3. Лечение
Мужчинам, у которых были выявлены заболевания, патологические состояния и другие причины, способствующие снижению репродуктивной функции и развитию мужского бесплодия, показано лечение, в ходе которого может произойти восстановление фертильности и способности к зачатию естественным путем, однако, это происходит не всегда. При планировании такого лечения необходимо учитывать фертильность женщины, вероятность сохранения у нее шансов зачатия естественным путем в ожидаемые сроки излечения мужа (партнера) и при наличии показаний (необъяснимое бесплодие, бесплодие, при котором невозможно применение других методов лечения, бесплодие, не поддающееся лечению в течение 12 месяцев с момента установления диагноза, более высокая вероятность преодоления бесплодия при использовании ВРТ по сравнению с другими методами, необходимость проведения преимплантационного генетического тестирования, ВИЧ инфицирование у дискордантных пациентов, наличие половых клеток, криоконсервированных перед снижающим репродуктивную функцию лечением – оперативным вмешательством, химио- и лучевой терапией и др. или по программе «отложенного материнства») рассматривать для преодоления бесплодия лечение пары с применением ВМИ или ВРТ по согласованию с врачом акушером-гинекологом на основе клинических рекомендаций «Женское бесплодие» [33]. При внутриматочном введении спермы обработанная в лабораторных условиях сперма вводится в полость матки с целью наступления беременности. ВРТ представляют собой методы лечения бесплодия, при применении которых отдельные или все этапы зачатия и раннего развития эмбрионов осуществляются вне материнского организма (в том числе с использованием донорских и (или) криоконсервированных гамет, тканей репродуктивных органов и эмбрионов, а также суррогатного материнства).
С целью сохранения репродуктивной функции мужчины может проводиться для последующего использования с применением ВМИ или ВРТ в программах отложенного материнства (по согласованию с врачом акушером-гинекологом) криоконсервация сперматозоидов эякулята, полученного путем мастурбации, а также криоконсервация сперматозоидов, полученных хирургическим путем. (НМУ криоконсервация гамет (ооцитов, сперматозоидов)). Получение сперматозоидов хирургическим путем применяется при отсутствии пригодных для применения сперматозоидов эякулята (при необструктивной и обструктивной азооспермии, аспермии, 100%-ной некрозооспермии и др.). Выбор оптимального способа получения сперматозоидов – чрескожных и открытых биопсий яичка – ПЕСА, ТЕСА, ТЕСЕ, МЕСА, микроТЕСЕ (с применением 6–25-кратного оптического увеличения и микрохирургической техники) осуществляется врачом-урологом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента [72, 73, 127, 128, 129128].
Так как в сперматозоидах яичек показатели ФДС могут быть меньшими, чем в сперматозоидах эякулята, применение сперматозоидов, полученных хирургическим путем из яичек для ИКСИ может способствовать повышению вероятности успешного лечения с применением ВРТ для пар, у которых предшествующие попытки такого лечения были неудачными [64, 128].
Бесплодие и неудачи лечения по поводу бесплодия, в том числе и с применением ВМИ и ВРТ, а также необходимость обсуждать использование донорских гамет оказывают негативное психологическое влияние на мужчин, что, в свою очередь может отрицательно сказаться на сексуальной функции, качестве спермы и снизить вероятность наступления беременности, в связи с этим им может потребоваться консультация психолога [130, 131].
Рекомендуется проводить преконцепционную (прегравидарную) подготовку мужчинам с целью оптимизации состояния репродуктивной функции при планировании естественного зачатия и перед лечением жены (партнерши) с применением ВМИ и ВРТ [2, 26, 33, 132].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: подготовка мужчины к зачатию должна быть персонифицирована с учетом имеющихся факторов образа жизни, среды обитания, острых и хронических заболеваний и др. Она может потребовать организации междисциплинарного взаимодействия с врачами терапевтами, врачами-эндокринологами, врачами-генетиками и согласования с врачами акушерами-гинекологами согласно плану лечения женщины.
