидаемой продолжительностью жизни >15 лет, а также при  НЭО червеобразного отростка > 20 мм или G3 – правосторонняя гемиколэктомия;

• НЭО ободочной кишки G1 ≤ 10 мм – эндоскопическая резекция. Во всех остальных случаях – хирургическое лечение (резекция соответствующего отдела кишки или гемиколэктомия);

• НЭО прямой кишки G1-G3 ≤ 10 мм, НЭО прямой кишки G1-G2 >10 мм, но ≤ 20 мм –– эндоскопическпая резекция слизистой или трансанальное удаление. Хирургическое лечение (резекция или экстирпация прямой кишки) во всех остальных случаях: G3> 10 мм, G1-G2> 20 мм, инвазия в мышечный слой, метастазы в лимфатических узлах, R1 после эндоскопической резекции или трансанального удаления;

Особенности хирургического лечения высокодифференцированных метастатических НЭО:

• одномоментное или последовательное удаление первичной опухоли и резектабельных отдаленных метастазов

• удаление или деструкция отдаленных метастазов; циторедуктивные операции при функционирующих/гормонпродуцирующих опухолях;

• при нефункционирующих НЭО, когда возможно достигнуть удаление более 90% опухолевой ткани; при изолированном поражении печени метастазами НЭО - резекция печени различного объема (атипичные, сегментарные, гемигепатэктомия, расширенная гемигепатэктомия), в том числе. лапароскопическим доступом;

• у ограниченного числа молодых сохранных пациентов при НЭО высокой степени дифференцировки с изолированным билобарным поражении печени и невозможности проведения других методов локального воздействия может быть рассмотрена пересадка печени по решению мультидисциплинарного консилиума (в соответствии с Миланскими критериями).

3.2. Адъювантная терапия НЭН

• Рутинное применение послеоперационной терапии при НЭО G_1–2 не рекомендуется [53].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендовано проведение 4-6 курсов адъювантной химиотерапии по схеме EP/EC после хирургического лечения по поводу I-III стадии нейроэндокринных карцином или НЭО G3 ki67>55% [177-180].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: проведение 4 курсов адъювантной химиотерапии достоверно улучшает безрецидивную и общую выживаемость при НЭК внелегочной локализации.

• Рекомендовано рассмотреть проведение 4-6 курсов адъювантной химиотерапии по решению врачебной комиссии при НЭО ЖКТ G3 [181, 182, 202].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: проведение 4 курсов адъювантной химиотерапии достоверно улучшает безрецидивную выживаемость при НЭН поджелудочной железы [181]. Большинство ретроспективных работ не продемонстрировали эффективность данного подхода, что связано с несбалансированными характеристиками групп, в связи с чем решение о назначении адъювантной химиотерапии в этой подгруппе пациентов должно приниматься в индивидуальном порядке по решению консилиума, предпочтительные режимы – TemCap, XELOX или FOLFOX, поскольку они наиболее эффективны при метастатических НЭО [182].

3.3. Лекарственная терапия пациентов с неоперабельными и метастатическими НЭО всех локализаций

3.3.1 Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли G₁, G2

• Рекомендуется пациентам с неоперабельными и метастатическими высокодифференцированными НЭО ЖКТ (G1, G2) и поджелудочной железы, карциноидах легкого/средостения с положительным статусом рецепторов соматостатина 2А и/или 5 типов назначение аналогов соматостатина  (H01CB Соматостатин и его аналоги) – октреотид** в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 2 недель, затем при удовлетворительной переносимости рекомендуется назначение пролонгированных форм – пролонгированный октреотид** 30 мг в/м или ланреотид** 120 мг подкожно каждые 28 дней [70-73, 124, 134 ].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: аналоги соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги)  являются общепринятым видом антипролиферативной терапии НЭО первой линии на основании двух плацебо-контролируемых исследований III фазы PROMID и  CLARINET. Эти исследования были проведены независимо друг от друга и отличаются между собой по характеристикам пациентов и определению конечных точек. В исследовании PROMID у пациентов с высокодифференцированными НЭО средней кишки (G1, Ki67<2%) медиана ВДП при применении октреотида** составила 14.3 месяца против 6 месяцев в группе плацебо (P=0,000072) [5]. В продленном проспективном исследовании CLARINET OLE медиана ВБП у пациентов, получающих ланреотид** 120 мг составила 38,5 месяцев [95% ДИ: 30.9-59.4][6, 105]. В исследовании CLARINET представлена более гетерогенная выборка пациентов с ГЭП НЭО, что соответствует реальной клинической практике: по локализации (НЭО средней кишки и ПЖ, НЭО из невыявленного первичного очага), по степени злокачественности (G1-70%, G2-30%), индекс пролиферации Ki-67 мог варьировать в интервале до 10%. Для пролонгированных форм аналогов соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги) лечение начинается с препарата короткого действия. Октреотид** короткого действия применяется подкожно в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 2 недель, затем при удовлетворительной переносимости могут быть назначены пролонгированные формы – пролонгированный октреотид** 30 мг в/м или ланреотид** 120 мг подкожно каждые 28 дней

Пролонгированный октреотид** 30 мг согласно инструкции применяется в терапии эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы.

