Рак желудка

3. Лечение

3.1. Хирургическое лечение

3.1.1. Эндоскопическое лечение «раннего» РЖ (cTis–T1aN0M0)

• Рекомендуется выполнять лечение «раннего» РЖ(сTis–T1aN0M0) с помощью эндоскопических методов у отобранной группы пациентов в соответствии с критериями для эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка (EMR) и эндоскопической резекции слизистой оболочки с диссекцией подслизистого слоя (ESD) (см. ниже «Критерии отбора пациентов для EMR/ESD»)[39-43].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: важной клинической особенностью «раннего» РЖ является низкая частота лимфогенного метастазирования. Общая частота поражения регионарных лимфатических узлов при опухолях категории Т₁ не превышает 10–15%. При инвазии в пределах слизистого слоя этот показатель составляет около 3%, а при вовлечении подслизистого достигает 20 %. При сочетании таких признаков как инвазия в пределах слизистой оболочки, размеры опухоли до 2 см, I, IIa–b тип роста, высокая или умеренная степень дифференцировки, метастазы в лимфатических узлах практически не встречаются [39,40].

Критерии отбора пациентов для EMR или ESD [39,40]:

• инвазия в пределах слизистой оболочки (включая рак in situ; T1a);
• аденокарцинома высокой или умеренной степени дифференцировки;
• I, IIа–b типы опухоли размером до 2 см без изъязвления;
• отсутствие клинически определяемых (эндосонография, КТ) метастазов в регионарных лимфоузлах.

Показания к эндоскопическому лечению могут быть расширены у пациентов с высоким риском хирургического вмешательства. При планировании эндоскопического лечения всем пациентам выполняют комплексное эндоскопическое обследование с использованием современных методик (рентгеновская компьютерная томография, увеличительная эндоскопия, NBI, хромоэндоскопия, эндосонография) для оценки глубины инвазии и определения истинных границ поражения, включая очаги тяжелой дисплазии [39,40].

Варианты эндоскопического лечения:

• Рекомендуется выполнение EMR/ESD при размерах опухоли до 10–15 мм и макроскопическом типе роста 0‑IIа [ 39,40].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется выполнение ESD при опухолях большей протяженности, но соответствующих критериям отбора пациентов для EMR/ESD[40]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется подготовка пациента к EMR/ESD как к открытой операции [40].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наиболее частые осложнения эндоскопического лечения – кровотечение и перфорация, поэтому пациент должен быть подготовлен к эндоскопической резекции слизистой как к открытой операции. В большинстве случаев кровотечение удается оставить с помощью эндоскопических методов гемостаза. После операции назначают ингибиторы протонной помпы до полного рубцевания образовавшегося дефекта слизистой оболочки.

• Рекомендовано патолого-анатомическое исследование операционного материала – удаленного фрагмента слизистой оболочки, при обнаружении инвазии опухоли в подслизистый слой, опухолевых клеток по краю резекции, размере опухоли более 2 см, выявлении низкодифференцированных форм или наличии лимфо/васкулярной инвазии рекомендовано повторное хирургическое лечение [4,5]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.1.2. Хирургическое лечение при «раннем» РЖ

• Рекомендуется выполнять хирургическое лечение «раннего» РЖ (сTis–T1aN0M0) у пациентов, не соответствующих критериям отбора для эндоскопического лечения или при отсутствии технических возможности для выполнения эндоскопической резекции слизистой оболочки [4,5, 40, 44-47].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: при «раннем» РЖ у пациентов, не соответствующих критериям отбора для эндоскопического лечения, показано хирургическое вмешательство.

Стандартный объем операции при лечении «раннего» рака аналогичен объему при распространенном раке и включает субтотальную резекцию желудка или гастрэктомию с лимфаденэктомией. Учитывая низкую частоту поражения лимфатических узлов второго порядка, согласно рекомендациям Японской ассоциации по РЖ адекватным и достаточным объемом лимфаденэктомии при опухолях T1 является удаление перигастральных лимфатических узлов, а также лимфатических узлов № 7, 8а, 9 (лимфаденэктомия D1+)[ 40].

Лапароскопическая дистальная субтотальная резекция при «раннем» РЖ не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и летальности, и не ухудшает прогноз. Лапароскопическая дистальная субтотальная резекция желудка при «раннем» РЖ может быть рекомендована как стандартный вариант хирургического лечения наряду с обычными открытыми вмешательствами [ 44,45].