3.1 Лечение мужского бесплодия при гипогонадотропном гипогонадизме
Гипогонадотропный (центральный) гипогонадизм является следствием недостаточности гонадотропин-рилизинг-гормона и/или гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) [133]. У взрослых пациентов наиболее частыми причинами гипогонадотропного гипогонадизма являются опухоли гипоталамо-гипофизарной области и/или перенесенное по их поводу лечение (оперативное вмешательство, лучевая терапия). Среди врожденных (но часто диагностируемых у взрослых) причин наиболее распространенной является синдром Каллмана, который характеризуется аносмией или гипоосмией.
Всем пациентам с бесплодием, вызванным гипогонадотропным гипогонадизмом для уточнения диагноза и формирования плана лечения, направленного на нормализацию репродуктивной функции и выявления факторов риска развития генетических дефектов у потомства требуются прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный и прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный [134].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с гипогонадотропным гипогонадизмом для стимуляции сперматогенеза применять гонадотропин хорионический** в том числе и в комбинации с фоллитропином альфа** или препаратами из АТХ-группы G03GA02 Гонадотропины (менотропин») [135, 136, 137].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: выбор лекарственных средств и режим их применения зависят от этиологии гипогонадотропного гипогонадизма. Пациентам, у которых гипогонадизм развился до наступления пубертатного периода и которые не получали терапию, для достижения нормального сперматогенеза может потребоваться 1-2 года лечения. Для стимуляции сперматогенеза пациентам с гипогонадотропным гипогонадизмом возможно назначить гонадотропин хорионический** в стартовой дозе 1000-2000 ME 2-3 раза в неделю в/м. В зависимости от результатов контрольного исследования уровня общего тестостерона в крови и спермограммы может потребоваться повышение дозы гонадотропина хорионического** до 5000 ME 2 раза в неделю в/м и/или комбинация с фоллитропином альфа** в дозе 150 ME три раза в неделю в течение не менее 4-х месяцев. Продолжительность лечения для достижения адекватного тестикулярного объема и сперматогенеза составляет от 6 до 24 месяцев [138]. Исходный тестикулярный объем является предиктором ответа на монотерапию гонадотропином хорионическим**: при объеме менее 5 мл вероятность достижения эффекта мала.
Назначаются для стимуляции сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме менотропины (G03GA02 Гонадотропины) в дозе от 75 ME до 150 ME 3 раза в неделю вместе с инъекциями гонадотропина хорионического** в дозе 2000 ME 3 раза в неделю. Лечение по этой схеме следует продолжать не менее 4 месяцев до улучшения сперматогенеза. При отсутствии положительного эффекта в течение этого времени комбинированная терапия может быть продолжена до получения положительного результата терапии. Согласно исследованиям, для улучшения сперматогенеза может понадобиться не менее 18 месяцев лечения [135, 136, 138, 139, 140, 141].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: экзогенное введение тестостерона** способствует ингибированию секреции ЛГ и ФСГ, что приводит к снижению или полному прекращению сперматогенеза.
3.2 Лечение бесплодия у мужчин с варикоцеле
Рекомендовано решение о целесообразности проведения лечения (консервативного или оперативного) по поводу варикоцеле при бесплодии принимать индивидуально в соответствии с клинической ситуацией, с учетом клинической значимости варикоцеле, а также всех аспектов состояния репродуктивной функции обоих супругов в связи с отсутствием убедительных доказательств преимуществ каких-либо методов лечения [2, 3, 143].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: варикоцеле является распространенной врожденной аномалией, наблюдается примерно у 15% мужчин и может протекать бессимптомно или вызывать боль и дискомфорт, нарушение роста и развития ипсилатерального яичка с последующими клиническими проявлениями гипогонадизма, а также негативно влиять на репродуктивную функцию. Варикоцеле у мужчин с бесплодием встречается чаще – в 35-81% случаев, что связывают с его негативным влиянием на число и подвижность сперматозоидов в эякуляте, а также на целостность генетического материала сперматозоидов за счет повышения температуры мошонки, гипоксии и рефлюкса токсичных метаболитов. Оно может быть более заметно при высоких степенях варикоцеле и у мужчин старшего возраста, однако, точной связи между снижением мужской фертильности и наличием варикоцеле до настоящего времени не доказано, улучшение качества спермы после лечения по поводу варикоцеле не всегда приводит к зачатию [144, 145, 146], в связи с этим исследования его целесообразности с целью улучшения репродуктивной функции мужчин продолжаются.