 При прогрессировании возможно использовать более высокие дозы пролонгированного октреотида** 40 мг и выше. [115] Доза 10 мг не применяется самостоятельно, а существует только для эскалации рекомендуемой дозы. Для ланреотида** рекомендуемая доза составляет 120 мг подкожно каждые 4 недели [5–8], при прогрессировании возможно уменьшение интервала между введениями до 3–2 недель или эскалация дозы до 180 мг [31]. В проспективном открытом исследовании II фазы CLARINET FORTE сокращение интервала введения ланреотида** 120 мг до 14 дней у пациентов с прогрессированием НЭО позволило достигнуть медианы ВБП 8.3 (5.6; 11.1) месяцев в группе НЭО средней кишки и 5.6 (5.5; 8.3) месяцев в группе НЭО ПЖ с сохранением безопасности терапии и качества жизни пациентов [106]. При прогрессировании опухолевого процесса, октреотид** может быть заменен на ланреотид** и наоборот. [5–8, 110, 111]. Также, при непереносимости одного из препаратов может быть назначен другой. [31].

• Рекомендуется пациентам с нерезектабельными функционирующими высокодифференцированными НЭО поджелудочной железы (G1, G2), вне зависимости от рецепторного статуса, назначение аналогов соматостатина  (H01CB Соматостатин и его аналоги) для контроля гормональных симтомов -  октреотид** в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 2 недель, затем при удовлетворительной переносимости рекомендуется назначение пролонгированных форм – пролонгированный октреотид** 30 мг в/м или ланреотид** 120 мг подкожно каждые 28 дней [5,70-73].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с неоперабельными высокодифференцированными НЭО ЖКТ (G1, G2), поджелудочной железы или карциноидах легкого/средостения при отсутствии рецепторов соматостатина рекомендовано рассмотреть применение #интерферона альфа-2b**  по 3-5 миллионов МЕ 3 раза в неделю подкожно, начальная доза 3 миллиона МЕ 3 раза в неделю подкожно, при хорошей переносимости и недостаточной эффективности возможная эскалация дозы до 5 миллионов МЕ  3 раза в неделю подкожно для контроля симптомов гормональной секреции [9, 74-75, 115, 116].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Пациентам с неоперабельными высокодифференцированными НЭО (G1, G2) или карциноидами легкого/средостения при отсутствии рецепторов к соматостатину в I линии терапии рекомендуется назначение таргетной терапии:

#эверолимус** в дозе 10 мг/сут (при всех локализациях) ежедневно постоянно длительно, без перерыва.

#сунитиниб** 37,5 мг (только при НЭО поджелудочной железы или феохромоцитоме/параганглиоме), ежедневно постоянно длительно, без перерыва [9, 10, 28, 74, 75].

Уровень убедительности рекомендации -  C (уровень доказательности –4).

• Пациентам с неоперабельными высокодифференцированными НЭО (G1, G2) во II линии после лечения аналогами соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги) ИЛИ в I линии при большом объеме опухоли рекомендуется назначение таргетной терапии совместно с аналогами соматостатина:

#сунитиниб** 37,5 мг только при НЭО поджелудочной железы, ежедневно постоянно длительно, без перерыва, совместно с октреотидом** 30 мг внутримышечно или #ланреотидом** 120 мг подкожно каждые 4 недели или в монорежиме при феохромоцитоме/ параганглиоме[10, 28, 29,117];

#эверолимус** в дозе 10 мг/сут ежедневно постоянно длительно при всех локализациях НЭО за исключением феохромоцитомы/параганглиомы совместно с #октреотидом** 30 мг или ланреотидом** 120 мг каждые 4 недели (G1, Кi-67 ≤2 %) [11–13, 28, 30, 73, 118].

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень доказательности - 4).

Комментарии: при отсутствии дозировки сунитиниба** 37,5 мг (25 мг и 12,5 мг) возможно применение режима 4 недели по 50 мг ежедневно, 2 недели перерыв.

Уровень убедительности рекомендации - A (уровень доказательности - 5).

• Пациентам с неоперабельными высокодифференцированными (G1, G2) может быть рекомендован #пазопаниб** 800 мг в сутки внутрь ежедневно непрерывно длительно при НЭО G1-G2 всех локализаций, а также карциноидах легкого/средостения может применяться совместно с пролонгированными формами аналогов соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги). [112, 131, 148, 183]

Уровень убедительности рекомендации - C (уровень доказательности – 4).

