Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q

3. Лечение

3.1 Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия СМА 5q подразделяется на патогенетическую —терапию, направленную на коррекцию дефицита белка SMN, с помощью препаратов с различным механизмом действия — и симптоматическую терапию (коррекция отдельных симптомов заболевания).

3.1.1 Патогенетическая медикаментозная терапия

Существует несколько подходов к патогенетической терапии. Генозаместительная терапия, применяемая однократно,— препарат онасемноген абепарвовек. Механизм действия данного вида терапии основан на введении функциональной копии гена (трансгена), что приводит к замещению функции дефектного гена SMN1 и восстановлению продукции белка SMN. Применение модификаторов сплайсинга (генетической модификации) гена SMN2 увеличивает экспрессию полноразмерных функциональных белков [56-58].

Препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида нусинерсен** был зарегистрирован для лечения всех типов СМА в США в декабре 2016 года, одобрен для применения в Европе в мае 2017 года, в Российской Федерации зарегистрирован с 2019 года [58, 59]. Препарат — малая молекула рисдиплам** (путь введения препарата – пероральный) был зарегистрирован в США в августе 2020 года и в России в декабре 2020 года. Препарат — онасемноген абепарвовек, представляющий собой не реплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки стабильного, полностью функционального трансгена SMN1, был зарегистрирован в США в мае 2019 года, одобрен для применения в Европе в мае 2019 года, в Российской Федерации в декабре 2021 г. [101-104].

Прямого сравнения лекарственных препаратов не существует в виду сложности набора групп сравнения. Решение о выборе препарата должно приниматься лечащим врачом-неврологом с учетом количества копий SMN2, исходного функционального статуса пациента, пути введения, кратности приема и данных фармакоэкономических исследований.

Применение препарата нусинерсен** было изучено у пациентов, соответствующих СМА 5q 1 типа, в возрасте от 1,7 до 6 месяцев при первом введении в исследовании ENDEAR; продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе [61]. Применение препарата нусинерсен** изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 9 лет при первом введении в исследовании CHERISH; продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе [63]. Применение препарата нусинерсен** изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 15 лет при первом введении в исследовании CS2/12; продемонстрированы эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе.

По завершении 5-летнего исследования FIREFISH дети со СМА 1-го типа, получавших лечение препаратом рисдиплам**, продемонстрировали улучшение исходов, связанных с заболеванием или их стабилизацию, а именно, большинство детей достигли ключевых этапов двигательной активности, что не наблюдалось бы при естественном течении заболевания; при этом 91 % детей были живы, а 81 % достигли показателя бессобытийной выживаемости; у большинства детей сохранилась способность глотать и принимать пищу перорально;  отмечено, что нежелательных явлений, связанных с лечением препаратом рисдиплам**, приведших к отмене или прекращению лечения, не наблюдалось, а количество нежелательных явлений и серьезных нежелательных явления снизилось после первого года применения препарата рисдиплам**. Применение препарата рисдиплам** было изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 25 лет при скрининге в международном (включая пациентов из России) клиническом исследовании SUNFISH. Исследование продемонстрировало достижение статистически значимых клинических улучшений за 24 месяца терапии по шкалам MFM-32 (Приложение Г5) и RULM (Приложение Г3). Наиболее частыми побочными эффектами применения рисдиплама** могут быть инфекции верхних дыхательных путей, пневмонии, гипертермия, запоры, назофарингит.  Показано, что увеличение оценок двигательных функций, наблюдавшееся в первый год лечения препаратом рисдиплам**, сохранялось и через 4 года; отмечено, что пациенты и лица, осуществляющие уход, сообщили о продолжающимся снижении или стабилизации уровня помощи, необходимой для осуществления повседневной деятельности; нежелательные явления и серьезные нежелательные явления у пациентов отражали основное заболевание, при этом общая частота нежелательных явлений за 4 года снизилась.

Применение препарата онасемноген абепарвовек было изучено в завершённых клинических исследованиях START [104], STRIVE-EU [101] и STRIVE-US [106] у пациентов со СМА 1-го типа в возрасте до 9 месяцев, а также в исследовании SMART у детей с весом более 8,5 кг до 21 кг с подтвержденным диагнозом СМА, ранее получавших терапию другими патогенетическими препаратами (нусинерсен** или рисдиплам**) [140]. Продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в указанных группах пациентов. Применение препарата онасемноген абепарвовек было также изучено в исследовании SPRINT у пациентов с досимптомной (доклинической) стадией СМА в возрасте до 6 недель [132, 133]. Результаты клинических исследований и систематических обзоров с проведением мета-анализов свидетельствуют, что применение онасемноген абепарвовека в терапевтической дозе у пациентов как с доклинической (досимптомной) стадией заболевания, так и с симптомами СМА обеспечивает быстрое развитие терапевтического эффекта, нарастающего в динамике, увеличение выживаемости и улучшение двигательной функции, оцененное по различным шкалам оценки двигательной активности по сравнению с естественным течением заболевания [101, 104, 106, 132, 133, 140-143].