3.1.3. Хирургическое лечение пациентов РЖ при стадии ≥сT1b

• Рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство при РЖ T1b–4NлюбоеM0 [4,5, 40-49].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: онкологические противопоказания к хирургическому вмешательству при РЖ – наличие отдаленных метастазов. Операцию в этих случаях выполняют по витальным показаниям пациентам с осложненным течением опухолевого процесса (перфорация, кровотечение, стеноз) в резекционном объеме, лимфодиссекция не показана.

Локальное лечение (хирургия, радиочастотная абляция, стереотаксическая лучевая терапия) олигометастатической болезни может иметь место у тщательно отобранных пациентов с хорошим ответом на лекарственную терапию и с возможностью достижения статуса R0 после хирургического вмешательства. В случаях прогрессирования заболевания в виде изолированного метастатического поражения яичников пациенткам может быть выполнено их хирургическое удаление, однако тактика должна быть обсуждена на мультидисциплинарном консилиуме[5].

При непосредственном распространении опухоли на соседние органы и анатомические структуры (печень, поджелудочную железу, ободочную кишку, диафрагму) выполняют комбинированные операции[ 40, 46-48].

Планирование и реализация хирургического лечения при раке желудка включает несколько этапов: выбор оперативного доступа, выбор объема операции на органе, вмешательство на лимфатических путях (лимфодиссекция), выбор способа реконструкции.

3.1.3.1. Выбор оперативного доступа

• Пациентам с «ранним» РЖ, которым невозможно выполнение EMR/ESD, рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство из открытого или лапароскопического доступа [ 46-48].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: одним из оперативных доступов является лапароскопический. Выполнение резекционных вмешательств из лапароскопического доступа при раннем раке желудка может быть рассмотрено как стандартная процедура наряду с открытыми вмешательствами при «раннем» дистальном РЖ [44,45]. Роль лапароскопического доступа при операциях у пациентов местно-распространенным РЖ исследуется [49 - 53]. Выполнение вмешательства из лапароскопического доступа при распространенном РЖ, а также в случаях, когда требуется гастрэктомия, может быть рекомендовано только в медицинских организациях с наличием достаточного оснащения и обученных специалистов.

• У пациентов с диагнозом РЖ при выполнении резекционного вмешательства из открытого доступа рекомендуется использовать лапаротомный или комбинированный торако-лапаротомный доступ, в зависимости от уровня поражения пищевода [4,5,46-48].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: выбор оперативного доступа при открытых операциях зависит от уровня распространения опухоли на пищевод и функционального состояния пациента.

При ограниченных опухолях, вовлекающих розетку кардии и переходящих на дистальный отдел пищевода, может использоваться торако-лапаротомный доступ слева либо широкая диафрагмотомия из лапаротомного доступа.

• При раке с тотальным поражением желудка и переходом на пищевод или раке тела, распространившимся на проксимальный отдел желудка и пищевод, комбинированный абдомино-торакальный доступ не улучшает отдаленные результаты в связи с ранним метастазированием в брюшной полости. В этих случаях рекомендуется абдомино-медиастинальный доступ (в ряде случаев, при высоком пересечении пищевода, с целью безопасного формирования пищеводно-кишечного соустья, возможно применение торакотомии слева по VI межреберью [4,5,46-48]. При РЖ без вовлечения кардиоэзофагеального перехода и пищевода операцию целесообразно выполнять из срединного лапаротомного доступа.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.1.3.2. Выбор объема операции на желудке

• Рекомендуется выполнять дистальную субтотальную резекцию желудка при раке антрального отдела желудка при отсутствии очагов тяжелой дисплазии и рака in situ в остающейся части желудка [46-48].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: допустимо выполнение дистальной субтотальной резекции у пациентов с низкими функциональными резервами при распространении опухоли на нижнюю треть тела желудка, если она имеет экзофитную или смешанную формы роста (I–II типы по Borrmann). Лимфатические узлы, не удаляемые при данной операции (левые паракардиальные, узлы в воротах селезенки), при раке нижней трети желудка поражаются крайне редко[48].