[Иллюстрация — см. полный PDF]

• Рекомендовано рассмотреть проведение ПРРТ с РФЛП ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE  5,55-7,4 ГБк (150-200 мКи), в рамках первого цикла возможно введение индукционной лечебной активности 3,7 ГБк (100 мКи), количество циклов 4, интервал между циклами 8 недель во второй и последующих линиях терапии неоперабельных или метастатических НЭО различных локализаций, в том числе с метастазами НЭО из невыявленного первичного очага, ФХЦ/ПГ, карциноидах легкого/средостения при подтвержденной экспрессии рецепторов к соматостатину по данным диагностического радионуклидного исследования. Через 4-24 часа после каждого введения РФЛП ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE показано введение пролонгированного октреотида** 30 мг внутримышечно или ланреотида** 120 мг подкожно. [136, 138-143, 176].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) – вариант молекулярно-направленной лучевой терапии, который обеспечивает селективную и системную доставку открытого источника ионизирующего излучения к клеткам опухоли с целью цитотоксического радиационного противоопухолевого эффекта. В качестве основного радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) для ПРРТ НЭО, экспрессирующих рецепторы соматостатина 2 типа, применяется ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE, который представляет собой лиганд в виде пептида (аналог соматостатина Octreotate) и терапевтического бета-излучающего изотопа ¹⁷⁷Lu, ковалентно связанных хелатором (DOTA).

В крупном проспективном исследовании III фазы NETTER-1 были рандомизированы 229 пациентов с прогрессирующими НЭО средней кишки для лечения либо ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE, либо октреотидом** в высоких дозах. Результаты NETTER-1 показали, что лечение ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE ассоциировалось со значительным улучшением ВБП (не достигнуто по сравнению с 8,4 мес. в контрольной группе, р <0.0001). Объективные ответы опухоли наблюдались у 18% пациентов, получавших ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE, против 3% в контрольной группе (р<0.001).

В 2021 году были опубликованы окончательные результаты общей выживаемости и долгосрочной безопасности по результатам исследования NETTER-1: лечение ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE не улучшило медиану общей выживаемости (ОВ) по сравнению с высокодозным октреотидом** длительного действия. Несмотря на то, что конечная общая выживаемость не достигла статистической значимости, разница в 11,7 месяцев в медиане ОВ при лечении ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE по сравнению с только высокодозным октреотидом** длительного действия может считаться клинически значимой.

В другом крупном исследовании изучались долгосрочная эффективность, выживаемость и токсичность ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE в группе из 610 голландских пациентов с метастатическими ГЭП и бронхиальными НЭО. ВБП и ОВ для всех пациентов составили 29 месяцев [95% ДИ, 26-33 месяца] и 63 месяца (95% ДИ, 55-72 месяца), соответственно.  Другие небольшие исследования также выявили улучшение ОВ (58,8 месяца, n=114) и медианы ВБП (20,1 месяца при типичном заболевании и 15,7 месяца при атипичном; n=34) при ПРРТ у пациентов с распространенными бронхолегочными НЭО.

Мета-анализ 18 исследований с участием 1920 пациентов с нерезектабельными метастатическими НЭО, которым проводилась ПРРТ с ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE, показал, что общая частота ответа на лечение составила 29-31%, а общая частота контроля заболевания - 74-81 %. Рекомендуемая схема ПРРТ ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE: вводимая активность 5,55-7,4 ГБк (150-200 мКи), количество циклов 3-5, интервал между циклами 6-12 недель.

Пациенты с гормонально-функциональными опухолями должны продолжать применение октреотида** или ланреотида** вместе с ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE. Применение соматостатина и его аналогов длительного действия таких как ланреотид** и октреотид**, не рекомендуется за 4-6 недель перед каждым введением ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE. Применение короткодействующих аналогов соматостатина (Соматостатин и его аналоги) следует прекратить за 24 часа до начала лечения ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE. Применение аналогов соматостатина (короткого и длительного действия) можно возобновить через 4-24 часа после каждого введения ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE.

В январе 2024 года были представлены окончательные результаты III фазы исследования NETTER-2. В исследование было включено 226 пациентов с метастатическими высокодифференцированными ГЭП-НЭО 2 или 3 степени и с индексом Ki67 ≥10% и ≤55%. Опухоли поджелудочной железы составили 55%, опухоли тонкой кишки – 29%. Пациенты из экспериментальной группы (n=151) получали ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE с октреотидом** в стандартной дозе (30 мг) каждые 8 недель. Пациенты из группы контроля (n=75) – только терапию октреотидом** в высокой дозе (60 мг) каждые 4 недели. В исследовании NETTER-2 были продемонстрированы следующие результаты:применение ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE привело к снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 72% (р<0,0001), причем польза не зависела от возраста, пола, расы, степени злокачественности и локализации опухоли; ЧОО составила 43% в группе ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE и 9,3% в контрольной группе, при этом полного ответа достигли 5,3% и 0% соответственно; у пациентов, получавших ПРРТ, вероятность ответа была почти в восемь раз выше (OR=7,81) по сравнению с пациентами, получавшими октреотид** в высоких дозах; медиана ВБП увеличилась с 8,5 мес. до 22,8 мес. при назначении комбинации ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE с пролонгированными формами октреотидом**.