• Рекомендуется как можно раньше начинать патогенетическую терапию всем пациентам со СМА 5q после молекулярно-генетического подтверждения диагноза, включая пациентов, выявленных в рамках скрининга новорожденных, с целью достижения наилучшего терапевтического эффекта [60, 155, 156, 158-161].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: на сегодняшний день накоплены данные, свидетельствующие о том, что даже у пациентов, выявленных в скрининге новорожденных, могут выявляться первые признаки СМА вскоре после рождения, поэтому так важно инициировать терапию как можно раньше с целью улучшения прогноза [155, 156, 158-161]. При этом следует помнить, что у пациентов с тяжёлыми симптомами заболевания (к которым относятся наличие ИВЛ, НИВЛ более 16 часов в сутки и отсутствие функции глотания в результате бульбарного синдрома, вялая тетраплегия) необратимая дегенерация двигательных нейронов и мышечной ткани, вероятно, является наиболее важным фактором отсутствия ожидаемой эффективности или восстановления фенотипа вне зависимости от количества произведённого белка SMN, наблюдаемого при применении любого варианта терапии.

• Рекомендуется применение препарата нусинерсен** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q c 2 и более копиями гена SMN2, клинически соответствующим СМА 1 типа, в качестве патогенетической терапии заболевания [61].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендуется применение препарата рисдиплам** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q c 2 и более копиями гена SMN2, клинически соответствующим СМA 1 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [168-172].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется применение препарата нусинерсен** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q, клинически соответствующим СМА 2 или 3 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [63].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: интратекальное введение (НМУ: Введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) нусинерсена** может сопровождаться нежелательными явлениями, связанными с проведением люмбальной пункции (НМУ: спиномозговой пункции): повышение температуры тела, головная боль, боль в спине, рвота, постпункционный синдром.

Выполнение интратекальной пункции может быть затруднено при наличии тяжелой деформации позвоночника или установленной металлоконструкции. Тяжелый сколиоз и установленная металлоконструкция без окна для выполнения являются ограничениями к применению препарата нусинерсен**.

После введения нусинерсена** могут наблюдаться транзиторные изменения: тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови и нефротоксичность.

• Рекомендуется пациентам со СМА 5q после введения нусинерсен** при наличии клинических показаний, необходимо выполнить лабораторный мониторинг следующих показателей: исследование уровня тромбоцитов, показатели свертываемости крови (НМУ: Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза), определение количества белка в суточной моче, исследование ликвора (НМУ: «Серологическое исследование ликвора») [63, 64].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: после введения нусинерсена** могут наблюдаться транзиторные изменения: тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови и нефротоксичность.

• Рекомендуется применение препарата нусинерсен** на доклинической стадии СМА 5q пациентам с генетически подтвержденным диагнозом c 2 или 3 копиями гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания [66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется применение препарата рисдиплам** пациентам с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q, клинически соответствующим СМА 2 или 3 типа в качестве патогенетической терапии заболевания [173-175].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

• Рекомендуется применение препарата онасемноген абепарвовек однократно у пациентов со СМА с биаллельной мутацией в гене SMN1 в качестве патогенетической терапии заболевания [101, 138].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –  4)

Комментарии: основными ограничениями к применению препарата является наличие антител к AAV9, также ограничениями к применению препарата могут являться заболевания печени, наличие ИВЛ, НИВЛ более 16 часов в сутки и отсутствие функции глотания в результате бульбарного синдрома, вялая тетраплегия. При тяжелом функциональном статусе пациента и длительном течении заболевания введение препарата может не оказать должного эффекта. Препарат онасемноген абепарвовек, применяемый однократно, представляет собой нереплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, содержащий видоизмененную нуклеиновую кислоту с последовательностью гена SMN1. Трансген при попадании в ядро мотонейрона замещает потерянную из-за мутации функцию гена без встраивания в ДНК человека и восстанавливает продукцию белка SMN, который ответственен за сохранение и развитие мотонейронов [102-104]. Тестирование на наличие антител к аденоассоциированному вирусу 9 серотипа (ААV9) должно быть проведено пациентам для подтверждения возможности осуществления генозаместительной терапии. Препарат вводится внутривенно капельно. Введение генозаместительной терапии должно выполняться в условиях стационара, имеющего или отделения реанимации, или отделения интенсивной терапии. Наиболее частыми побочными эффектами применения онасемноген абепарвовека являются повышение активности печеночных трансаминаз, гепатотоксичность, рвота и пирексия. За 24 часа до и после инфузии онасемноген абепарвовека необходима иммуномодуляция глюкокортикоидами (см. следующий тезис). В постинфузионном периоде необходимо проводить контроль лабораторных параметров функции печени (определение активности АЛТ в крови, определение активности АСТ в крови и исследование уровня общего билирубина в крови), исследование уровня тромбоцитов в крови и исследование уровня тропонина I в крови, а также мониторинг возможных нежелательных явлений в течение как минимум 3 месяцев после инфузии онасемноген абепарвовека и в других случаях при наличии клинических показаний [101].