С одной стороны, были получены данные о том, что оперативное лечение по поводу проявляющегося клинически варикоцеле (НМУ «Перевязка и пересечение яичковой вены», «Перевязка и пересечение яичковой вены субингвинальное», «Клипирование яичковой вены с использованием видеоэндоскопических технологий») у мужчин с олигозооспермией и НОА приводило к увеличению числа сперматозоидов и вероятности наступления зачатия естественным путем и при применении ВРТ. Однако, качество имеющихся доказательств для мужчин с НОА оказалось низким (в связи с этим риски и преимущества лечения варикоцеле у таких пациентов должны быть подробно обсуждены до начала лечения), при этом эффект лечения проявлялся сильнее при большей степени заболевания. При клинически незначимых формах варикоцеле оперативное лечение оказывалось неэффективным, кроме того, данные об возможности улучшения подвижности и повышении доли имеющих нормальную морфологию сперматозоидов путем такой операции оказались противоречивыми [147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154]. Так как были получены сведения о послеоперационном снижении ФДС у пациентов с варикоцеле, проведение ее оценки мужчинам с варикоцеле после неудачного лечения по поводу бесплодия с применением ВРТ, а также при привычном выкидыше у жен (партнерш), может быть полезным для принятия решения о целесообразности хирургической коррекции с целью повышения вероятности успеха последующего лечения с помощью ВРТ и рождения ребенка. Об этом также свидетельствовали данные о более высокой частоте рождения детей после лечения с применением ИКСИ у оперированных по поводу варикоцеле мужчин [155]. Такая тактика требует согласования с врачом акушером-гинекологом по результатам оценки состояния репродуктивной функции партнерши и ожидаемого срока проявления клинического эффекта оперативного лечения, который обычно составляет 3-6 месяцев [156, 157, 158, 159]. Согласно данным мета-анализа зачатие естественным путем после оперативного лечения по поводу клинически значимого варикоцеле и олигозооспермии происходило примерно у 1 из 7 у мужчин [151], повышению показателей репродуктивной функции и вероятности зачатия в послеоперационном периоде также способствовало назначение перорального приема средств, обладающих свойствами антиоксидантов (АТХ Аминокислоты и их производные, Витамины, Препараты цинка) [160, 161, 162].
С другой стороны, метаанализ Кокрановской группы, позволил выявить лишь два исследования, сравнивающих при бесплодии влияние хирургического или радиологического лечения по поводу варикоцеле на вероятность рождения ребенка с отсутствием лечения, и выводы авторы этих работ оказались противоположными. В связи с этим было предложено считать вопрос о целесообразности такого лечения открытым до получения результатов новых сравнительных рандомизированных клинических исследований с учетом показателей живорождения, неблагоприятных событий и качества жизни. Отечественные исследователи также писали о негативном влиянии оперативного лечения по поводу варикоцеле на вероятность последующего рождения ребенка у бесплодной пары [162, 163].
В настоящее время имеются подтверждения возможности добиться улучшения состояния репродуктивной функции за счет повышения концентрации и подвижности сперматозоидов у мужчин с варикоцеле без оперативного лечения за счет перорального приема средств, обладающих свойствами антиоксидантов (АТХ Аминокислоты и их производные, витамины, препараты цинка и др.) [161]. В связи с этим решение о целесообразности проведения лечения (консервативного или оперативного) по поводу варикоцеле у мужчины следует принимать индивидуально с учетом клинической значимости варикоцеле, а также всех аспектов состояния репродуктивной функции обоих супругов и личного опыта врача [2].
3.3 Лечение бесплодия у мужчин с обструктивной азооспермией
Обструктивная азооспермия (ОА) обусловлена двусторонним нарушением проходимости семявыносящих путей. При ОА размеры яичек и уровень ФСГ обычно нормальные, а при объективном и инструментальном исследовании могут определяться признаки обструкции: расширение rete testis, увеличение и уплотнение придатков яичек, отсутствие семявыносящих протоков, расширение семенных пузырьков. Принято выделять интратестикулярную обструкцию, обструкцию на уровне придатка яичка, семявыносящих протоков и эякуляторных протоков [164, 165, 166, 167].