• Рекомендуется при НЭО G2 при значительной массе опухоли или прогрессировании на таргетной терапии/ПРРТ и/или наличии карциноидного синдрома использовать режимы химиотерапии (ХТ) не содержащие цисплатин** и карбоплатин** (табл 6) [14, 15, 18-20, 42,51-52, 76-81].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Таблица 6. Режимы ХТ

*Имеет показание – нейроэндокринные опухоли любой локализации.

¹Не более 3000 мг на курс.

• Рекомендуется пациентам с неоперабельными высокодифференцированными НЭО (G1, G2) или карциноидах легкого/средостения при недостаточном контроле карциноидного синдрома увеличить дозы аналогов соматостатина  (H01CB Соматостатин и его аналоги) или сократить межкурсовые интервалы – пролонгированный октреотид** 40-60 мг в/м каждые 28 дней или ланреотид** 120 мг подкожно каждый 14-21 день или добавить к терапии интерферона альфа-2b** [9, 73, 87-88, 115, 116].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: в многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое испытание III фазы TELESTAR были включены 135 больных с метастатическими нейроэндокринными опухолями и c задокументированной историей карциноидного синдрома, некупиремого высокими дозами аналогов соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги), который проявлялся 4 и более эпизодами дефекации в сутки на фоне применения стабильных доз соматостатина и его аналогов в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование. [113, 114, 119-120].

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в 3 группы, получавших плацебо (3 р/сутки) + аналоги соматостатина(H01CB Соматостатин и его аналоги), телотристат (250 мг 3 р/сутки) + аналоги соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги)или телотристат (500 мг 3 р/сутки) + аналоги соматостатина(H01CB Соматостатин и его аналоги) в течение 12 недель. От базового уровня до 12-й недели, среднее снижение частоты стула в день для плацебо, телотристат (250мг) и #телотристат (500 мг) составляли -0,9, -1,7 и -2,1 соответственно. Кроме того, обе дозы телотристата значительно снижали среднее выделение 5-ГИУК с мочой по сравнению с плацебо на 12-й неделе (Р < 0.001).

В исследовании реальной клинической практики TELEPRO у пациентов, получавших телотристат, наблюдалось уменьшение эпизодов диареи и других симптомов карциноидного синдрома. [114].

3.3.2 Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли G₃

• Рекомендуется пациентам с неоперабельными высокодифференцированными НЭО G3 при ki67<55% в качестве терапии 1-й и последующих линий лечения проведение химиотерапии. Приоритетные режимы: TemCap, XELOX, FOLFOX, mGemOx при НЭО ЖКТ, ЕР/EC, TemCap, mGemOx при НЭО легких (см. табл. 7). [20, 42, 51,52, 84, 203, 216]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с неоперабельными НЭО G3 c ki67>55% в качестве приоритетной 1-й линии терапии рассмотреть назначение платиносодержащей терапии (L01XA)  – ЕР/EC вне зависимости от локализации или и mFOLFIRINOX при НЭК ЖКТ (см. табл. 7). [42, 51,52, 84]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

 Таблица 7. Режимы ХТ [14, 15, 18-20]

*Имеет показание – нейроэндокринные опухоли любой локализации.

¹Не более 3000 мг на курс. 

• Рекомендуется пациентам с НЭО G3 для контроля симптомов, либо при наличии карциноидного синдрома, в дополнение к ХТ при  положительном статуте рецепторов соматостатина типа 2А или 5 в опухоли – назначение аналогов соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги) +/- интерферона альфа-2b**  (схемы лечения такие же, как при высокодифференцированных НЭО G1-2)  [5-8, 42,51-56, 83].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое испытание III фазы TELESTAR были включены 135 больных с метастатическими нейроэндокринными опухолями и c задокументированной историей карциноидного синдрома, некупиремого высокими дозами аналогов соматостатина, который проявлялся 4 и более эпизодами дефекации в сутки на фоне применения стабильных доз соматостатина и его аналогов в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование. [113, 114, 119-120]. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в 3 группы, получавших плацебо (3 р/сутки) + аналоги соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги), телотристат (250 мг 3 р/сутки) + аналоги соматостатина или #телотристат (500 мг 3 р/сутки) + аналоги соматостатина в течение 12 недель. От базового уровня до 12-й недели, среднее снижение частоты стула в день для плацебо, телотристат (250мг) и #телотристат (500 мг) составляли -0,9, -1,7 и -2,1 соответственно. Кроме того, обе дозы телотристата значительно снижали среднее выделение 5-ГИУК с мочой по сравнению с плацебо на 12-й неделе (Р < 0.001).  В исследовании реальной клинической практики TELEPRO у пациентов, получавших телотристат, наблюдалось уменьшение эпизодов диареи и других симптомов карциноидного синдрома. [114].