• Рекомендуется пациентам со СМА, которым назначен онасемноген абепарвовек, за 24 часа до и после инфузии онасемноген абепарвовека иммуномодуляция глюкокортикоидами (#преднизолон** перорально из расчета 1 мг/кг/сут. или эквивалентная доза другого препарата из группы глюкокортикоидов) [101, 105-107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется применение препарата рисдиплам** на доклинической стадии СМА 5q пациентам с генетически подтвержденным диагнозом с 2, 3, 4 и более копиями гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания [177, 178].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Не рекомендуется применение комбинированной терапии (назначение патогенетической терапии после генозаместительной терапии) или одновременное применение 2 препаратов патогенетической терапии с одинаковой точкой приложения — ген SMN2 (например, нусинерсен** и рисдиплам**), также не рекомендуется применение препаратов нусинерсен** и рисдиплам** на любой стадии СМА 5q пациентам с генетически подтвержденным диагнозом c 0 и 1 копией гена SMN2 в качестве патогенетической терапии заболевания [101, 104, 108].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: к комбинированной терапии также следует отнести назначение нусинерсена** или рисдиплама** после применения онасемноген абепарвовека с учётом того, что оказываемый эффект после однократной инфузии, предположительно, сохраняется в течение всей жизни пациента [101]. На данный момент не существует доказательств эффективности и безопасности комбинированной терапии пациентов со СМА по сравнению с монотерапией, в связи с чем комбинированная терапия не должна применяться в рутинной клинической практике [104]. В настоящее время отсутствуют результаты клинических исследований, систематических обзоров, в которых изучается корреляция между уровнем экспрессии белка SMN и выраженностью клинического эффекта [101, 104, 108].

• Рекомендуется пациентам со СМА, выявленной на доклинической стадии заболевания и/или в рамках неонатального скрининга, с 1-4 копиями гена SMN2 немедленное начало патогенетической терапии препаратами: онасемноген абепарвовек или рисдиплам** или нусинерсен** [132-134, 145, 155-161].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: согласно инструкции по медицинскому применению рисдиплама** имеются ограниченные данные по безопасности по результатам пострегистрационного применения препарата рисдиплам** в рекомендованной дозе у пациентов ˂ 16 дней. Безопасность и эффективность рисдиплама** у недоношенных новорожденных до достижения скорректированного возраста 16 дней не установлены [147].

• Рекомендуется при выявлении детей со СМА с 5 копиями гена SMN2 в рамках неонатального скрининга тщательное наблюдение за пациентами и в случае возникновения симптомов назначение им патогенетической терапии [153].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: назначение патогенетической терапии у пациентов с 5 копиями гена SMN2 в ранние сроки сразу после генетического подтверждения диагноза при проведении неонатального скрининга может принести клинические преимущества пациентам со СМА, что приведет к улучшению прогноза и возможности их полноценного развития наряду со здоровыми сверстниками [153].

• Рекомендуется в случае выявления у пациентов с запланированным проведением генозаместительной терапии и повышенным титром антител к AAV9 (более 1:50) кратковременное назначение (до 4 месяцев) другой патогенетической терапии с целью контроля заболевания до момента начала генозаместительной терапии [147, 148].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проведение мост-терапии (кратковременной терапии другими патогенетическими препаратами сроком до 4 месяцев включительно) до проведения генозаместительной терапии может быть актуальной для пациентов со СМА и транзиторным повышением титра антител к аденоассоциированному вирусу 9-го серотипа (AAV9), так как исследования подтверждают краткосрочный характер транзиторного повышения титра антител к AAV9 [147, 148]. У пациентов со СМА, выявленных в рамках неонатального скрининга, повышение титра антител к AAV9 обусловлено трансплацентарной передачей антител класса IgG, в среднем титр антител к AAV9 нормализуется до уровня ≤ 1:50 в течение 6 недель и зависит от степени исходного повышения [147, 148]. Определение уровня антител проводится с частотой 1 раз в 2-4 недели в зависимости от исходного уровня антител. При нормализации уровня антител к AAV9 не более 1:50 рассмотреть проведение генозаместительной терапии.

• Рекомендуется рассмотреть вопрос о переключении терапии на терапию другим препаратом пациентов с генетически подтвержденным диагнозом СМА 5q с 2 и более копиями гена SMN2, получающих в качестве патогенетической терапии заболевания препарат рисдиплам** на препарат нусинерсен**, и наоборот, только по медицинским показаниям [149-151, 157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: переключение с препарата на препарат в рамках патогенетической терапии может осуществляться только по медицинским показаниям, так как прямого сравнения лекарственных препаратов не существует, ввиду сложности набора групп сравнения. Решение о выборе препарата должно приниматься лечащим врачом-неврологом с учетом количества копий гена SMN2, исходного функционального статуса пациента, пути введения, кратности приема и наличия нежелательных явлений.