При азооспермии, вызванной приобретенной обструкцией на уровне придатка яичка и/или проксимальной части семявыносящего протока, для восстановления фертильности мужчины рекомендуется выполнение микрохирургической вазовазостомии или тубуловазостомии (НМУ «Наложение вазо-вазоанастомоза», «Наложение вазо-эпидидимоанастомоза») [168, 169].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: последующее восстановление проходимости семявыносящих путей может наступить через 3-18 месяцев.
Перед выполнением микрохирургической вазовазостомии или тубуловазостомии (НМУ «Наложение вазо-вазоанастомоза», «Наложение вазо-эпидидимоанастомоза») пациентам рекомендуется извлечение сперматозоидов хирургическим путем (НМУ «Пункция яичка», «Биопсия яичка, придатка яичка и семенного канатика» методами ПЕСА, ТЕСА, ТЕСЕ, или МЕСА) и провести криоконсервацию сперматозоидов (НМУ – криоконсервация гамет (ооцитов, сперматозоидов) для последующего их использования с применением ВРТ по согласованию с врачом акушером-гинекологом [170].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Для лечения бесплодия у пациентов с азооспермией вследствие обструкции семявыносящих путей на уровне яичка, дистальной части семявыносящего протока или эякуляторного протока, рекомендуется извлечение сперматозоидов хирургическим путем (НМУ «Пункция яичка», «Биопсия яичка, придатка яичка и семенного канатика» методами ПЕСА, ТЕСА, ТЕСЕ, или МЕСА) и последующее применение ВРТ по согласованию с врачом акушером-гинекологом. Этот подход также может быть рекомендован при невозможности или отказе пациента от реконструкции семявыносящих путей. Необходимо обеспечить проведение криоконсервации сперматозоидов, полученных хирургическим путем (НМУ – криоконсервация гамет (ооцитов, сперматозоидов) [167, 170, 171].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: при азооспермии, обусловленной поствоспалительными обструкциями эякуляторных протоков или их сообщением с кистами предстательной железы, может быть проведена трансуретральная резекция выходных отделов эякуляторных протоков в зоне семенного бугорка (НМУ «Внутренняя (трансуретральная) уретротомия» [167], при этом необходимо обсудить с пациентом низкую эффективность такого лечения в отношении последующего наступления спонтанной беременности по сравнению с аспирацией сперматозоидов и ИКСИ, а также риск развития послеоперационных осложнений: ретроградного семяизвержения и рефлюкса мочи в семявыбрасывающие протоки, семенные пузырьки и семявыносящие протоки.
3.4 Лечение бесплодия у мужчин с ретроградной эякуляцией и анэякуляцией
Ретроградная эякуляция (РЭ) и анэякуляция (аспермия) в структуре обращений за медицинской помощью по поводу бесплодия в браке составляют менее 3% случаев [172]. При отсутствии эффекта этиотропной терапии эякуляторных нарушений, направленной на восстановление фертильности, с целью лечения бесплодия супружеским парам показано применение ВРТ.
Для лечения бесплодия у пациентов с РЭ, рекомендуется использовать в программах ВРТ сперматозоиды, полученные из постэякуляторной мочи [173, 174].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: предварительно (за 12 часов и за 2 часа перед получением эякулята) пациенту с целью ощелачивания мочи и минимизации ее токсического воздействия на сперматозоиды можно рекомендовать выпить стакан воды, в котором предварительно растворена 1 столовая ложка пищевой соды[175].
