Острые миелоидные лейкозы

3. Лечение

Эффективность ХТ миелолейкоза зависит от двух ключевых факторов – специфичности цитостатического воздействия и адекватности сопроводительного лечения. Основными принципами лечения ОЛ является максимум эффективности (за счет специфичности и адекватности воздействия) при минимуме токсичности (за счет грамотной сопроводительной терапии).

Лечение ОМЛ у детей основано на интенсивной полихимиотерапии, которая должна быть дополнена аллогенной трансплантацией гемпоэтических ствловых клеток (алло-ТГСК) от HLA-геноидентичного родственного или альтернативного (неродственного, гаплоидентичного) донора у пациентов группы высокого риска рецидива. Необходимость трансплантации у пациентов группы промежуточного риска продолжает дискутироваться; она показана только при наличии HLA-геноидентичного сиблинга. 

В связи с интенсивностью проводимой специфической и сопроводительной терапии до начала лечения пациенту необходима катетеризация подключичной и других центральных вен с использованием туннельного или двухпросветного манжеточного туннельного катетера.

3.1 Терапия впервые выявленного ОМЛ

• Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОМЛ. При наличии возможности - участие в клинических исследованиях [37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: в настоящее время единого стандарта терапии ОМЛ у детей не разработано. Без специфической химиотерапии все пациенты с ОМЛ умирают в течение 2-3 месяцев.

• Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОМЛ, которые не могут быть включены в клинические исследования, проведение курса индукции с последующей консолидацией и, для пациентов высокой группы риска, трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) (см. приложение А3.2) [1,2,38–40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: начало терапии – это курс индукции ремиссии, состоящей из базовых препаратов, эффективных в отношении ОМЛ (цитарабин**, антрациклины и этопозид**). После достижения ремиссии и восстановления гемопоэза следует короткая (не более 3 курсов) консолидирующая терапия, основанная на высоких дозах цитарабина** 2000-3000 мг/м² каждые 12 часов.

При наличии HLA-совместимого родственного донора все пациенты высокой группы должны быть трансплантированы в первой ремиссии после трёх блоков консолидирующей терапии. Пациенты, относящиеся к группе высокого риска, должны получить трансплантацию от HLA совместимого родственного или неродственного донора, или от альтернативного донора (гаплоидентичного).

Алло-ТГСК проводится только в специализированных центрах,, куда информация о пациентах должна направляться заблаговременно. Заявку на проведение ТГСК в трансплантационный центр следует подавать сразу же после констатации у пациента высокого риска или наличия HLA идентичного родственного донора.

• Рекомендуется всем пациентам с впервые выявленным ОМЛ с целью достижения ремиссии проведение индукции ремиссии согласно одной из представленных ниже схем [39, 68, 70, 92, 104, 181, 182]:

1.    AIE (Цитарабин**, #Идарубицин**,Этопозид**) [68, 181, 182]

Цитарабин** 100 мг/м2 в сутки дни 1-2 постоянной инфузией

Цитарабин** 100 мг/м2 30-минутной инфузией каждые 12 часов дни 3-8  постоянной инфузией

#Идарубицин** 12 мг/м2 в сутки 4-х часовой инфузией дни в течение 3-х дней (в зависимости от предписанного протоколом терапии)

#Этопозид** 150 мг/м2 1-часовой инфузией  дни 6,7,8

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

2.    АМ42Е (Цитарабин**, #Митоксантрон**,Этопозид**)  [182]

Цитарабин** 100 мг/м2 1-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1-7

#Митоксантрон** 14 мг/м2 в сутки 1-х часовой инфузией дни 2,3,4 (всего 3 дозы)

#Этопозид** 100 мг/м2 1-часовой инфузией  дни 5,6,7 (всего 3 дозы)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.    АМ36Е (Цитарабин**, #Митоксантрон**,Этопозид**) - для пациентов с ОМЛ c inv16 [182]

Цитарабин** 100 мг/м² 1-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1-7

#Митоксантрон** 12 мг/м² в сутки 1-х часовой инфузией дни 2,3,4 (всего 3 дозы)

#Этопозид** 100 мг/м2 1-часовой инфузией  дни 5,6,7 (всего 3 дозы)

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

4.    ADE (Цитарабин**, Даунорубицин**,Этопозид**) (уровень доказательности 4С) [69]

Цитарабин** 100 мг/м2, в/в 2 раза в сутки в 1-10-й дни, всего 20 доз в 1 цикл, далее в 1-8 дни, всего 16 доз

Даунорубицин** 50 мг/м2, дни 1, 3 и 5

#Этопозид** 100 мг/м2, дни 1-5

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

5.    ADEGO (Цитарабин**, Даунорубицин**, Этопозид**, Гемтузумаб озогамицин) – для пациентов с ОМЛ с inv16 (CBF::MYH) и t(8;21) (RUNX1::RUNX1T) [104, 181, 182]