• Рекомендуется рассмотреть вопрос о переключении терапии на терапию другим препаратом у пациентов с наличием индивидуальной непереносимости и/или развитием побочных эффектов на назначенное патогенетическое лечение, наличием тяжелых медицинских состояний, делающих невозможным проведение регулярных введений лекарственных препаратов в спинномозговой канал или возможность перорального приема препаратов, отсутствием эффективности, оцененной через 12 месяцев от начала терапии, невозможности обеспечения регулярного приема препаратов согласно инструкции по медицинскому применению (например, в связи с низкой приверженностью к назначенному лечению) [149-151, 157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: данные свидетельствуют о том, что пациенты, имеющие медицинские показания к смене терапии, могут получить дополнительные клинические преимущества. Однако при выборе стратегии смены терапии всегда следует тщательно взвешивать соотношение польза-риск. В случае отсутствия объективных преимуществ в пользу смены терапии такой подход не является целесообразным.

К критериям субоптимального ответа на терапию (недостаточной эффективности терапии) у пациентов со СМА могут быть отнесены следующие характеристики [152]:

1) общее ухудшение оценки по шкале, подтверждённое двумя последовательными измерениями по любым 2 из следующих 3 шкал: а) пациент теряет > 2 баллов по горизонтальному толчку или 1 балла по другим шкалам HINE, исключая сознательный захват; б) пациент теряет > 4 баллов по шкале CHOP INTEND; в) пациент теряет > 3 баллов по шкале HFMSE.

2) и/или ухудшение дыхательной функции: увеличение потребности в респираторной поддержке в течение суток и/или для данного пациента, нехарактерное увеличение числа респираторных инфекций, требующих стационарного лечения, которые не могут быть объяснены аспирацией или заболеванием лёгких.

Оценка должна проводиться через 12 мес. после инициации терапии по сравнению с исходными показателями. При этом важное значение имеют исходные общее состояние и двигательный статус пациента.

3.1.2 Симптоматическая медикаментозная терапия

• Рекомендуется прием препаратов группы A12AA — Препараты кальция всем пациентам со СМА 5q, если выявлены признаки остеопении или гипокальциемии, для коррекции снижения плотности костной ткани [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием препаратов группы A11CC Витамин D и его аналоги всем пациентам со СМА 5q, если выявлены признаки остеопении или низкая концентрация витамина D в крови, для коррекции снижения плотности костной ткани [68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется прием бисфосфонатов всем пациентам со СМА 5q, если выявлены признаки остеопении или частые переломы, для коррекции снижения плотности костной ткани [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется применение препаратов группы R03AL Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами, включая тройные комбинации с кортикостероидами (бета2-адреномиметик селективный + м-холиноблокатор) для небулайзерной терапии пациентам со СМА 5q при выявлении бронхоспазма для его ликвидации [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Не рекомендуется длительное применение муколитических препаратов для небулайзерной терапии у пациентов со СМА 5q из-за отсутствия доказательной базы и в связи с риском усиления секреторной нагрузки [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: использование муколитических препаратов без терапевтических показаний может привести к разжижению секрета нормальной вязкости и усилению секреторной нагрузки.

• Не рекомендуется эмпирический прием антибактериальных препаратов системного действия пациентам со СМА 5q для предотвращения инфекционных осложнений без наличия особых показаний к антибактериальной терапии [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в то же время у пациентов со СМА I и часто болеющих пациентов других типов CМА с очагами хронической инфекции ранее начало антибиотикотерапии при инфекционных заболеваниях имеет принципиальное значение.

• Рекомендуются инъекции ботулинического токсина типа А** в слюнные железы под контролем ультразвукового исследования слюнных желез пациентам со СМА 5q старше 2 лет, страдающим от гиперсаливации, с целью уменьшения степени выраженности этого симптома [69, 125].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: необходимая доза препарата устанавливается в зависимости от массы тела согласно инструкции к препарату. Пациентам с гиперсаливацией также показана санация полости рта [70].

3.2 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов со СМА 5q, в основном, заключается в выполнении корректирующего инструментального вмешательства на позвоночнике, поскольку использование ортопедических изделий имеет паллиативный характер и не позволяет остановить деформацию. Пациентам так же может потребоваться хирургическое вмешательство в связи с болевым синдромом как при патологии опорно-двигательной системы, так и в связи с переломами.

• Рекомендуется рассмотреть возможность хирургического вмешательства на позвоночнике пациентам со СМА 5q с тяжелым искривлением (угол Кобба для большой кривизны ≥ 50°) или высокой скоростью прогрессирования (≥ 10° в год) для сохранения баланса туловища, коррекции деформации грудной клетки и улучшения общего качества жизни [20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при принятии решения о хирургическом вмешательстве важно учитывать снижение функции дыхания, деформацию ребер, гиперкифоз, влияние на мобильность и функционирование пациента, наклон таза и дисбаланс туловища. Необходимо отложить выполнение хирургического вмешательства у детей до 4-х летнего возраста [20].