У бесплодных мужчин с анэякуляцией, РЭ и отсутствием жизнеспособных сперматозоидов в посткоитальной моче рекомендуется использовать в программах ВРТ по согласованию с врачом акушером-гинекологом сперматозоиды, полученные хирургическим способом методами ПЕСА, ТЕСА, ТЕСЕ или МЕСА. Методы ПЕСА, ТЕСА, ТЕСЕ или МЕСА следует выполнять только тогда, когда возможна криоконсервация гамет (сперматозоидов) – [174, 176].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: у бесплодных мужчин с анэякуляцией вследствие повреждения спинного мозга для преодоления проблемы бесплодия можно использовать в программах ВРТ сперматозоиды, полученные при электростимуляции и/или вибростимуляции. Эти методы предназначены преимущественно для пациентов с сохраненной дугой рефлекса, а также участков спинного мозга на уровне S2-S4 и T10-T12. Оптимальными кандидатами являются мужчины с поражением спинного мозга выше сегмента T10: у 88% из них пенильная вибростимуляция может привести к получению сперматозоидов, в то время как в остальных случаях ее успех не превышает 15%. Электростимуляция эякуляции применяется по аналогичным показаниям и позволяет успешно получить сперматозоиды у 97-100% мужчин с анэякуляцией вследствие повреждения спинного мозга. При применении методов виброэякуляции и электроэякуляции необходимо помнить о риске развития представляющего угрозу жизни синдрома автономной дисрефлексии [177, 178, 179, 180].
3.5 Лечение бесплодия у мужчин с необструктивной азооспермией
Необструктивная азооспермия (НОА) является следствием тестикулярной недостаточности или нарушением функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. При НОА, обусловленной гипогонадотропным гипогонадизмом, возможно консервативное лечение (см. п. 3.1).
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: вероятность получения у мужчин с НОА сперматозоидов хирургическим путем при открытой биопсии яичка (НМУ – Биопсия яичка) при TEСЕ или микроТЕСЕ (с применением 6-25-кратного оптического увеличения) составляет примерно 50%, следует брать образцы из нескольких участков яичка. Результаты сравнения эффективности применения микро-ТЕСЕ и стандартной ТЕСЕ при НОА, в том числе и у пациентов с синдромом Клайнфельтера оказались противоречивыми [181, 182, 183, 184], выбор способа получения сперматозоидов осуществляется врачом-урологом в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. У пациентов с генетически обусловленными формами бесплодия при решении вопроса о проведении ТЕСЕ и микро-ТЕСЕ следует учитывать результаты генетического обследования и заключение врача генетика о возможности получения сперматозоидов, пригодных для лечения с применением ВРТ. Негативный прогноз в отношении получения сперматозоидов у мужчин с 46,ХХ-тестикулярной формой нарушения формирования пола (синдром «46,ХХ-мужчина»), при делеции всего локуса AZF (AZFa+b+c), при полных делециях региона AZFa и делециях целиком захватывающих его ген DBY, полных делециях региона AZFb и полных делециях AZFb+, а также при некоторых хромосомных аномалиях, например, у пациентов с полисомией по половым хромосомам, с гомологичными робертсоновскими транслокациями, Х-аутосомными транслокациями и др. [86].
Супружеская пара должна быть информирована о возможностях преимплантационного генетического тестирования полученных в результате применения ВРТ эмбрионов для оценки рисков рождения ребенка с генетическими дефектами [185].
Биопсийный (операционный) материал яичка необходимо направить на патолого-анатомическое исследование. Размер биоптата около 3х3х3 мм или длиной 5-10 мм позволяет обеспечить наличие достаточного количества семенных канальцев для адекватной оценки сперматогенеза. Ткань не следует сдавливать щипцами, поскольку это может нарушить ее сохранность и затруднить корректную морфологическую оценку семенных канальцев. С целью фиксации биоптатов яичка рекомендовано использовать фиксатор Боуэна, использование 10% формалина не рекомендуется ввиду возникновения деформации ткани, что затрудняет оценку сперматогенного эпителия. По результатам микроскопического исследования окрашенных гематоксилином и эозином препаратов формируют заключение (нормальный сперматогенез, гиалинизация канальцев, сииндром наличия только клеток Сертоли, остановка созревания, гипосперматогенез, смешанная атрофия), при необходимости проведения дифференциальной диагностики с карциномой in situ могут быть проведены иммуногистохимические исследования [186, 187, 188, 189].
3.6 Эмпирическое лечение, направленное на улучшение репродуктивной функции мужчин
Мужчинам, у которых в ходе обследования были выявлены снижающие фертильность заболевания, показано лечение, направленное на восстановление способности к зачатию. Антибиотикотерапия при инфекционно-воспалительных процессах в половых железах у бесплодных мужчин способна улучшать качественные характеристики сперматозоидов, но данные по восстановлению при этом фертильности неубедительны [216, 217, 218].