• Рекомендуется выполнять проксимальную субтотальную резекцию желудка при раке кардиоэзофагеального перехода, а также при небольших опухолях кардиального отдела или дна желудка экзофитной или смешанной формы роста[4, 5, 40].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При резектабельном раке желудка типа linitis plastica, недифференцированных формах рака, синдроме наследственного диффузного рака желудка  рекомендуется выполнять только гастрэктомию [4, 5, 40].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется выполнять гастрэктомию (ГЭ) – полное удаление желудка с регионарными лимфатическими узлами –  во всех случаях, кроме рака антрального отдела желудка при отсутствии очагов тяжелой дисплазии и рака in situ в остающейся части желудка, рака кардиоэзофагеального перехода, а также небольших опухолей кардиального отдела или дна желудка экзофитной или смешанной формы роста, [4, 5, 40].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При резектабельном раке желудка типа linitis plastica, недифференцированных формах рака, синдроме наследственного диффузного рака желудка рекомендуется выполнять только гастрэктомию [4,5,40].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Объем радикальной операции по поводу рака желудка должен включать:

• удаление единым блоком пораженного желудка (или соответствующей его части) с обоими сальниками, клетчаткой и лимфатическими узлами регионарных зон;
• пересечение органа на расстоянии не менее 5 см от макроскопически определяемого края опухоли с отграниченным (типы I–II по Borrmann) типом роста и не менее 6–7 см при раке язвенно-инфильтративного и диффузного типов (типы III–IV по Borrmann). Для подтверждения радикальности операции выполняют срочное морфологическое исследование краев резекции по линии пересечения органов [4, 5].

3.1.3.3. Лимфодиссекция

• Рекомендуется выполнять стандартный объем лимфодиссекции – D2 при хирургическом лечении РЖ [4,5,40,46-48,54,55].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: поражение регионарных лимфатических узлов при РЖ – один из ведущих прогностических факторов. Общая частота лимфогенного метастазирования при РЖ напрямую зависит от глубины инвазии. При опухолях T1 частота поражения лимфатических узлов не превышает 10–15 %, а при опухолях категории T4b достигает 90 %. Наиболее часто при РЖ поражаются лимфатические узлы 1 и 2 порядка (№ 1–11) – 15,7 и 20,3 % соответственно.

При опухолях желудка T1адекватным и достаточным объемом лимфаденэктомии является удаление перигастральных лимфатических узлов, а также лимфатических узлов № 7, 8а, 9 групп (лимфаденэктомия D1+)[40].

Стандартным объемом вмешательства на лимфатической системе при РЖ в настоящее время считают удаление лимфатических узлов 1 и 2 порядка – лимфодиссекция D2. Выполнение парааортальной лимфаденэктомии (D3) нецелесообразно, поскольку она не улучшает выживаемость пациентов и сопровождается большей частотой послеоперационных осложнений) [55].

В настоящее время набор групп лимфатических узлов, удаляемых в процессе лимфодиссекции, связывают не с локализацией первичной опухоли в том или ином отделе желудка, а с типом операции.

Варианты лимфодиссекции при ГЭ [40]:

• D1‑лимфодиссекция – удаление 1–7 групп лимфатических узлов;
• D1+ лимфодиссекция – удаление 1–7, 8а, 9, 11p групп лимфатических узлов (+110 группы при переходе опухоли на пищевод);
• D2‑лимфодиссекция – удаление 1–7, 8а, 9, 10, 11р, 11d и 12а групп лимфатических узлов (+19, 20, 110 и 111 групп ЛУ при переходе опухоли на пищевод).

Варианты лимфодиссекции при дистальной резекции желудка:

• D1‑лимфодиссекция – удаление 1, 3, 4sb, 5, 6 и 7 групп лимфатических узлов;
• D1+ лимфодиссекция – удаление 1, 3, 4sb, 5, 6, 7, 8а, 9 групп лимфатических узлов;
• D2‑лимфодиссекция – удаление 1, 3, 4sb, 5, 6, 7, 8а, 9, 11р и 12а групп лимфатических узлов.

Варианты лимфодиссекции при проксимальной резекции желудка:

• D1‑лимфодиссекция – удаление 1, 2, 3а, 4sb, 4sa и 7 групп лимфатических узлов;
• D1+ лимфодиссекция – удаление 1, 2, 3a, 4sb, 4sa и 7 групп ЛУ, а также лимфатических узлов 8a, 9 и 11p групп (+110 группы ЛУ при переходе опухоли на пищевод);
• D2‑лимфодиссекция – не предусмотрена

Выполнение во всех случаях спленэктомии при РЖ в настоящее время признано нецелесообразным, поскольку не оказывает влияния на прогноз, повышает частоту осложнений и летальность [56,57].