• Рекомендуется рассмотреть возможность использования не препятствующего росту инструментария у пациентов cо СМА 5q с незавершенным ростом скелета для стабилизации позвоночника [71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется рассмотреть возможность выполнения заднего спондилодеза с использованием технологии динамической фиксации по типу «двойных стержней», полисегментные конструкции с или без фиксации таза в зависимости от вовлечения таза в сколиотический изгиб у пациентов cо СМА 5q для исправления скелетных деформаций [72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется оставить свободными один или два уровня в среднепоясничном отделе по средней линии у пациентов со СМА5q при планировании операции на позвоночнике для выполнения спинномозговых пункций [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Не рекомендуется применение систем динамической фиксации с воздействием на позвоночник или ребра (сокращ. VEPTR от англ. Vertical Expandable Prosthetic Titanium Rib и его аналоги) у пациентов со СМА5q с целью коррекции деформации ребер по типу «сложенного зонта» ввиду низкой эффективности этих методов [73].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется рассмотреть возможность хирургического лечения нестабильности тазобедренного сустава у пациентов со СМА 5q, страдающих от болевого синдрома, для облегчения боли, или имеющих вынужденное положение конечности, препятствующее позиционированию или гигиеническим мероприятиям [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется рассмотреть возможность хирургического лечения контрактур у пациентов со СМА 5q, страдающих от болевого синдрома, для облегчения боли и увеличения объема движений [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется рассмотреть возможность интрамедуллярного или надкостного спицевого/стержнего/блокируемого остеосинтеза у пациентов со СМА 5q на амбулаторной стадии при переломах длинных трубчатых костей, а также у пациентов, не способных самостоятельно ходить, при переломах бедра, для стабилизации отломков и возможностей ранней вертикализации, реабилитации и ускорения консолидации [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: переломы возникают у пациентов со СМА, не способных самостоятельно ходить (ранней и поздней неамбулаторной стадии), при незначительном травматическом воздействии, с низкой нагрузкой на скелет на фоне ограничения вертикализации, остеопороза и возможного дефицита витамина D. При выборе консервативного пути лечения с гипсованием (наложение циркулярной гипсовой повязки, снятие циркулярной гипсовой повязки) следует избегать длительной иммобилизации.

• Рекомендуется проведение гастростомии и кормление тяжелобольного пациента через гастростому у пациентов со СМА 5q после установления невозможности проглатывания пищи, при большом риске аспирационного синдрома и при нутритивной недостаточности [74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: до гастростомии необходимо временное кормление через назогастральный или назоеюнальный зонд. У пациентов старшего возраста, у которых возможно Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (спирометрия), до проведения гастростомии необходимо определение Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, которое должно быть не менее 50 % от долженствующей. Возможна гастростомия при более низкой ЖЕЛ, однако риск осложнений будет увеличиваться по мере снижения показателей спирометрии. Следует помнить, что у пациентов до 7 лет исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков (ЖЕЛ и ФЖЕЛ) может быть ошибочно, вследствие неправильной тактики дыхательного маневра.

• Рекомендуется рассмотреть возможность выполнения фундопликации по Ниссену (желательно эндоскопическим способом) пациентам со СМА 5q тип 1 одновременно с проведением гастростомии при наличии осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и жизнеугрожающих состояний (апноэ, брадикардия, аспирационная пневмония) [75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется постановка временной/постоянной трахеостомы тем пациентам со СМА 5q, у которых неинвазивная искусственная вентиляция легких недостаточно эффективна или невозможно подобрать масочный интерфейс для осуществления инвазивной вентиляции легких [20, 76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: решение о переходе на трахеостому должно осуществляться с учетом интересов пациента и семьи, клинического статуса, прогноза и будущего качества жизни. Трахеостома не должна накладываться только с целью санации дыхательных путей. Трахеостому ставят тогда, когда ребенок нуждается в НИВЛ дольше 18 часов. Вопрос о вентиляции посредством постановки временной/постоянной трахеостомы может быть рассмотрен в случае частых пневмоний у лежачих пациентов, однако следует иметь в виду, что этот подход не всегда приводит к улучшению качества жизни и уменьшению количества госпитализаций. В любом случае, постановка временной/постоянной трахеостомы проводится в плановом порядке (не в острых ситуациях, постановка временной/постоянной трахеостомы у сидячих пациентов не является оправданным.

3.3 Иное лечение

3.3.1 Диетотерапия

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичная и повторная при необходимости каждые 3-6 месяцев пациентам со СМА 5q раннего детского возраста и ежегодно — остальным пациентам для оценки состояния питания детей [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется расчет калорийности диеты (коррекция калорийности пищи, потребления жидкости, макро- и микроэлементов) пациентам со СМА 5q с нарушениями нутритивного статуса с целью контроля за уровнем питания [77].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: при составлении рациона питания пациентам со СМА 5q оценивается потребность в калориях (с помощью расчета расхода энергии в покое с коррекцией по уровню активности), макро- и микронутриентов и жидкости [77]. Для расчета питания используют общие стандартизованные формулы [78].