Для эмпирического лечения (т.е. лечения, начатого на основе клинического "обоснованного предположения" при отсутствии полного понимания этиопатогенеза), направленного на улучшение репродуктивной функции мужчин, исследователями предложено применение различных препаратов: гонадотропинов, селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, ингибиторов ароматазы, полипептидов семенников крупного рогатого скота, простаты экстракта в комбинации с цинка аргинил-глицинатом (АТХ группа: G04BX «Другие препараты, применяемые в урологии»), в том числе средств, обладающих свойствами антиоксидантов (АТХ аминокислоты и их производные, метаболические средства, Витамины А, Е, Препараты цинка, селена и др.).
Несмотря на то, что многим исследователям удалось получить результаты, подтверждающие достоверные улучшения показателей репродуктивной функции, частоты наступления беременности и рождения детей от пациентов, получавших лечение, по сравнению аналогичными показателями мужчин из контрольных групп, однако, авторы других аналогичных работ не смогли эти результаты воспроизвести. Эти противоречия, отсутствие данных и/или различия мнений в отношении фармакокинетики, выбора оптимальных дозировок и режимов применения лекарственных средств, а также высокие значения показателя числа больных, которых необходимо пролечить, чтобы получить рождение одного ребенка, в настоящее время ограничивают возможности формулировки клинических рекомендаций и определение типовых моделей пациентов для их назначения.
Анализ специалистов Кокрановской группы, основанный на изучении результатов исследований применения антиоксидантов, а также продуктов питания с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот у мужчин с недостаточностью репродуктивной функции позволил выявить доказательства положительного влияния терапии на вероятность наступление клинической беременности (OR 1,89, 95% CI 1,45–2,47, P <0,00001, 20 рандомизированных клинических исследований, 1706 мужчин) и рождения ребенка (OR 1,43, 95% доверительный интервал (CI) 1,07–1,91, P = 0,02, 12 рандомизированных клинических исследований, 1283 мужчины), однако, эти выводы не были подтверждены другими авторами, поэтому в настоящее время нельзя дать убедительных рекомендаций по их назначению в качестве эмпирической терапии, и решение об их применении следует принимать в каждом случае индивидуально с учетом клинического состояния пациента, всех аспектов состояния репродуктивной функции обоих супругов и личного опыта врача.
В качестве предикторов эффективности лечения авторы опубликованных работ предлагали использовать оценку уровней фолликулостимулирующего гормона и общего тестостерона в сыворотке крови, а также активных форм кислорода и ФДС [190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 213, 214, 215].
С целью улучшения репродуктивной функции рекомендовано информировать мужчин о необходимости соблюдения здорового образа жизни, направленного на поддержание физической активности и снижение воздействия на организм вредных факторов окружающей среды – стресса, высоких температур, источников излучения, поллютантов содержащихся в атмосферном воздухе, воде и продуктах питания, (тяжелых металлов – мышьяка, свинца, и др., органических соединений – бисфенола А, и др), необходимости соблюдения сбалансированной диеты богатой омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами и витаминами, с употреблением рыбы, мяса птицы, овощей, фруктов, нормализации массы тела, отказа от курения, ограничения употребления алкоголя и посещения бани (сауны) [24, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
При недостаточности репродуктивной функции с целью увеличения числа и подвижности сперматозоидов и повышения вероятности зачатия естественным путем в качестве эмпирической терапии рекомендуется рассмотреть возможность терапии фоллитропином-альфа** в дозе 75-150 ME три раза в неделю или менотропинами в дозе 75-150 ME 3 раза в неделю, в том числе и в комбинации с гонадотропином хорионическим** в дозе 100-2000 МЕ два раза в неделю в течение 3-6 месяцев. Решение о применении рекомендуется принимать в каждом случае индивидуально. [234, 235, 236, 237, 238]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарий: лечение с применением препаратов с гонадотропным эффектом может способствовать повышению концентрации и подвижности сперматозоидов, снижению степени ФДС, а также повышению частоты наступления беременности, которая наступала в среднем у одной из 10-18 партнерш пролеченных мужчин [234, 235, 236, 237, 238]. У пациентов с нормальным уровнем гонадотропинов и необструктивной азооспермией эмпирическая терапия повышает вероятность получения сперматозоидов при биопсии яичка [239].