• Рекомендуется пациентам с неоперабельными или метастатическими НЭО ЖКТ и поджелудочной железы G3 при ki67<55% во второй и последующих линиях лекарственной терапии рассмотреть ПРРТ с РФЛП с ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE (A07.30.003.008 Радионуклидная терапия препаратами лютеция (177Lu)), количество циклов 4, интервал между циклами 8 недель при подтвержденной экспрессии рецепторов к соматостатину по данным диагностического радионуклидного исследования. Через 4-24 часа после каждого введения РФЛП ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE показано введение пролонгированных форм аналогов соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги).  [137].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: В январе 2024 года были представлены окончательные результаты III фазы исследования NETTER-2. В исследование было включено 226 пациентов с метастатическими высокодифференцированными ГЭП-НЭО 2 или 3 степени и с индексом Ki67 ≥10% и ≤55%. Опухоли поджелудочной железы составили 55%, опухоли тонкой кишки – 29%. Пациенты из экспериментальной группы (n=151) получали ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE с #октреотидом** в стандартной дозе (30 мг) каждые 8 недель. Пациенты из группы контроля (n=75) – только терапию октреотидом** в высокой дозе (60 мг) каждые 4 недели. Назначение ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE привело к снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 72% (р<0,0001), причем польза не зависела степени злокачественности и локализации опухоли; ЧОО составила 43% в группе ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE и 9,3% в контрольной группе, при этом полного ответа достигли 5,3% и 0% соответственно; у пациентов, получавших ПРРТ, вероятность ответа была почти в восемь раз выше (OR=7,81) по сравнению с пациентами, получавшими октреотид** в высоких дозах; медиана ВБП увеличилась с 8,5 мес. до 22,8 мес. при назначении комбинации ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE с пролонгированными формами #октреотида**. Учитывая, что высокие дозы октреотида** не являются стандартом первой линии лечения этих пациентов, группа контроля выбрана неадекатно. В связи с чем вопрос оптимальной первой линии лечения этих пациентов – ПРРТ + аналоги соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги) или химиотерапия +/- аналоги соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги) остается неопределенным. 

3.3.3 Низкодифферецированный нейроэндокринный рак (НЭК, НЭК, NEC)

• Рекомендуется пациентам с низкодифферецированным нейроэндокринным раком в качестве терапии 1-й линии проведение ХТ (см. табл. 8). Предпочтительными режимами первой линии терапии являются являются режимы с использованием препаратов платины (L01XA Соединения платины) – ЕР/EC вне зависимости от локализации и mFOLFIRINOX при НЭК ЖКТ и поджелудочной железы [42, 51, 52]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

 Таблица 8. Режимы ХТ [85-86]

• При прогрессировании ≥ 4 мес. после завершения 1й линии химиотерапии рекомендовано проведение ре-индукции платиносодержащей химиотерапии (L01XA) [206-207].

Уровень убедительности рекомендаций – C(уровень достоверности доказательств – 5).

• В качестве 2-й и последующих линий могут быть рекомендованы комбинации приведенные в таблице 8. Предпочтительные режимы терапии при НЭК ЖКТ и поджелудочной железы – FOLFIRI, TemCap [145].

Уровень убедительности рекомендаций – C(уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: В исследовании II фазы SENECA сравнивали эффективность режимов CAPTEM и FOLFIRI во второй и последующих линиях терапии НЭК ЖКТ после прогрессирования на платиносодержащей химиотерапии. В исследование включено 53 из 112 запланированных пациентов. Контроль болезни ≥ 12 недель был достигнут у 28 и 32% пациентов, а однолетняя ОВ 32 и 28% в группах CAPTEM и FOLFIRI, соответственно. Таким образом, была показана эквивалентность данных режимов терапии.

• Рекомендуется рассмотреть назначение комбинированной иммунотерапии ниволумабом** и ипилимумабом** (см. таблицу 8) в качестве 2 и последующих линий терапии НЭК у пациентов с ECOG-статусом 0-1 (приложение Г1) [147].

Уровень убедительности рекомендаций – C(уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: В небольшом исследовании 2 фазы изучалась эффективность комбинированной иммунотерапии – ниволумаб** + ипилимумаб** в качестве второй и последующих линий терапии НЭО и НЭК внепанкреатической локализации. В исследование было включено 32 пациента, медиана ki67 составилв 80%. Частота объективных ответов составила 26%. Контроль болезни ≥ 6 мес. был достигнут у 32% пациентов [147].

• Рекомендуется пациентам с низкодифференцированным нейроэндокринным раком для контроля симптомов либо при наличии карциноидного синдрома в дополнение к ХТ при  положительном статуте рецепторов соматостатина типа 2А или 5 в опухоли назначение аналогов соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги) и/или интерферона альфа-2b**  (схемы лечения такие же, как при высокодифференцированных НЭО G1-2)  [42,51-56].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: биотерапия не применяется самостоятельно в 1-й линии терапии, а существует только как вспомогательный элемент для контроля симптомов. Аналоги соматостатина (H01CB соматостатин и его аналоги) пролонгированного действия и интерфероны альфа-2b** (см. режимы) при низкодифференцированном нейроэндокринном раке имеют ограниченное значение и используются для контроля симптомов в дополнение к ХТ при наличии карциноидного синдрома либо при положительном статуте рецепторов соматостатина типа 2А или 5 в опухоли.