• Рекомендуется избегать голодания у пациентов со СМА 5q для предупреждения развития метаболических нарушений [79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов со СМА могут развиваться метаболические нарушения, особенно при неотложных состояниях: метаболический ацидоз, нарушение обмена жирных кислот, гиперлипидемия, гипер- или гипогликемия, мышечная митохондриальная дисфункция. Нарушенный метаболизм глюкозы отмечен у некоторых пациентов со CMA и ожирением. В случае острых состояний необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости, минимизировать длительность голодания. В течение 6 часов предлагается питание, содержащее белки. Необходим контроль уровня электролитов (исследование уровня натрия в крови, исследование уровня калия в крови, исследование уровня хлоридов в крови), исследование уровня глюкозы в крови и, при необходимости, проведение коррекции.

• Рекомендуется подбор общего положения, а также головы и рук для достижения возможности самостоятельного питания, в том числе с использованием специальных приспособлений, пациентам со СМА 5q для улучшения безопасности и эффективности глотания [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется изменение консистенции пищи в пользу полутвердой пациентам со СМА 5q, страдающим дисфагией, с целью компенсирования жевательной слабости и уменьшения продолжительности приема пищи [20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: густые жидкости более безопасны в отношении аспирации, чем более текучие. Необходимо использование более плотных питательных смесей, желеобразных форм пищи, жидких пюре. Можно использовать специальные загустители жидкости на основе мальтодекстрина промышленного производства.

• Не рекомендуется применять рутинно смеси на основе аминокислот или Смесь на основе полностью гидролизованных белков пациентам со СМА 5q для улучшения нутритивного статуса [80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: преимущество назначения аминокислотной формулы в отличие от использования интактного белка пациентам со СМА первого года жизни, а также детям, старше года, получающим питание через назогастральный зонд или гастростому, не имеющим аллергии к белкам коровьего молока, не является доказанным.  Диетические рекомендации основываются на индивидуальной переносимости. Пациентам со СМА необходимо питание смесями молочными (на основе белков коровьего молока) с учетом возраста. Кормление смесями на основе полностью гидролизированных белков или аминокислот показано пациентам с аллергией к белкам коровьего молока, в послеоперационный период и в критические состояния с явлениями нарушенного пищеварения, а также получающим питание через назоинтестинальный зонд (зонд кишечный) или энтеростому.

• Рекомендуется кормление специальными смесями для энтерального питания пациентов со СМА 5q, получающим питание через зонд и гастростому для обеспечения сбалансированности питания по основным пищевым веществам [20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: современные смеси для энтерального питания сбалансированы по составу основных пищевых веществ — белков, жиров, углеводов, содержат витамины, макро- и микронутриенты. Различны по калорической плотности — гипо-, нормо- и гиперкалорические и содержанию белка. Смеси для энтерального питания подбираются индивидуально в зависимости от потребностей.

• Рекомендуются смеси, содержащие пищевые волокна, пациентам со СМА 5q, страдающих запорами, для облегчения дефекации [20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для коррекции запоров используется комплексный подход с проведением диетотерапии; при необходимости — лекарственной терапии и механического опорожнения кишечника.

• Рекомендуется установка назогастрального зонда пациентам со СМА 5q с нарушениями глотания до проведения гастростомии и последующего постоянного кормления через гастростому (кормление тяжелобольного пациента через гастростому) для профилактики аспирации и обеспечения адекватного питания [77].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

• Рекомендуется кормление через назогастральный зонд тяжелобольного пациента со СМА 5q с нарушениями глотания для профилактики аспирации и обеспечения адекватного питания [77].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 3)

3.3.2 Респираторная поддержка

Оценка и поддержка респираторной функции должны иметь наивысший приоритет в ведении пациента со СМА 5q. В последнее время принцип лечения легочных проявлений СМА 5q изменился от реактивного подхода, предусматривающего начало мероприятий по очистке дыхательных путей и их вентиляции только при наличии явных показаний, на профилактический подход с внедрением этих методов терапии на более ранних этапах заболевания. План лечебных мероприятий определяется специалистом по респираторной терапии, в отечественной практике это довольно широкий круг разных специалистов — врачи-анестезиологи-реаниматологи, врачи-пульмонологи, а также врачи-неврологи и врачи-педиатры, ориентированные в вопросах нервно-мышечных заболеваний.