Цитарабин**           100 мг/м² 1-часовой инфузией каждые 12 часов дни 1-10

Даунорубицин**    50 мг/м² в сутки        дни 2, 4, 6

Этопозид**             100 мг/м² в сутки дни 2-6   

Гемтузумаб озогамицин            3 мг/м² 2-х часовой инфузией день 6

 Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При отсутствии одного из антрациклиновых препаратов осуществляется замена на альтернативный, имеющийся в наличии препарат, в эквивалентных миелотоксических дозах: #идарубицин**:#митоксантрон** 1:1, #идарубицин**:даунорубицин** 1:5, даунорубицин**:#митоксантрон** 5:1. При замене #митоксантрона** на #идарубицин** в цикле АМ₄₂Е доза разовая доза #идарубицина** составляет 12 мг/м2

• Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ после окончания индукции ремиссии с целью консолидации ремиссии проведение консолидационной терапии в количестве 3-4 курсов, основанной на высоких дозах цитарабина** (см. схемы ниже) [62, 68, 70, 72, 74, 99-103, 174, 175, 178, 181, 182].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Схемы консолидации:

Курс 1 проводится по одной из следующих схем:

1.      НАМ 30 [72,175, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Митоксантрон** 10 мг/м² 1-часовой инфузией дни 2,3,4 (всего 3 дозы)

2.      HAM 20 [96, 175, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 всего 6 доз 

#Митоксантрон** 10 мг/м² 30-минутной инфузией дни 4, 5, всего 2 дозы 

3.       HA (для пациентов с ОМЛ с inv 16) [74, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

4.      AI [68, 181, 182]

#Цитарабин** 500 мг/м² в сутки 96-часовой инфузией дни 1,2,3,4

#Идарубицин** 7 мг/м² 60-минутной инфузией дни 3,5 всего 2 дозы 

 Курс консолидации 2 проводится по одной из следующих схем:

1.      haМ [68,175, 181, 182]

#Цитарабин** 1000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 12 часов в течение 3-х дней (всего 6 доз) 

#Митоксантрон** 10 мг/м² 30-минутной инфузией в течение 2-х дней (всего 2 дозы)

2.       AI (для получивших HAM 20 в курсе) [68, 181, 182]

#Цитарабин** 500 мг/м² в сутки 96-часовой инфузией дни 1,2,3,4

#Идарубицин** 7 мг/м² 60-минутной инфузией дни 3,5 всего 2 дозы 

3.      НАЕ [68, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Этопозид 125 мг/м² 2-часовой инфузией дни 2,3,4,5 (всего 4 дозы)

4.      haM₂₄ (для пациентов с ОМЛ с inv 16) [70, 175, 181, 182]

#Цитарабин** 1000 мг/м² 2-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3,4 всего 8 доз 

#Митоксантрон** 12 мг/м² 60-минутной инфузией дни 3,4 всего 2 дозы 

Режим MidAC очень токсичен для консолидации, сумарная доза митоксантрона в этом режиме 50 мг, что составляет 250 мг при пересчете на даунорубицин.

5.      FLA (для пациентов высокого риска, для которых запланирована ТГСК) [99,103, 181, 182]

#Флударабин** 30 мг/м² 30-минутной инфузией дни 1,2,3,4,5, всего 5 доз. Интервал между началом инфузии #флударабина** и началом инфузии цитарабина** должен составлять 4 часа

Режим FLA может применяться как с антрациклином, так и без него

Цитарабин** 2000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 24 часа дни 1,2,3,4,5 всего 10 доз 

6.      haMGO (для пациентов с ОМЛ с inv 16 и t(8;21) [183]

#Цитарабин** 1000 мг/м² 2-х часовой инфузией каждые 12 часов в течение 4-х дней (всего 8 доз) 

#Митоксантрон** 12 мг/м² 60-минутной инфузией в дни 3-6 (всего 4 дозы)

Гемтузумаб озогамицин 3 мг/м²  2-х часовой инфузией однократно  в день 7

Для пациентов с inv(16) и t(8;21) суммарная доза митоксантрона 48 мг в постиндукционной терапии слишком токсична, поэтому доза снижена до 24 мг.

Курс консолидации 3 проводится по одной из следующих схем:

1.      НАЕ [68,97, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Этопозид 125 мг/м² 2-часовой инфузией дни 2,3,4,5 (всего 4 дозы)

2.       haМ [181]

#Цитарабин** 1000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни в течение 3-х дней (всего 6 доз) 

#Митоксантрон** 10 мг/м² 30-минутной инфузией в течение 2-х дней (всего 2 дозы) 

3.          HA (для пациентов с ОМЛ с inv 16) [74, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

4.      AI [101, 181, 182]

 #Цитарабин** 500 мг/м² 2-часовой инфузией каждые 12 часов дни в течение 4 дней (всего 8 доз) 

#Идарубицин** 7 мг/м² 60-минутной инфузией в дни 3, 5 всего 2 дозы 

Курс консолидации 4 (если последний предусмотрен протоколом) проводится по схеме:

1.      НАЕ [101, 102, 181, 182]

Цитарабин** 3000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 12 часов дни 1,2,3 (всего 6 доз)

#Этопозид** 125 мг/м² 1-часовой инфузией дни 2,3,4,5 (всего 4 дозы)

Комментарии: При необходимости очередность циклов консолидации может меняться.

• Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при невозможности проведения интенсивной ПХТ проведение молекулярной целенаправленной (таргетной) терапии, состоящей из #Венетоклакс** (дозы см. Таблица 1) в сочетании с #децитабином или без него. [84, 86, 87, 98, 184, 185]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности - 4)

Комментарии: #Венетоклакс** назначается в виде таблеток по 50мг и/или 100 мг с первого дня курса, 1 раз в сутки в постепенно повышающихся дозах во избежании синдрома опухолевого лизиса, описанного при терапии пациентов с ХЛЛ. Целевая суточная доза достигается на 3-й день приема (дозы см. Таблица 1). Длительность приема #венетоклакса** составляет 28 дней у детей, которым невозможно проведение индуктивной химиотерапии в связи с тяжелым соматическим состоянием (течение тяжелого инфекционного процесса, нарушение мозгового кровообращения, искусственная вентиляция легких, заместительная почечная терапия, острая сердечная и сосудистая недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность).

С целью достижения более глубокой и качественной ремиссии #венетоклакс** назначается с 16 дня от начала индукции в течение 14 дней после окончания индукции ремиссии.

Таблица 1.  Расчет дозы #венетоклакса** в зависимости от массы ребенка

Модификация дозы #венетоклакса** при одновременном приеме препаратов, влияющих на его метаболизм.

#Децитабин назначается в дозе 5 мг/м² в дни 1,3,5,8,10,12,15,17,19,22,24 и 26 каждого цикла подкожно. Рекомендуется местное обезболивание кремом, содержащим фиксированную комбинацию лидокаин+прилокаин накладываемым за 2,5 часа до п/к инъекции. Введение первых 6 доз #децитабина является обязательным. При развитии аплазии кроветворения ко дню 15, фебрилитете и полной редукции бластоза – следующие 6 введений можно не проводить. Прием #венетоклакса** продолжается все 28 дней цикла [84, 86, 98].

• Рекомендуется с целью достижения более глубокой ремиссии после курса индукции ремиссии проведение эпигенетической терапии, состоящей из #Вальпроевой кислоты**, полностью транс-ретиноевой кислоты (#Третиноин** или ATRA), #децитабин (если данную опцию предусматривает протокол лечения) [90].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: #Вальпроевая кислота** при лечении больных ОМЛ применяется, как препарат деметилирующий ДНК посредством ингибирования гистондеацетилазы. Назначается с первого дня химиотерапии на протяжении всего курса терапии в дозе 50 мг/кг ежедневно на протяжении всей терапии per os.

#Третиноин** в сочетании с #вальпроевой кислотой** потенцирует действие последней и назначается в дозе 45 мг/м² ежедневно первые 42 дня, далее в течение 14 дней начиная с первого дня каждого последующего курса консолидации [89-91].

#Децитабин назначается в режиме «окна» на 5 дней в дозе 20 мг/м²[90].

• Рекомендуется всем пациентам, получающим терапию по поводу ОМЛ,  выполнение спинномозговой пункции и интратекальная терапия (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) (см. приложение А3.2) [1,2,38–40].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: при инициальном лейкоцитозе 100х10⁹/л и более люмбальная пункция проводится не в первый день индукции, а только после редукции лейкоцитов до уровня 50х10⁹/л – во избежание получения ложного диагноза нейролейкоза из-за контаминации ликвора бластами периферической крови и из-за риска кровотечения в спинномозговой канал вследствие коагулопатии [1].

• Рекомендуется проведение интратекальной терапии состоящей из интратекальных введений цитарабина** в возрастной дозировке (см. табл. 2). [41]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Таб.2. Дозы цитарабина** для интратекального введения в зависимости от возраста [41].

Профилактическая терапия (без инициального поражения ЦНС): интратекальные введения цитарабина (5 введений):  одно введение перед началом каждого блока терапии и после окончания последнего блока и восстановления гемопоэза ещё 2 введения с интервалом в 1 месяц.

Терапия при инициальном поражении ЦНС: интратекальные введения цитарабина** проводятся 1 раз в неделю до тех пор, пока ликвор не будет санирован, но не менее 3 раз. Затем введения цитарабина** в спинномозговой канал продолжаются по такой же схеме, как в профилактическом лечении, то есть перед началом каждого блока химиотерапии и после окончания последнего блока и восстановления гемопоэза ещё 2 введения с интервалом в 1 месяц.

• Рекомендуется пациентам старше 3 лет c ОМЛ с inv(16) без первичного поражения ЦНС в рамках проведения модификаций протокола BFM-2004 может проводиться дистанционная прецизионная лучевая терапия со стереотаксическим наведением на линейном ускорителе с фокусировкой при поражении центральной нервной системы и головного мозга CОД 12 Гр (по решению консилиума) [42].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: профилактическое краниальное облучение проводится как минимум через 4 недели после окончания последнего блока при восстановлении гемопоэза. Два последних введения цитарабина** должны быть проведены во время облучения с интервалом 2 недели.