3.3 Лечение феохромоцитомы/параганлиомы

• Рекомендуется всем пациентам с  ФХЦ/ПГ предоперационная подготовка альфа-адреноблокаторами, при наличии тахикардии – бета-адреноблокаторами, которые добавляют к лечению альфа-адреноблокаторами после достижения эффекта применения альфа-адреноблокаторов. Исключением являются пациенты с гормонально-неактивными опухолями головы и шеи и нормотензивные пациенты при отсутствии тахикардии и гиповолемического синдрома [35, 93-94].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: предоперационная подготовка альфа-адреноблокаторами и, по показаниям, бета-адреноблокаторами проводится до достижения критериев эффективности: нормализация уровня артериального давления, достижение целевой частоты сердечных сокращений, ликвидация гиповолемического синдрома, индуцированного избытком катехоламинов.

• Пациентам с ФХЦ рекомендована эндоскопическая адреналэктомия. Для больших (>6 см) и инвазивных опухолей предпочтителен открытый доступ для проведения адекватной ревизии и во избежание повреждения капсулы опухоли. Решение об эндоскопическом вмешательстве при наличии опухоли большого размера основывается на наличии соответствующего опыта хирургической бригады и  возможности соблюдения принципов абластичности [35, 92].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

•      Рекомендуется хирургическое вмешательство с открытым доступом при ПГ. Лапароскопическое вмешательство при ПГ малого размера может быть проведено в специализированных ведущих хирургических центрах [35, 37].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендовано рассмотреть удаление рецидива при местном/операбельном рецидиве ФХЦ/ПГ с последующим динамическим наблюдением [135].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано при двусторонней ФХЦ/ПГ в рамках синдромов МЭН-2а и Гиппеля–Линдау, рассмотреть вопрос о проведении адреналэктомии с одной из сторон и резекции второго надпочечника, в целях предотвращения аддисонических кризов на фоне заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности. Пациенту должны быть разъяснены возможные негативные аспекты этой тактики (вероятность местного рецидива и повторной операции в условиях рубцового процесса) [208].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: при других наследственных синдромах, связанных с более высоким или неопределенным злокачественным потенциалом, проведение органосохраняющих операций требует дальнейшего изучения отдаленных результатов [35, 37, 39, 90].

• Рекомендуется исследование уровня метилированных катехоламинов в крови или исследование уровня катехоламинов в моче (метанефрин, норметанефрин) через 3–6 нед после оперативного лечения ФХЦ/ПГ  [37].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при положительном послеоперационном уровне метанефринов проведение инструментальных диагностических исследований (раздел 2.4). При ФХЦ/ПГ с гиперсекрецией катехоламинов рекомендовано купировать симптомы гормональной гиперпродукции альфа-адреноблокаторами и бета-адреноблокаторами [95].

• В связи с высокой частотой индолентного течения метастатической ФХЦ рекомендуется рассмотреть возможность динамического наблюдения у бессимптомных пациентов с небольшой распространенностью заболевания  [90].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: выжидательная тактика включает обследование пациента с частотой 3-6 месяцев в течение первого года, далее 1 раз в год при отсутствии прогрессии.

• При индолентном, бессимптомном течении метастатической ФХЦ/ПГ с положительной экспрессии рецепторов соматостатина по данным ИГХ или радионуклидной диагностики и прогрессировании на фоне динамического наблюдения рекомендовано рассмотреть терапию аналогами соматостатина – пролонгированный октреотид** или ланреотид** (H01CB Соматостатин и его аналоги) [124].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При метастатической/неоперабельной ФХЦ/ПГ с большой распространенностью заболевания и/или прогрессировании на фоне динамического наблюдения и/или терапии аналогами соматостатина (H01CB Соматостатин и его аналоги), рекомендовано рассмотреть назначение следующих режимов терапии (таблица 9) [89, 117, 123, 124, 133, 209].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• При метастатической ФХЦ/ПГ с положительной экспрессией рецепторов соматостатина в качестве второй и последующих линий лекарственной терапии рекомендовано рассмотреть возможность ПРРТ #177Lu-DOTATATE 5,5-7,4 GBq + пролонгированный октреотид** 30 мг в/м (H01CB Соматостатин и его аналоги) через 4-24 часа после каждого введения (ПРРТ) 4 цикла, затем поддерживающая терапия пролонгированный октреотид** 30 мг в/м каждые 28 дней до прогрессирования заболевания [124-125] или #Йобенгуан [131I]  разовой активностью 3,7–11,2 ГБк [126].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

3.5 Иное лечение

  3.5.1. Оптимальная симптоматическая терапия и сопроводительная терапия.