При недостаточности репродуктивной функции с целью увеличения числа и подвижности сперматозоидов и повышения вероятности зачатия естественным путем в качестве эмпирической терапии рекомендуется рассмотреть возможность терапии кломифеном** по 25-50 мг через день/ежедневно в течение 3-6 месяцев. Решение о применении кломифена** с целью эмпирической терапии, направленной на улучшение репродуктивной функции, рекомендуется принимать в каждом случае индивидуально [192, 209, 210].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: кломифен** – синтетический стимулятор продукции гонадотропинов, избирательно модулирующий рецепторы эстрогена. Мета-анализ данных, полученных из одиннадцати РКИ, показал, что селективные модуляторы рецепторов эстрогена могут способствовать повышению уровней ФСГ и тестостерона, повысить число и подвижность сперматозоидов, а также частоту наступления беременности, которая наступала в среднем у одной из 10 партнерш мужчин, получавших кломифен** [209]. Схожие результаты были подтверждены в последнем обновленном метаанализе шестнадцати исследований [197], однако, в предыдущем метаанализе не удалось обнаружить какой-либо связи между применением кломифена** и вероятностью зачатия [210], что, возможно, указывает на необходимость проведения лечения у отобранных больных. Результаты исследований показали, что к прогностически благоприятным признакам терапии кломифеном** можно отнести низкий уровень ЛГ (<6 мМЕ/мл) и объем яичек более 14 см3 [232], а неблагоприятными можно считать повышенный уровень ФСГ, объем яичек менее 10 см3, ИМТ более 35 кг/мг2 и концентрацию сперматозоидов менее 5x106/мл [233].
При недостаточности репродуктивной функции у пациентов с соотношением уровней общего тестостерона (в нг/дл) и Е2 (пг/мл) в сыворотке крови <10, в качестве эмпирической терапии рекомендуется рассмотреть возможность терапии #летрозолом 2,5 мг в день или #анастрозолом** 1 мг в день в течение 3 мес, с целью увеличения числа и подвижности сперматозоидов и повышения вероятности зачатия естественным путем. [240, 241]
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: положительное влияние на состояние репродуктивной функции мужчин было более заметным у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, а также показателями соотношения тестостерон (нг/дл) /эстрадиол (пг/мл) ˂10. Принимая во внимание важную роль эстрогенов в процессе сперматогенеза, при использовании #летрозола и #анастрозола** целесообразно на фоне лечения контролировать гормональный статус и не допускать снижения уровеня эстрадиола, при необходимости уменьшить дозировку. Частота наступления беременности была изучена в двух исследованиях и составила 1 из 5 и 1 из 14 партнерш пролеченных мужчин соответственно [242, 243, 244].
При недостаточности репродуктивной функции с целью увеличения числа и подвижности сперматозоидов и повышения вероятности зачатия естественным путем в качестве эмпирической терапии рекомендовано рассмотреть возможность внутримышечного курсового введения полипептидов семенников крупного рогатого скота в дозировке 5 мг 1 раз в неделю 10 недель [206, 207, 211, 212].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: данные о фармакокинетике полипептидов семенников крупного рогатого скота отсутствуют. Опубликованы данные клинического исследования, подтверждающего положительные эффекты полипептидов семенников на параметры эякулята, ретроспективный анализ, проведеный в период от 1 до 9 мес. после завершения терапии показал, что по сравнению с группой плацебо, зачатия чаще добивались пары, в которых мучины получали лекарство (13 из 42 (30,95%) и 17 из 34 (50%) пар соответственно). Перед назначением полипептидов семенников должно быть проведено тщательное обследование пациента, включающее исследование уровней фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона в сыворотке крови, уровней общего тестостерона и простатспецифического антигена общего и свободного в крови. Решение о применении полипептидов семенников крупного рогатого скота в качестве эмпирической терапии для улучшения репродуктивной функции рекомендуется принимать в каждом случае индивидуально [206, 207, 211, 212].