• Рекомендуется всем пациентам c ОМЛ старше 3 лет с первичным поражением ЦНС, которые не достигли санации ликвора после 3 интратекальных введений цитарабина**, дистанционная прецизионная лучевая терапия со стереотаксическим наведением на линейном ускорителе с фокусировкой при поражении центральной нервной системы и головного мозга  СОД 18 Гр (по решению консилиума) [38,43–46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: краниальное облучение проводится при помощи линейного ускорителя. При этом в поле облучения должен попасть весь нейрокраниум, включая верхнюю часть шейного отдела позвоночника до С2 включительно, ретробульбарное пространство и всё основание черепа, особое внимание следует уделить средней мозговой ямке, часто оказывающейся лежащей глубже общего уровня; попадание в область облучения челюстных суставов не должно влиять на конфигурацию поля. Ежедневная разовая доза составляет 1,5 Гр, таким образом в течение недели пациент получает 7,5 Гр. Общая продолжительность облучения составляет от 2 до 3 недель. Спинальное облучение не производится никому. Пациентам, которым планируется ТГСК, облучение и 2 последних интратекальных введения цитарабина** проводятся после трансплантации по решению консилиума.

• Рекомендуется всем пациентам c ОМЛ после завершения индукционной и консолидационной терапии по протоколу BFM-2004 или следующих версий (см. приложение А3.2), рассмотреть вопрос о проведении поддерживающей терапии с учетом возможной пользы и риска для пациента целью которой является дополнительное закрепление достигнутой ремиссии [1,2,33,46,48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: этап поддерживающей терапии начинается после восстановления гемопоэза после последнего курса химиотерапии. Меркаптопурин** назначается в стартовой дозе 50 мг/м² внутрь ежедневно, цитарабин** в дозе 40 мг/м² 1 раз в день подкожно х 4 дня каждого месяца. Длительность поддерживающей терапии – 12 месяцев [38,47].

Ценность поддерживающей терапии после высокоинтенсивной “блоковой” терапии, согласно данным проведенных исследований, сомнительна. Более того, есть данные о негативном влиянии поддерживающей терапии на общую выживаемость [33,48]

3.2 Терапия рецидивов и резистентных (рефрактерных) форм ОМЛ

• Рекомендуется пациентам с первичной рефрактерностью ОМЛ (недостижение полной ремиссии после курса индукции) и при развитии рецидива ОМЛ переводить на терапию высокими дозами цитарабина** в дозе 2 г/м2 ежедневно в виде внутривенной инфузии в течение 4 часов, начиная через 4 часа после завершения инфузии флударабина (пять доз со 2-го по 6-й день) и #флударабином** в дозе 30 мг/м2 ежедневно (максимальная доза 50 мг) в виде 30-минутной внутривенной инфузии (пять доз со 2-го по 6-й день), и #идарубицином** вводили в дозе 8 мг/м2 ежедневно внутривенно в течение 1 часа в дни 4, 5 и 6 (три дозы), начиная за 1 час до введения флударабина и цитарабина  по решению консилиума. [49,85,103,181, 182].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется всем пациентам c рецидивами и рефрактерным течением ОМЛ рекомендуется проведение одной из схем интенсивной высокодозной полихимиотерапии (ВДПХТ) решением врачебной комиссии медицинской организации с целью получения полной ремиссии и последующим выполнением алло-ТГСК (см. приложение А3.2) [48]. Схема профилактики РТПХ/ выбор донора, сопроводительная терапия манипуляции с трансплантатом  определяются трансплантационным центром [48].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Лечение пациентов при рефрактерности или рецидиве ОМЛ, схемы терапии.

1.      FLAIda [85, 103, 181, 182]

#Флударабин 30 мг/м² 30-минутной инфузией дни 1,2,3,4,5, всего 5 доз. Интервал между началом инфузии #флударабина и началом инфузии цитарабина** должен составлять 4 часа

Цитарабин** 2000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 24 часа дни 1,2,3,4,5 всего 10 доз  

#Идарубицин^** 10 мг/м² 60-минутной инфузией в дни 1,3,5

(при отсутствии идарубицина может быть применен #митоксантрон** 10 мг/м² в/в в течение 60 минут в дни 1,3,5 – курс FLAM)

2. FLA [99, 103, 181, 182]

#Флударабин 30 мг/м² 30-минутной инфузией дни 1,2,3,4,5, всего 5 доз. Интервал между началом инфузии #флударабина и началом инфузии цитарабина** должен составлять 4 часа

Цитарабин** 2000 мг/м² 3-х часовой инфузией каждые 24 часа дни 1,2,3,4,5 всего 10 доз  

• Пациентам с ОМЛ с рецидивами и рефрактерностью к терапии при невозможности проведения интенсивной химиотерапии рекомендуется проведение молекулярной целенаправленной (таргетной) терапии, состоящей из #Венетоклакса** и деметилирующего агента #децитабина. [98, 184, 185]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности - 4)

Комментарии: #Венетоклакс** назначается в дозе 400 мг однократно в сутки перорально. Длительность приема #венетоклакса** составляет 28 дней у детей, которым невозможно проведение индуктивной химиотерапии в связи с тяжелым соматическим состоянием (течение тяжелого инфекционного процесса, нарушение мозгового кровообращения, искусственная вентиляция легких, заместительная почечная терапия, острая сердечная и сосудистая недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность).

Модификация дозы #венетоклакса** при одновременном приеме препаратов, влияющих на его метаболизм.

#Децитабин назначается в дозе 20 мг/м² в дни 3-10 каждого цикла внутривенно. Введение первых 6 доз #децитабина является обязательным. При развитии аплазии кроветворения ко дню 15, фебрилитете и полной редукции бластоза – следующие 6 введений можно не проводить. Прием #венетоклакса** продолжается все 28 дней цикла. 