Ключевыми проблемами, связанными с дыхательной системой у детей со СМА, являются следующие: нарушение откашливания, приводящее к недостаточной очистке нижних дыхательных путей от секрета, гиповентиляция во время сна; недоразвитие грудной клетки и легких, повторные инфекции, которые усиливают мышечную слабость. Основными путями решения этих задач являются очистка дыхательных путей и неинвазивная искусственная вентиляция легких (НИВЛ). Следует соблюдать основные принципы очищения дыхательных путей:

1. Ручные и механические вспомогательные средства восстановления кашлевой функции необходимо использовать для ежедневного использования у более тяжелых пациентов. Лица, осуществляющие уход за пациентом, должны быть обучены пользоваться этими средствами;

2. Лица, осуществляющие уход за пациентом, должны также владеть техникой удаления легочного секрета, включая постуральный дренаж, и быть информированы о методах кинезиотерапии грудной клетки (дренирующий массаж);

3. Данные оксиметрии являются показателем эффективности терапии. Отсосы могут быть полезны для удаления секрета после того, как оказана помощь в откашливании.

• Рекомендуется отсасывание слизи из ротоглотки, носа и верхних дыхательных путей и использование механического инсуффлятора-аспиратора лежачим пациентам со СМА 5q и сидячим пациентам со СМА 5q с респираторными нарушениями для профилактики легочных осложнений и гиповентиляции [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: электрическая аспирация и использование инсуффлятора-аспиратора должны проводиться у каждого пациента с неэффективным откашливанием. Основные методы дренирования мокроты для лежачих и сидячих пациентов — это сочетание использования нескольких методов: механического инсуффлятора-аспиратора (откашливателя) и ручных компрессий грудной клетки или постурального дренажа в сочетании с электрическим аспиратором. У маленьких и неконтактных детей необходимо применять инсуффляторы-аспираторы с функцией триггера вдоха, чтобы не травмировать легкие, если такие дети задерживают дыхание и сопротивляются откашливанию. Относительным противопоказанием к использованию инсуффлятора-аспиратора являются хронические заболевания легких (например, эмфизема). Использование инсуффлятора-аспиратора в такой ситуации должно быть взвешено против возможных рисков пневмоторакса.

Другие методы профилактики гиповентиляции (постуральный дренаж и перкуссионный массаж — см. Раздел 4.1.1. «Нетехнические методы реабилитации лежачих пациентов»).

• Рекомендуется неинвазивная вентиляция с двухуровневым положительным давлением (BiPAP) всем пациентам со СМА 5q c симптомами дисфункции дыхательной мускулатуры для профилактики гипотрофии грудной клетки, облегчения одышки и борьбы с гиповентиляцией [57, 76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: решение об использовании НИВЛ принимается индивидуально в каждом конкретном случае. Она безусловно необходима при наличии гиперкапнии в дневное время. Ночная НИВЛ уменьшает симптомы нарушенного дыхания во время сна и улучшает качество жизни. НИВЛ должна комбинироваться с техникой очистки дыхательных путей. Использование НИВЛ с большой разницей давлений даже в течение коротких дневных периодов, может улучшить развитие грудной клетки и легких, а также уменьшить деформацию ребер и грудины у лежачих и сидячих пациентов. Обязательно следует провести индивидуальный подбор масок для НИВЛ. Индивидуальный подбор проводится по результату осмотра ребенка с возможностью выбора из нескольких типов масок разных размеров с учетом анатомических особенностей строения лица. Обязательно иметь и использовать попеременно две разные маски одновременно, чтобы снизить риск развития пролежней и деформации лицевого скелета. Тип маски зависит от возраста ребенка, его предпочтений и иных обстоятельств. Оптимально использовать все виды масок. Подбор параметров НИВЛ должен осуществляться под контролем показателей газообмена (ночная пульсоксиметрия, капнометрия, капнография или исследование кислотно-основного состояния и газов крови), с учетом работы дыхательных мышц и субъективного комфорта пациента.

• Не рекомендуется искусственная вентиляция легких неинвазивная с постоянным давлением (CiPAP) пациентам со СМА 5q c симптомами дисфункции дыхательной мускулатуры для облегчения одышки и борьбы с гиповентиляцией [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется обеспечение респираторными мониторами и анестезиологическими системами (Аппарат для искусственной вентиляции легких с постоянным положительным давлением ВРАР) пациентов со СМА 5q c симптомами дисфункции дыхательной мускулатуры для осуществления искусственной вентиляции легких неинвазивной на дому [57, 76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: родители пациентов должны быть обеспечены медицинским оборудованием — мешком дыхательным реанимационным типа Амбу, при необходимости электроотсосом с аккумуляторной батареей и изделием медицинским для дыхательной терапии (Аппарат для искусственной вентиляции легких с постоянным положительным давлением ВРАР) для домашнего мониторирования респираторных функций.  Родители должны быть обучены правилам их применения.

• Рекомендуется неинвазивная искусственная вентиляция легких в сочетании с техникой очищения дыхательных путей ходячим и сидячим пациентам со СМА 5q в острых ситуациях (инфекция дыхательных путей) с целью профилактики развития осложнений [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: если в острых ситуациях возникает необходимость применения НИВЛ, то должен быть рассмотрен вопрос о наличии средств для проведения НИВЛ дома.