• При проведении цитотоксической химиотерапии пациентам (нейроэндокинными неоплазиями) рекомендуется профилактика тошноты и рвоты с использованием: A04A противорвотных препаратов (блокаторы серотониновых рецепторов 5-НТ3-рецепторов (A04AA), антагонистов нейрокининовых рецепторов (NK-1), дексаметазона**, стимуляторов моторики желудочно-кишечного тракта (метоклопрамид**), анксиолитиков, антипсихотических средств, ингибиторов протонного насоса, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов  [149].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: выбор метода профилактики тошноты и рвоты определяется эметогенностью режима терапии, индивидуальным порогом тошноты и рвоты, сопутствующими заболеваниями. Детальный алгоритм профилактики и лечения тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой терапии представлен в рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных» [184].

• У пациентов с нейроэндокинными неоплазиями диагностика остеопороза осуществляется рентгеноденситометрией поясничного отдела позвоночника, бедренной кости, с целью профилактики и лечения остеопороза рекомендуется применение препаратов, влияющих на структуру и минерализацию костей, ингибиторы костной резорбции (M05B: Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей) [150].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Детальный алгоритм профилактики и лечения костных осложнений у пациентов (указывается нозология) представлен в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях» [185]. 

• У пациентов с нейроэндокинными неоплазиями и метастатическим поражением костей рекомендуется применение препаратов, влияющих на структуру и минерализацию костей, ингибиторы костной резорбции (M05B: Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей), паллиативной лучевой терапии, вертебропластики [150].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Детальный алгоритм профилактики и лечения костных осложнений у пациентов (указывается нозология) представлен в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях» [185].

• У пациентов с нейроэндокинными неоплазиями с целью диагностики венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется применение дуплексного сканирования вен нижних конечностей, ангиографии, компьютерной томографии органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, выполнение коагулограммы [151,152].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1) 

• У пациентов с нейроэндокинными неоплазиями с целью профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется применение лекарственных препаратов (антикоагулянты       (B01A Антитромботические средства)), методов физического воздействия (компрессионный трикотаж, пневмомассаж конечностей), установка венозных фильтров в нижнюю полую вену [153].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: детальный алгоритм профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов (указывается нозология) соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных» [186]. 

• У пациентов с нейроэндокинными неоплазиями при подозрении на наличие инфекционных осложнений с целью диагностики возбудителя и контроля эффективности терапии рекомендуется использовать бактериологические исследования, определение уровня прокальцитонина, пресепсина, С-реактивного белка, галактоманнана, исследование кислотно-основного состояния и газов крови, выполнение рентгенографии легких, компьютерной томографии органов грудной полости, компьютерной и магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием [154].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

• У пациентов с нейроэндокинными неоплазиями с целью профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении рекомендуется применение лекарственных препаратов: антибактериальные препараты системного действия (J01CR комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз; J01C бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины; карбапенемы; J01XX прочие антибактериальные препараты (оксазолидиноны, аминогликозиды); P01 противопротозойные препараты; фторхинолоны; линкозамиды и L03AA колониестимулирующие факторы (обычные и пролонгированные формы) [ 154-156].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов (нейроэндокинными неоплазиями) соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении» [187]. 

• При проведении противоопухолевой терапии пациентам с нейроэндокинными неоплазиями рекомендуется коррекция гепатотоксичности: A16AA аминокислоты и их производные: A05 препараты для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей, A16AX прочие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ [ 157-158]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: детальный алгоритм проведения коррекции гепатотоксичности соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией» [188].

• При проведении противоопухолевой терапии пациентам с нейроэндокинными неоплазиями с целью диагностики кардиоваскулярных осложнений и мониторинга эффективности их терапии рекомендуется определение сердечных биомаркеров (исследование уровня тропонинов I, T в крови, N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови), выполнение ЭКГ, эхокардиография, холтеровское мониторирование сердечного ритма [159, 160].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

• C целью профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений рекомендуется применение следующих препаратов: C09CA Антогонисты рецепторов ангиотензина II, C01D вазодилататоров для лечения заболеваний сердца (C01DA: органические нитраты, препараты магния), C08CA: производных дигидропиридина, бета-адреноблокаторов [161, 162].

    Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: выбор метода профилактики сердечно сосудистых осложнений определяется факторами риска сердечно-сосудистых осложнений. Детальный алгоритм профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений при проведении противоопухолевой терапии представлен в рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии» [189].