• Рекомендуется при хирургическом лечении РЖ выполнять спленэктомию при:
  • непосредственном распространении опухоли на селезенку;
  • локализации T3–4 опухоли на задней стенке и большой кривизне верхней трети тела желудка;
  • интраоперационной травме;
  • наличии определяемых метастазов в лимфатических узлах ворот селезенки; инвазиии опухолью хвоста поджелудочной железы и селезеночных сосудов [4,5,56,57].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)

3.2. Комбинированное лечение РЖ при отсутствии отдаленных метастазов

• Рекомендуется у пациентов с диагнозом рак желудка проведение комбинированного лечения по одному из вариантов:

1) при сT≥2NлюбоеM0 – периоперационная химиотерапия [5, 58-62];

2) в случае начала лечения с R0 оперативного вмешательства и pTлюбоеN1–3M0,pT4N0M0 или pT3N0M0 при наличии одного или нескольких негативных факторов прогноза (низкодифференцированная опухоль, лимфоваскулярная, периневральная инвазия, возраст <50 лет, лимфодиссекция <D2, исследовано менее 15 лимфоузлов) – рекомендовано проведение адъювантной химиотерапии (ХТ) [5,63,64];

3) после хирургического пособия в объеме R1/2 на первом этапе лечения – адъювантная химиолучевая [65,66] или ХТ [63,64].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

3.2.1. Периоперационная ХТ

• Рекомендуется при сT≥2NлюбоеM0 использовать режим периоперационной ХТ – комбинацию FLOT -для улучшения выживаемости пациентов [60].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: режим FLOT: Доцетаксел** 50 мг/м² в/в капельно в день 1 + #Оксалиплатин** 85 мг/м2 в день 1 + #Кальция фолинат** 200 мг/м2 2-часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 2600 мг/м2 х в/в инфузия 24-часа (допустима инфузия той же суммарной дозы фторурацила** в течение 48 часов) в день 1.

Повтор каждые 2 недели

В двух рандомизированных исследованиях показано, что проведение ХТ (режимы CF или ECF) на протяжении 8–9 недель до и после хирургического вмешательства приводит к достоверному и значимому повышению частоты R0-резекций, БРВ и ОВ по сравнению с одним только хирургическим лечением. Абсолютный выигрыш в 5-летней ОВ составил 13–14 % [58, 59]. В германском исследовании AIO [60] проведение 4-х курсов ХТ по схеме FLOT до операции и 4-х аналогичных курсов после операции привело к достоверному увеличению ОВ по сравнению с периоперационной ХТ в режиме ECF.

• Рекомендуется при наличии противопоказаний к применению режима FLOT (возраст, ослабленное состояние) применение режимов mFOLFOX6 или XELOX(CAPOX) для улучшения выживаемости пациентов [61,62].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии:

Режим mFOLFOX6 - #Оксалиплатин** 85 мг/м² в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м² 2 часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели[61].

XELOX (CAPOX)

Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² (при диссеминированном процессе допустимо снижение дозы до 100 мг/м² без потери эффективности) в/в капельно в 1 день. Повтор каждые 3 недели[62].

3.2.2. Адъювантная ХТ

В рандомизированных клинических исследованиях показано, что дополнение хирургического лечения адъювантной ХТ улучшает результаты лечения: назначение после хирургического лечения с D2‑лимфодиссекцией перорального аналога пиримидина  Тегафур+[Гимерацил+Отерацил](S1) в течение 12 мес. [63] при II–III стадиях РЖ привело к достоверному улучшению 5‑летней ОВ с 69 до 78 %, назначение после операции режима XELOX на протяжении 6 мес. – к увеличению 5‑летней БРВ с 53 до 68 % при всех стадиях распространенности: II, IIIA, IIIB [64].

• Рекомендовано адъювантную ХТ по схеме XELOX (CAPOX) начинать через 4–6 недель после операции при отсутствии тяжелых осложнений и после нормализации клинико-лабораторных показателей. Продолжительность адъювантной ХТ составляет 6 мес. (8 курсов) [64].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: режим XELOX (CAPOX) - капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² (при диссеминированном процессе допустимо снижение дозы до 100 мг/м² без потери эффективности) в/в капельно в 1 день. Повтор каждые 3 недели.