3.3.3 Паллиативная медицинская помощь

Паллиативная помощь — подход, целью которого является улучшение качества жизни пациентов и членов их семей, оказавшихся перед лицом угрожающего жизни заболевания. Эта цель достигается путем предупреждения и облегчения страданий благодаря раннему выявлению, тщательной оценке и купированию боли и других тягостных физических симптомов, а также оказанию психосоциальной и духовной поддержки [81]. Главная задача паллиативной помощи — достижение, поддержка, сохранение и повышение, насколько это возможно, качества жизни пациента. Однако определить, что такое «качество жизни», может только сам пациент, нуждающийся в паллиативной помощи [82]. Важно не противопоставлять активное (интервенционное) лечение паллиативной помощи, а взаимно их дополнять.

Отсутствие консенсуса и наличие расхождений во взглядах на паллиативный и интервенционный подход к лечению пациентов со СМА признается в ряде программных документов по данному заболеванию [83]. При отсутствии болезнь-модифицирующей терапии СМА, ряд семей воспринимали интервенционный подход, особенно трахеотомию, как создание конфликта между качеством жизни и ее продолжительностью, как продление страданий пациента в большей мере, чем облегчение бремени его заболевания [84]. Консенсус экспертов был достигнут в том, что при ведении пациентов со спинальной мышечной атрофией необходимо полноценно обозначить для них диапазон терапевтических возможностей и корректно проинформировать, что выбор паллиативной или интервенционной поддерживающей терапии не является только лишь бинарным выбором (выбором одного из двух) [84]. Таким образом, международная рабочая группа в 2007 году не смогла прийти к согласию в отношении паллиативной помощи и могла только признать существенные этические проблемы, которые должны учитываться при принятии решения о помощи в контексте СМА, в данный момент также с учетом последних терапевтических подходов [83]. Последующие публикации также не привели к консенсусу относительно стандартов паллиативной помощи применительно к СМА [85].

Наличие возможности патогенетических методов лечения дает существенные основания для надежд на изменение прогноза, однако некоторые проблемы нуждаются в дальнейшем изучении, прежде чем можно будет разработать стандарт паллиативной помощи в отношении СМА, включая необходимость разъяснения значения паллиативной помощи для пациентов со СМА [57]. Международными экспертами признается, что ключевой задачей является отказ от дихотомической модели, которая противопоставляет активное лечение в рамках паллиативной помощи, в пользу модели взаимного дополнения [57].

• Рекомендуется искусственная вентиляция легких пациентам со СМА 5q с наложением трахеостомы (НМУ: постановкой постоянной/временной трахеостомы) при отсутствии эффекта от НИВЛ или невозможности ее осуществления для поддержания жизни пациента [86].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: решение относительно использования долгосрочной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) предполагает сопоставление многочисленных факторов «за» и «против», является субъективным и не может приниматься самостоятельно одной стороной (только пациентской или только врачебной). Этичным в данном случае будет такой подход, при котором частные мнения и убеждения врача могут быть представлены семье вместе с предложенными вариантами лечения [87]. Результаты нескольких исследований указывают на существенные различия в отношении и практическом подходе врачей к респираторной поддержке пациентов со СМА 1-го типа [88-89]. Родители и другие лица, осуществляющие уход, считают, что у них должно быть право выбора в пользу или против использования искусственной вентиляции легких на дому. Стресс и волнение у родителей в такой ситуации вызывала недостаточная поддержка (финансовая, психологическая и практическая) [89]. Необходимо признать, что, к сожалению, в реально сложившейся клинической практике решение о начале ИИВЛ может быть принято без согласия законных представителей ребенка. Отсутствие информированного выбора и шаблонный подход к лечению препятствуют планированию и ограничивают возможность принятия решений [86].

• Рекомендуется включение в процесс принятия решений по паллиативной помощи на всех этапах заболевания с предоставлением полной и корректной информации родителей пациентов со СМА 5q для того, чтобы помочь законным представителям ребенка сделать информированный выбор в пользу оказания ему паллиативной помощи в соответствии с их убеждениями и предпочтениями [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется оказание доступной паллиативной медицинской помощи пациентам со СМА 5q, комплексно осуществляемой сотрудниками медицинских организаций и их подразделений, оказывающих специализированную паллиативную медицинскую помощь детям, в регулярном взаимодействии с семьей для обеспечения потребностей пациента и его законных представителей на различных этапах заболевания [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: паллиативная помощь может оказываться на всех этапах ведения пациента со СМА: при постановке диагноза, во время принятия ключевых терапевтических решений, при возникновении жизнеугрожающих состояний, а также в терминальной фазе заболевания.

• Рекомендуется всем детям со спинальной мышечной атрофией, нуждающимся в оказании паллиативной медицинской помощи, проводить патронаж выездной патронажной бригадой отделения выездной патронажной паллиативной медицинской помощи детям с целью оказания паллиативной специализированной медицинской помощи детям в амбулаторной форме [118-121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется включение плановой оценки интенсивности боли согласно шкалам, соответствующим возрасту и уровню нервно-психического развития ребенка, пациентам со СМА 5q для подбора обезболивания [91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)