Препарат #Венетоклакс** в комбинации с #Децитабином (Вен+Дец) показан для лечения детей с рецидивами, рефрактерными формами ОМЛ и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний [84,86,87,98, 184]

Для проведения гемотрансфузионной терапии у пациентов после терапии #флударабином должны быть использованы облученные препараты крови.

При достижении ремиссии необходимо проведение курса аналогичной терапии без антрациклина и далее – проведение аллогенной трансплантации от HLA- геноидентичного или альтернативного донора. До начала химиотерапии рефрактерного или рецидивного ОМЛ необходимо проведение HLA-типирования пациента, сиблингов и родителей и направить данные в трансплантационный центр.

• Рекомендуется в качестве таргетной терапии у детей с мутацией гена FLT3-ITD применение #сорафениба** и #гилтеритиниба [51,180]

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: #сорафениб** in vitro вызывает угнетение фосфорилирования внутрицитоплазматической части ITD-Flt-3 рецептора; появилось сообщение об успешном применении #сорафениба** 300 мг/м2 ежедневно в течение 47 дней с последующей поддерживающей терапией #сорафенибом** 170 мг/м2 ежедневно у пациента с экстрамедуллярным рецидивом ОМЛ после алло-ТГСК [50, 51]. Данные проспективных проведенных рандомизированных исследований ингибиторов ITD-Flt-3 (мидостаурин**, гилтеритиниб) в первой линии терапии у детей ожидают публикации.  

• Пациентам с ОМЛ с рецидивами и рефрактерностью к терапии в качестве альтернативной терапевтической опции с целью достижения ремисии рекомендуется индукции с использованием следующей схемы: #кладрибин** (9 мг/м2 в течение 5 дней) с цитарабином** (500 мг/м2 в течение 5 дней), после чего еще 2 курса DAV (даунорубицин** 30 мг/м2 в 1-3 дни 72-часовая инфузия, цитарабин** 250 мг/м2 в 1-5 дни 120-часовая инфузия, #этопозид** 200мг/м2 в 4 и 5 дни 48-часовая инфузия) [52]. 

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4)

3.3 Лечение ОМЛ и транзиторного аномально миелопоэза у пациентов с синдромом Дауна

Дети с синдромом Дауна (ДС) имеют аномально высокий риск развития гемобластозов. Частота острого миелоидного лейкоза у детей с ДС выше в 150-400 раз, чем у пациентов без ДС. В то же время показатели выживаемости и прогноз у детей с ОМЛ-ДС значительно выше, чем у детей без ДС.

Миелопролиферативные заболевания, ассоциированные с синдромом Дауна, вследствие своих уникальных клинико-биологических признаков занимают отдельное место в последней классификации ВОЗ (2017 г.) и представлены транзиторным аномальным миелопоэзом (ТАМ) и ОМЛ. ТАМ встречается у 5-30% детей с ДС и ОМЛ, составляющим около 20% от всех ОМЛ.

Транзиторный аномальный миелопоэз (ТАМ), тразиторное миелопролиферативное расстройство, транзиторная лейкемия – это транзиторный клональный миелопролиферативный синдром, определяющими признаками которого является наличие повышенного количества бластных клеток в периферической крови, морфологически и иммунофенотипически относящихся к мегакариобластам, а также выявление приобретенной мутации в гене GATA1. Данный синдром характерен для новорожденных с синдромом Дауна. Частота выявления ТАМ у таких пациентов варьирует от 5 до 30%. По данным литературы, в 80% случаев ТАМ спонтанно разрешается в течение нескольких недель или месяцев после рождения (как правило до 6 месяцев). Но в 20-30% случаев может эволюционировать в ОМЛ.

Данный синдром чаще всего развивается в первые дни/месяцы жизни ребенка. Иногда может выявляться внутриутробно и приводить к внутриутробной гибели плода или смерти в периоде новорожденности. Клинические проявления ТАМ могут быть различны, от бессимптомных изменений в анализах крови до тяжелой диссеминированной лейкемической инфильтрации органов. Клинически выраженный ТАМ развивается у 10-30% пациентов.

Наиболее частыми проявлениями являются гепатоспленомегалия, желтуха, сыпь, перикардиальный/плевральный выпот, асцит, почечная недостаточность, гематологические нарушения (лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, нейтрофилез, тромбоцитопения). Необходимо отметить, что нет специфических признаков, за исключением повышенного количества бластных клеток в крови> 20% и наличия мутации в гене GATA1. Примерно у 20% новорожденных нет ни клинических, ни гематологических проявлений ТАМ – это так называемый «молчащий» ТАМ.

В 15-20% случаев ТАМ может иметь тяжелое жизнеугрожающее течение, что требует проведения терапии низкими дозами цитарабина** в дозе от 0,5 до 2 мг/кг.