Согласно результатам ретроспективного анализа данных исследований MAGIC и CLASSIC, целесообразность назначения адъювантной ХТ сомнительна при наличии высокого уровня микросателлитной нестабильности (MSI‑H) или дефекте системы репарации неспаренных оснований (dMMR) в опухоли. Однако из-за недостаточного количества пациентов с MSI‑H в этих исследованиях, окончательные выводы делать преждевременно [ 67, 68].

3.2.3. Послеоперационная химиолучевая терапия

• Рекомендуется проведение послеоперационной ХЛТ или химиотерапии в случае нерадикального (R1/2, D1 лимфодиссекция) хирургического вмешательства [4,5,65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: послеоперационная ХЛТ долгие годы являлась стандартом лечения в США на основании исследования, сравнивавшего адъювантную ХЛТ с чисто хирургическим лечением и последующим наблюдением [69, 70]. Однако негативные результаты исследования CRITICS, не показавшего улучшения ОВ от добавления лучевой терапии к периоперационной ХТ, и позитивные результаты исследований по периоперационной ХТ [71] привели к потере интереса относительно применения адъювантного химиолучевого лечения.

3.3. Лекарственное лечение

3.3.1. Лекарственная терапия местно-распространенной нерезектабельной и диссеминированной аденокарциномы желудка и ПЖП

• Рекомендуется назначение системной ХТ при местно-распространенной нерезектабельной и диссеминированной аденокарциноме желудка или ПЖП [4, 5, 72–91].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: основным методом лечения диссеминированного рака желудка является лекарственный.

3.3.2. Лекарственная терапия 1 линии

Принципы системной лекарственной терапии 1 линии:

• стандартом ХТ 1 линии при диссеминированном РЖ является комбинация производных платины с аналогами пиримидина, т.е. режимы XELOX, CF, CX, FOLFOX альтернативной комбинацией может служить комбинация #иринотекана** с аналогами пиримидина: IF, #FOLFIRI. Данные режимы являются равноэффективными, различаясь лишь по профилю токсичности [72-77];
• при выборе режима лекарственной терапии необходимо учитывать общее состояние пациента, количество и тяжесть сопутствующих заболеваний, токсический профиль режимов, а также HER2‑статус опухоли;
• целесообразность применения антрациклинов в терапии 1 линии подвергается сомнению: по данным крупного рандомизированного клинического исследования III фазы эффективность режима #FOLFIRI равна эффективности режима ECX в терапии 1 линии при меньшей токсичности и лучшей переносимости [74];
• инфузионное введение фторурацила** эффективнее струйного; в комбинациях, основанных на инфузионном введении этого препарата, замена инфузионного введения струйным недопустима [72];
• эквивалентом инфузионному введению фторурацила** является капецитабин**[77];
• #цисплатин** и #оксалиплатин** являются взаимозаменяемыми препаратами, выбор препарата определяется токсическим профилем [4,5, 72];
• Оценка эффективности лекарственной терапии выполняется каждые 6-8 недель±1 неделя.

• Рекомендуется пациентам с диагнозом РЖ назначение комбинированной ХТ (при отсутствии противопоказаний) [4,5,72].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

• Пациентам в общем состоянии по шкале ECOG 2 балла и/или с сопутствующими заболеваниями средней степени тяжести рекомендуется начало лечения с двойных комбинаций в редуцированных дозах (XELOX, FOLFOX) либо с монохимиотерапии с последующим использованием комбинированных режимов после улучшения общего состояния [4, 5, 72].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Режимы монохимиотерапии 1-й линии:

• фторурацил** по 800 мг/м²/сут х 24 часа в 1–5 дни каждые 4 недели [5];
• #Кальция фолинат** 400 мг/м² 2 часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов, каждые 2 недели [5]
• Капецитабин**: по 2000 мг/м²/сут. внутрь (в 2 приема) с 1 по 14 дни, каждые 3 недели [5]
• Доцетаксел** по 75-100 мг/м² 1 раз в 3 недели [5]
• #Паклитаксел** по 80 мг/м² в 1; 8; 15 дни каждые 4 недели [5]
• #Паклитаксел** по 135–175 мг/м² 1 раз в 3 недели [5]

Режимы комбинированной химиотерапии 1-й линии:

• Режим mFOLFOX6 - #Оксалиплатин** 85 мг/м² в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м² 2 часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [75].
• XELOX (CAPOX): Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла + #Оксалиплатин** 130 мг/м² (при диссеминированном процессе допустимо снижение дозы до 100 мг/м² без потери эффективности) в/в капельно в 1 день. Повтор каждые 3 недели [5].
• #CF, PF: #Цисплатин** 100 мг/м² в/в капельно в день 1 на фоне гипергидратации и противорвотных + фторурацил** по 1000 мг/м²/сут 24-часовая в/в инфузия в 1, 2, 3, 4, 5 -й дни. Повтор каждые 4 недели [76] .
• Модификация режима #CF, PF: #Цисплатин** 80 мг/м² в/в капельно в день 1 на фоне гипергидратации и противорвотных + фторурацил** по 800мг/м²/сут 24-часовая в/в инфузия в 1, 2, 3, 4, 5 -й дни. Повтор каждые 3 недели [77].                                            
• #Цисплатин** 75 мг/м2 в/в капельно в день 1 на фоне гипергидратации и противорвотных + фторурацил** по 750 мг/м2/сут 24-часовая в/в инфузия в 1, 2, 3, 4-й дни. Повтор каждые 4 недели [5]
• #FOLFIRI: #Иринотекан** 180 мг/м² в 1 день + #Кальция фолинат** 400 мг/м² х 2-часа в/в инфузия в 1 день + фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [ 74].
• XP: Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера первого дня по утро 15 дня цикла + #Цисплатин** 80 мг/м² в/в капельно на фоне гипергидратации и противорвотных в 1 день. Повтор каждые 3 недели [77].

• Назначение трехкомпонентных режимов ХТ (DCF, mDCF, FLOT, FOLFORINOX, EOX) рекомендовано пациентам в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0–1 балл), не обремененным сопутствующими заболеваниями, без нарушения функции внутренних органов; обязательным условием является возможность еженедельного мониторинга побочных эффектов и своевременное назначение сопроводительной терапии [72, 76, 78-85].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии:

Трехкомпонентные режимы:

• FLOT: Доцетаксел** 50 мг/м² в/в капельно в день 1 + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в день 1 + #Кальция фолинат** 200 мг/м² 2-часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 2600 мг/м² х в/в инфузия 24-часа (допустима инфузия той же суммарной дозы фторурацила** в течение 48 часов) в день 1. Повтор каждые 2 недели [60].
• EOX: Эпирубицин** 50 мг/м²  в/в струйно в день 1 + #оксалиплатин** 130 мг/м²в/в капельно в день 1 + капецитабин** по 625 мг/м²х 2 р/сут внутрь c 1 по 21 дни. Повтор каждые 3 недели[84, 85].
• DCF: Доцетаксел** 75 мг/м² в/в капельно в день 1 + #Цисплатин** 75 мг/м² в/в капельно на фоне гипергидратации и противорвотных в день 1 + фторурацил** по 750 мг/м² в сутки х 24-часовая инфузия в дни 1, 2, 3, 4, 5. Повтор каждые 3 недели [76,78].
• mDCF: Доцетаксел** 40 мг/м² в/в капельно в день 1 + #Цисплатин** 40 мг/м² в день 3 + фторурацил** 2000 мг/м² в день 1 в виде непрерывной в/в инфузии, длительностью 48 часов. Повтор каждые 2 недели [79].
• #FOLFIRINOX: #Иринотекан** 180 мг/м² в 1 день + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м² х2 час в/в инфузия в 1 день + фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [80,81, 83].
• Модификация #FOLFIRINOX: #Иринотекан** 180мг/м² в 1 день + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в день 1 + #Кальция фолинат** 200 мг/м² х2 час в/в инфузия в 1 день + фторурацил** 250 мг/м² в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2200 мг/м², длительностью 48 часов. Повтор каждые 2 недели [82].

• При общем состоянии ECOG 3 балла или наличии тяжелых сопутствующих заболеваний рекомендовано симптоматическая терапия [4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.3.2.1. Продолжительность ХТ

• Рекомендуется проведение цикловой ХТ 1 линии на протяжении 18 недель (т.е. 6 трехнедельных или 9 двухнедельных циклов) с последующим динамическим наблюдением до прогрессирования болезни [4, 5]. При нарастающем эффекте лечения возможно проведение ХТ до прогрессирования болезни, роль поддерживающей терапии аналогами пиримидина не доказана.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в случае прогрессирования болезни на фоне проведения адъювантной ХТ или в первые 6 месяцев после ее окончания, адъювантную ХТ следует считать 1 линией лечения, что требует изменения режима последующей лекарственной терапии 2 линии. Если прогрессирование болезни регистрируется через 6 и более месяцев после окончания адъювантной ХТ, то возможно возобновление лечения по той же схеме [86].