• При проведении цитотоксической химиотерапии пациентам (нейроэндокинными неоплазиями) рекомендуется для профилактики и лечения кожных осложнений: D11AX прочие препараты для лечения заболеваний кожи - увлажняющие кремы, кератолитические кремы, солнцезащитные кремы, D07: Глюкокортикоиды, применяемые в дерматологии ( комбинированные кортикостероиды для местного применения), D07C: Глюкокортикостероиды в комбинации с антибиотиками,  J01A: тетрациклины, D06: Антибиотики и противомикробные средства, применяемые в дерматологии,  D07C Глюкокортикостероиды в комбинации с антибиотиками (топический кортикостероид+антибактериальное вещество) дерматотропные средства), L04AD: ингибиторы кальциневрина, антисептики, D06B антибиотики и противомикробные препараты для местного применения, применяемые в дерматологии [163].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: выбор метода профилактики кожных осложнений определяется различными видами дерматологических реакций. Детальный алгоритм профилактики и лечения кожных осложнений представлен в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию» [190].

• При проведении цитотоксической химиотерапии пациентам с нейроэндокинными неоплазиями рекомендуется нутритивная поддержка в соответствии с клиническими рекомендациями по нутритивной поддержке [164, 165].

 Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: выбор метода нутритивной поддержки определяется различными видами нарушений питания у пациента. Детальный алгоритм профилактики и лечения кожных осложнений представлен в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных» [191].

• При проведении цитотоксической химиотерапии пациентам с нейроэндокинными неоплазиями рекомендуется профилактика и лечение нефротоксичности назначение M04A: противоподагрических препаратов, в том числе проведение гемодиализа в соответствии с рекомендациями по профилактике и лечению нефротоксичности [166].

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: выбор метода профилактики и лечения нефротоксичности определяется различными вариантами нефропатий и вариантов химиотерапии у пациента. Детальный алгоритм профилактики и лечения нефротоксичности представлен в методических рекомендациях «Практические рекомендации по

• При возникновении иммуноопосредовванных нежелательных явлений на фоне терапии рекомендуется проводить лечение иммуноопосредованных нежелательных явлений, следующими препаратами: H02AB: глюкокортикоиды, иммунодепрессанты, A07: противодиарейные, кишечные противовоспалительные и противомикробные препараты, J01E: Сульфаниламиды и триметоприм [167, 168].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: выбор метода профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений определяется степенью тяжести реакции и локализации поражения у пациента. Детальный алгоритм профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений представлен в методических рекомендациях «Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями» [193].

• С целью диагностики мукозитов у пациентов с нейроэндокинными неоплазиями рекомендуется применение компьютерной томографии органов грудной полости, компьютерной томографии органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, эзофагогастродуоденоскопии, колоноскопии, микробиологическое (культуральное) исследование кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы и на возбудитель диффициального клостридиоза (Clostridium difficile) [169].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

• При проведении цитотоксической химиотерапии пациентам с нейроэндокинными неоплазиями рекомендуется профилактика и лечение мукозитов следующими препаратами: D07A глюкокортикоиды, аналоги соматостатина (H01CB Соматостатин и аналоги), противодиарейные средства (A07X: Прочие противодиарейные препараты), противопротозойные препараты, J01XA: Антибиотики гликопептидной структуры, местные анестетики, антидепрессанты, установка назогастрального зонда [170].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: выбор метода профилактики и лечения мукозитов определяется степенью тяжести реакции и локализации поражения у пациента. Детальный алгоритм профилактики и лечения мукозитов представлен в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лечению и профилактике мукозитов» [194]. 

• При проведении цитотоксической химиотерапии пациентам (нейроэндокинными неоплазиями) рекомендуется лечение анемии гемотрансфузией, препаратами железа для парентерального и перорального применения, стимуляторами гемопоэза (B: Кровь и система кроветворения), витаминами [171, 172].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: выбор метода лечения анемии определяется степенью выраженности дефицитом витаминов, железа у пациента. Детальный алгоритм профилактики и лечения анемии представлен в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях» [195]. 

• При проведении цитотоксической химиотерапии пациентам с нейроэндокинными неоплазиями рекомендуется лечение синдрома анорексии-кахексии следующими препаратами: гестагенами, H02AB глюкокортикоидами, противорвотными препаратами, R06A антигистаминными средствами системного действия, N02CC Селективные агонисты серотониновых 5-HT1-рецепторов [173].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: выбор метода лечения синдрома анорексии-кахексии  определяется степенью выраженности дефицитом витаминов, железа у пациента. Детальный алгоритм профилактики и лечения синдрома анорексии-кахексии представлен в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях» [196].

• С целью осуществления длительных (свыше 6 часов) инфузий L01 противоопухолевых препаратов или при неудовлетворительном состоянии периферических вен пациентам с нейроэндокинными неоплазиями при цикловом лечении рекомендуется использование центрального венозного доступа и инфузионных помп [174].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: выбор варианта центрального доступа определяется запланированной длительностью всего курса лечения, предпочтениями пациента, анатомическими особенностями. При длительных (свыше 3 мес.) курсах терапии наиболее удобным является имплантация подкожной венозной порт системы. При меньших сроках альтернативой может служить периферически имплантируемый центральный венозный катетер.