Манифестация ОМЛ у детей с ДС, как правило, приходится на первые 5 лет жизни, с пиком заболеваемости в 2-4 года. По данным литературы, дети с ОМЛ и ДС имеют лучшие результаты лечения и более высокие показатели выживаемости, чем дети без ДС. При проведении химиотерапии сниженной интенсивности вероятность излечения ОМЛ составляет 80% и более. В то же время, стандартная интенсивная химиотерапия (с высокими дозами антрациклинов и «интенсивным» таймингом» индукции) ассоциирована у таких пациентов с высокой токсичностью и значительной смертностью от инфекционных осложнений [76,77,80].

У пациентов с синдромом Дауна может также развиваться миелодиспластический синдром (МДС), который характеризуется цитопенией и дисплазией в 1-ой или более клеточных линиях. У детей этот синдром представлен 2 формами: рефрактерной цитопенией и МДС с избытком бластов.

Совершенно очевидно, что МДС у пациентов с синдром Дауна неминуемо трансформируется в ОМЛ, в связи с чем таким пациентам необходимо проведение химотерапии (ХТ), аналогичной той, которую получают дети с ОМЛ-ДС [81].

Частота рецидивов у пациентов с ОМЛ-ДС низка и не превышает 8-10%. Однако при возникновении рецидива или рефрактерном течение заболевания терапевтические опции весьма ограничены (проведение ТГСК), а показатели выживаемости крайне неудовлетворительные. Показатели ОВ пациентов с СД и рецидивом ОМЛ не превышают 25% [76,77,80].

Таким образом, лечение ОМЛ/МДС у детей с синдромом Дауна должно быть основано на снижении дозы химиотерапевтических агентов, отсутствии интенсивного тайминга и оптимизации качества сопроводительной терапии.

В настоящее время единого стандарта терапии ОМЛ у детей с ДС не разработано. Зачастую для проведения терапии используется протокол ML-DS-2006.

В России применяются протоколы немецкой группы – BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) - AML-BFM-98, AML-BFM-2004, ML-DS-2006. Трехлетняя выживаемость пациентов, получавших лечение в исследовании AML-BFM 98, составила 90%. В относительно недавнем международном мультицентровом исследовании ML-DS 2006, выполненном в период с 2006 по 2015 годы, в сравнении с исследованием AML-BFM 98 интенсивность терапии снижена за счет уменьшения кумулятивной дозы этопозида**, сокращения количества ЛП, а также отмены поддерживающей терапии. В результате проведенной терапии полная ремиссия достигнута у 85% детей. Несмотря на редукцию ХТ, показатели общей и бессобытийной выживаемости составили 89% и 87%, а кумулятивный риск рецидива/рефрактерности – 6%. Данные результаты оказались схожими с контрольной группой – BFM 98. Смертность, ассоциированная с терапией, составила 2,9% против 5%. Частота тяжелых инфекционных осложнений была снижена в исследовании ML-DS-2006 практически вдвое [82].

Пациентам с ОМЛ/МДС и ДС рекомендуется проведение терапии по протоколу ML-DS-2006. Терапия по протоколу для всех пациентов включает 4 цикла химиотерапии: индукцию ремиссии и 3 цикла консолидации.

• Рекомендуется всем пациентам с синдромом Дауна и ОМЛ терапия сниженными дозами химиопрепаратов по одной из указанных ниже схем терапии со стандартным таймингом, то есть необходимостью восстановления гемопоэза перед началом каждого цикла постремиссионной терапии [82, 181, 182].

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств - 3)

Индукция ремиссии

AIE: [74, 181, 182]

Цитарабин** 100 мг/м²/день в виде непрерывной в/в инфузии в течение 48 часов, начиная с утра 1 дня до утра 3 дня.

Цитарабин** 100 мг/м² каждые 12 часов в виде 30-минутной в/в инфузии с 3 дня до 8 дня включительно (всего 12 доз);

#Идарубицин** 8 мг/м²/день в виде 4-часовой в/в инфузии в дни 3, 5 и 7, вводить непосредственно перед цитарабином** (всего 3 дозы);

#Этопозид** 150 мг/м²/день в виде одночасовой в/в инфузии каждые 24 часа в дни           6, 7 и 8 (всего 3 дозы), вводить до цитарабина**;

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 1.

Консолидация 1

цикл AI: [74, 181, 182]

Критерии начала химиотерапии: гранулоциты> 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл,  тромбоциты > 100 000/мкл

Цитарабин** 500 мг/м²/день в виде непрерывной 24-часововой в/в инфузии в дни 1-4 включительно (всего 96 часов);

#Идарубицин** 5 мг/м² в виде 1-часовой в/в инфузии в день 3 и день 5 (2 дозы);

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

Консолидация 2

haM: [68, 100, 181]

Критерии начала блока: гранулоциты> 1000/мкл, лейкоциты> 2000/мкл, тромбоциты > 100 000/мкл

Цитарабин** 1 г/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 12 часов в течение 3-х дней (всего 6 доз);

#Митоксантрон** 10 мг/м²/день в виде 30-минутной в/в инфузии 1 раз в день в течение 2-х дней (всего 2 дозы);

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

Консолидация 3

HA: [74, 181, 182]

Критерии начала блока: гранулоциты > 1000/мкл, лейкоциты > 2000/мкл,  тромбоциты > 100 000/мкл

Высокие дозы цитарабина** 3 г/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 12 часов в дни 1-3 включительно (всего 6 доз);

Цитарабин** интратекально в возрастной дозировке в день 0.