3.3.3. Лечение диссеминированного HER2+ РЖ (ИГХ HER2/neu 3+ или HER2/neu 2+/FISH+

• Рекомендуется при диссеминированном HER2+ РЖ (при гиперэкспрессии / амплификации HER2) применение трастузумаба** в комбинации с ХТ в качестве первой линии лечения [87-91] с последующей поддерживающей монотерапией трастузумабом до прогрессирования болезни в случае 18-недельного курса химиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Режимы назначения трастузумаба**:

• по 6мг/кг (первая нагрузочная доза = 8 мг/кг) каждые 3 недели в составе трехнедельных циклов лечения (XELOX, XP) с последующей поддерживающей терапией трастузумабом в том же режиме [87-89];
• по 4 мг/кг (первая доза=6 мг/кг) каждые 2 недели в составе двухнедельных циклов лечения (mFOLFOX6, FOLFIRI) [90,91] с последующей поддерживающей терапией трастузумабом в том же режиме или по 6 мг/кг каждые 3 недели.

Трастузумаб** в комбинации с 6–8 курсами ХТ с последующей поддерживающей терапией трастузумабом** в монорежиме до прогрессирования болезни достоверно увеличивает ОВ.

Схемы химиотерапии с трастузумабом:

• #T-XP (только при наличии гиперэкспрессии/амплификации HER-2 в опухоли): Трастузумаб** 6 мг/кг в 1 день (первая нагрузочная доза = 8 мг/кгв 1 день первого курса, затем каждые 21 день) + Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла, или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла + #Цисплатин** 80 мг/м² в/в капельно в 1 день на фоне гипергидратации и противорвотных. Повтор каждые 3 недели.[87,88].
• #T-XELOX (только при наличии гиперэкспрессии/амплификации HER-2 в опухоли): Трастузумаб** 6 мг/кг в 1 день (первая нагрузочная доза = 8 мг/кг в 1 день первого курса, затем каждые 21 день) + Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла, или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла +#Оксалиплатин** 130 мг/м²  в/в капельно в 1 день. Повтор каждые 3 недели [89].
• #T-mFOLFOX6 (только при наличии гиперэкспрессии/амплификации HER-2 в опухоли): #Трастузумаб** по 4 мг/кг в день 1 (первая, нагрузочная доза=6 мг/кг в день 1 первого курса) + #Оксалиплатин** 85 мг/м² в день 1 + #Кальция фолинат** 400 мг/м² 2 часа в/в инфузия в день 1 + фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [90].
• #T-FOLFIRI (только при наличии гиперэкспрессии/амплификации HER-2 в опухоли): #Трастузумаб**по 4 мг/кг в день 1 (первая, нагрузочная доза=6 мг/кг в день 1 первого курса) +#Иринотекан** 180 мг/м² в 1 день + #Кальция фолинат** 400 мг/м² х 2-часа в/в инфузия в 1 день + фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [91].

3.3.4. Лекарственная терапия 2-й и последующих линий

• При прогрессировании болезни на фоне или в течение 3 месяцев после окончания ХТ 1 линии и удовлетворительном общем состоянии пациентам рекомендуется терапия 2 линии препаратами, не вошедшими в 1 линию лечения, при длительности интервала наблюдения (т.е. от момента окончания последнего курса ХТ до регистрации прогрессирования болезни) более 3 месяцев во 2 линии лечения возможна реинтродукция режима 1 линии [86].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется проведение монохимиотерапии (#иринотекан**, доцетаксел**, еженедельный #паклитаксел**) во 2 линии пациентам со статусом ECOG 0–2 [92-96] при отсутствии противопоказаний или применение комбинированных режимов в зависимости от конкретной клинической ситуации [97].  При HER2‑позитивных процессах продолжение трастузумаба** во 2 линии лечения не рекомендуется ввиду неэффективности.[98-100]

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: cравнение доцетаксела** и #иринотекана** во 2 линии лечения показало их равную эффективность [95]. Еженедельный #паклитаксел** обладает схожей с #иринотеканом** эффективностью, но лучшей переносимостью [96]. Добавление к еженедельному #паклитакселу** рамуцирумаба** (анти-VEGFR-2 антитело) достоверно улучшает объективный эффект, ВБП и ОВ по сравнению с одним #паклитакселом** [101]. Рамуцирумаб** в монотерапии также продемонстрировал достоверное улучшение ОВ по сравнению с оптимальной симптоматической терапией [102], однако предпочтительнее его назначение в комбинации с #паклитакселом**, если же ранее у пациента отмечалось прогрессирование болезни на таксанах – то с #иринотеканом** или режимом #FOLFIRI [103, 104, 105].