В случае отсутствия #идарубицина** в клинике возможно применение #митоксантрона** (перерасчет с #идарубицином** 1:1) или даунорубицина** (соотношение 1:5).

Дозы цитарабина** для интратекального введения в зависимости от возраста

Комментарии: Для детей с массой тела ≤ 12 кг или возрастом < 1 года, дозы внутривенной химиотерапии должны рассчитываться в соответствии с массой тела (кг) ребенка, а не площадью поверхности тела.

• Рекомендуется всем новорожденным пациентам с ДС придерживаться следующей тактики ведения [82, 182]:

1. проведение общего (клинического) анализа крови с просмотром мазка крови для анализа аномалий морфологии эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов с целью поиска и подсчета бластных клеток;

2. проведение визуального осмотра с целью выявления клинических проявлений;

3. при обнаружении повышенного количества бластных клеток в периферической крови или наличии клинических признаков необходимо:

   - определить наличие тяжелых жизнеугрожающих симптомов;

   - провести молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене GATA1 методом секвенирования.

4. При наличии жизнеугрожающих симптомов (лейкоцитоз > 100 тыс/мкл, конъюгированный билирубин >83 ммоль/л, выраженная гепатоспленомегалия, водянка плода, плевральный/перикардиальный выпоты, почечная недостаточность, ДВС)  – необходимо начать терапию низкими дозами цитарабина**.

5. При отсутствии тяжелой симптоматики – мониторинг до нормализации показателей кроветворения и последующее диспансерное наблюдение до 5 лет (ввиду риска развития ОМЛ).

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств - 3)

3.4 Сопутствующая и сопроводительная терапия

• Всем пациентам, получающим терапию по поводу ОМЛ рекомендуется проведение сопутствующей и сопроводительной терапии в соответствии с профильными рекомендациями [1,53–56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Показана изоляция детей в боксированные палаты, проведение инфузионной терапии, применение колониестимулирующих факторов по показаниям.

• Рекомендуется пациентам с ОМЛ после терапии флударабином или кладрибином профилактика пневмоцистной пневмонии сульфаметоксазол+триметоприм** в дозе 150/750 мг/м² /день или 5 мг/кг/день по триметоприму 3 дня в неделю [57].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Не рекомендуется всем пациентам с ОМЛ, учитывая высокую вероятность формирования резистентной микрофлоры, а также высокую частоту инфекций, вызванных энтеробактериями с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), проведение первичной профилактики бактериальных инфекций при ОМЛ антибиотиками, в том числе «селективной деконтаминации» кишечника неабсорбируемыми антимикробными препаратами [21,22].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется пациентам с ОМЛ в период нейтропении проведение профилактики инвазивных микозов: позаконазолом** (детям старше 13 лет), вориконазолом** (старше 2-х лет), итраконазолом (старше 2-х лет) или, при невозможности назначения азолов, другими противогрибковыми препаратами системного действия (по показаниям) [21,22,59,153,154].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: прием противогрибковых препаратов системного действия продолжается до повышения гранулоцитов выше 0,5х10⁹/л.

• Рекомендуется пациентам с ОМЛ и ранее установленным инвазивным микозом (ИМ) проведение вторичной противогрибковой профилактики препаратом, при назначении которого было достигнуто излечение от ИМ [21,60–62].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при развитиии ФН в течение не более 60 минут инициировать эмпирическую терапию бета-лактамным антибактериальным препаратом, пенициллиными (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз; цефалоспорины третьего либо четвертого поколения), с активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая синегнойную палочку. [111, 113,114 ,145-147].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Выбор стартовой терапии зависит от соматического состояния, результатов скрининга и предшествующего инфекционного анамнеза пациента, а также локальных эпидемиологических данных и рекомендаций. Введение противомикробных препаратов системного действия пациентам с ОМЛ осуществляется только внутривенно.

• Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ и фебрильной нейтропенией при стабильном клиническом состоянием (адекватный уровень сознания, нормальные показатели гемодинамики, отсутствие клиники локальной инфекции) назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов, пенициллинов: цефалоспоринов (ЦФ) третьего, четвертого поколения либо #пиперациллин/тазобактама в комбинации с аминогликозидами. [22,108, 109, 110, 111, 113, 120, 122-124, 146, 147].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Дополнительно может быть выполнено назначение антибиотиков гликопептидной структуры, в зависимости от клинической картины, локальных рекомендаций и колонизации пациента. Назначение карбапенемов в качестве антибактериальных препаратов системного действия первой линии обосновано у пациентов с тяжелыми инфекциями, при поражении брюшной, параректальной областей, при развитии сепсиса. Модификацию антимикробной терапии проводят на основании клинических симптомов, результатов инструментальных и микробиологических исследований. При стабильном клиническом состоянии и отсутствии очагов инфекции допустимо продолжение стартовой антибактериальной терапии в течение 48–72-х часов, поскольку лихорадка не является единственным показателем тяжести инфекционного процесса.

• Рекомендуется пациентам с ОМЛ и персистирующей ФН при эмпирической эскалации антибактериальной терапии учитывать результаты микробиологических (культуральных) исследований кала на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для назначения прецизионной антибактериальной терапии [164,165].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Пациентам с колонизацией резистенстными бактериями необходимо назначение препаратов группы резерва (в соответствии с данными антибиотикограммы).

• Рекомендуется пациентам с ОМЛ при развитии персистирующей ФН, тяжелой инфекции, признаков сепсиса и септического шока назначение бета-лактамных антибактериальных препаратов антибиотики наиболее широкого спектра действия (карбапенемов) в сочетании с аминогликозидом и ванкомицином**, а пациентам с известной колонизацией – препараты группы резерва. [149-152,175,176].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При развитии тяжелых инфекционных осложнений и/или сепсиса антибактериальные препараты назначаются в максимальных дозах, предпочтительно пролонгированными инфузиями в связи с нарушением клиренса и перераспределением жидкости в организме. Препаратами резервной группы являются колистиметат натрия, полимиксин В**, тигециклин**, #цефтолозан/тазобактам**, цефтазидим/авибактам** (в некоторых ситуациях в комбинации с азтреонамом**) [175-178].

• Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ проведение эмпирической противогрибковой терапии [124, 126, 127, 153, 154].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3).

• Упреждающая противогрибковая терапия рекомендована всем пациентам с ОМЛ в случае выявления признаков инвазивного микоза при проведении полного комплекса диагностических обследований: КТ органов грудной полости, бронхоскопии с последующим микробиологическим исследованием бронхоальвеолярной лаважной жидкости (в соответствии с приложением А3.6) [124, 153-155]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

• Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при развитии кандидемии/инвазивного кандидоза назначение терапии противогрибковыми препаратами системного действия [144, 145, 153-156]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

• Всем пациентам с ОМЛ и нейтропенией и/или гемодинамической нестабильностью для лечения кандидемии флуконазол**  не рекомендован [154].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). 

• При развитии инвазивного аспергиллеза всем пациентам с ОМЛ рекомендуется незамедлительное начало терапии противогрибковыми препаратами системного действия [154-160].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• При развитии инвазивного мукормикоза всем пациентам с ОМЛ рекомендуется незамедлительное проведение комбинированной терапии, включающей противогрибковые препараты системного действия и хирургическое вмешательство [154, 161-163].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Рекомендуется всем пациентам младше 18 лет с ОМЛ при снижении уровня тромбоцитов ниже 20×10⁹/л либо при более высоких показателях тромбоцитов при наличии коагулопатии (гипофириногенемия, повышение АЧТВ и МНО) геморрагического синдрома или инфекции трансфузия концентрата тромбоцитов [53,64].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Любое проявление геморрагического синдрома (петехиальные высыпания, особенно на слизистой полости рта, на лице и передней поверхности грудной клетки, любые кровотечения) и/или повышение температуры тела выше 37,5^о С даже в отсутствие явного очага инфекции, требует выполнения трансфузии тромбоконцентрата даже при количестве тромбоцитов в периферической крови более 20 х 10⁹/л. Аналогичные показания для трансфузии тромбоконцентрата при подготовке пациента перед выполнением инвазивных процедур.

Для проведения первой фазы индукции и для выполнения инвазивных манипуляций (люмбальной пункции, катетеризации центральной вены) уровень тромбоцитов должен быть не менее 30х10⁹/л. В период аплазии кроветворения после любого курса полихимиотерапии, если нет кровотечений и/или инфекций с фебрильной лихорадкой - тромбоциты должны поддерживаться на уровне не менее 15х10⁹/л. При присоединении инфекций с фебрильной лихорадкой и при применении Амфотерицина В** тромбоциты должны поддерживаться на уровне не менее 20 х10⁹/л.

Выраженная кровоточивость со слизистых, кровотечение в ЖКТ, легочное кровотечение, кровоизлияние в мозг – показания к трансфузии тромбоконцентрата при любых показателях тромбоцитов

Пациенты, получавшие кладрибин** и #флударабин**, должны переливаться облученными препаратами крови.

• Рекомендуется всем пациентам с ОМЛ при снижении гемоглобина ниже 70 г/л и гематокрите менее 0,3 или развитии клинических симптомов анемического синдрома (сонливость, тахикардия, одышка) трансфузия эритроцитной массы [53,64].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациенты, получавшие кладрибин**, должны переливаться облученными препаратами крови.

• Рекомендуется при наличии нарушений плазменного гемостаза (гипо- и гиперкоагуляция) выполнение трансфузии компонентов крови [65].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Показания и объем трансфузионной поддержки определяется показателями коагулограммы и клинической ситуацией.

Пациенты, получавшие кладрибин** и #флюдарабин**, должны переливаться облученными препаратами крови.

Трансфузии свежезамороженной плазмы проводятся только при серьезных изменениях в коагулограмме: фибриноген менее 1 г/л, протромбиновый индекс менее 50%, АЧТВ более 55 секунд.

• Рекомендуется при возникновении острого или хронического болевого синдрома уточнение этиологии боли; при выявлении очага воспаления – проведение необходимых мероприятий по лечению очага воспаления согласно соответствующим клиническим рекомендациям (включая, при необходимости, хирургическое лечение); при исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома рекомендуется проведение обезболивающей терапии согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие  клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии), в том числе, по показаниям - с применением наркотических и психотропных лекарственных препаратов, с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациями [66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)