Длительность терапии 2 и последующих линий определяется эффективностью и переносимостью лечения, может проводиться до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

Режимы монотерапии:

• #Иринотекан** по 150мг/м² 1 раз в 2 недели [92, 94, 96].
• #Иринотекан** 250 мг/ м² каждые 3 недели при первом курсе с возможным постепенным увеличением разовой дозы до 350 мг/м² 1 раз в 3 недели  в зависимости от токсичности[95].
• Доцетаксел** по 60 или 75 мг/м² 1 раз в 3 недели [93, 95].
• #Паклитаксел** по 80 мг/м² в 1; 8; 15 дни каждые 4 недели [96, 101].
• Рамуцирумаб** 8 мг/кг 1 раз в 2 недели[102].

Режимы комбинированной терапии:

• #Паклитаксел** по 80 мг/м² в 1, 8, 15 дни + рамуцирумаб** 8 мг/кг в 1, 15 дни. Повтор каждые 4 недели [101].

#Иринотекан** 150мг/м² в 1 и 15 дни + рамуцирумаб** по 8 мг/кг в 1 и 15 дни каждых 4 недели (режим применяется при непереносимости #паклитаксела** или рефрактерности к доцетакселу**)[103, 106].

• #FOLFIRI: #Иринотекан** 180 мг/м² в 1 день (с возможной редукцией разовой дозы до 150 мг/м²) + #Кальция фолинат** 400 мг/м² х 2 часа в/в инфузия в 1 день + фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в день 1 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 часов. Повтор каждые 2 недели [97, 107, 108,].
• #FOLFIRI + рамуцирумаб**: #Иринотекан** 180 мг/м² в 1 и 15 дни + #Кальция фолинат** 400 мг/м² 2 часа в/в инфузия в 1 и 15 дни + фторурацил** 400 мг/м² в/в струйно в дни 1 и 15 с последующей в/в непрерывной инфузией фторурацила** в дозе 2400 мг/м², длительностью не менее 46 час + рамуцирумаб** по 8 мг/кг в 1 и 15 дни. Повтор каждые 4 недели (режим применяется при непереносимости паклитаксела** или рефрактерности к доцетакселу) [104, 105].
• #XELIRI: #Иринотекан** 200  мг/м² в день 1 + Капецитабин** по 1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла + рамуцирумаб** по 8 мг/кг в 1 и 8 дни. Повтор каждые 3 недели [104].
• #XELIRI: #Иринотекан** 250¹ (18-200) мг/м² в день 1 + Капецитабин** по  1000 мг/м² х 2 раза в день внутрь с 1 по 14 дни цикла или с вечера 1 дня по утро 15 дня цикла. Повтор каждые 3 недели [109, 110].

 ¹ Примечание. В связи с наличием в литературе отдельных работ, свидетельствующих о высокой токсичности разовой дозы иринотекана 250 мг/м² в режиме XELIRI в первой линии лечения при колоректальном раке [111, 112], целесообразно во второй линии лечения пациентов  диссеминированным раком желудка применение редуцированных доз иринотекана (180-200мг/м2) в составе данного режима .

• В 3 и последующих линиях лечения пациентам в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0–2) и экспрессией PD‑L1 CPS≥1 рекомендуется применение пембролизумаба**[113], при опухолях с высоким уровнем микросателлитной нестабильности–начиная со 2-й линии.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: режим дозирования - Пембролизумаб** 200 мг каждые 3 недели.

Вопрос о проведении и характере третьей и последующих линий лекарственной терапии решается индивидуально по усмотрению врача с учетом функционального статуса пациента, эффективности и токсичности предшествующих линий лекарственной терапии, доступности препаратов и желания пациента. Проведение 3-й и последующих линий рекомендуется пациентам в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0–2) при отсутствии тяжелых нарушений функции внутренних органов.

Наибольший выигрыш от применения пембролизумаба**наблюдается у пациентов с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI‑H) в опухоли и CPS ≥10.

• Рекомендовано применение иммунотерапии #ниволумабом** (по 3 мг/кг 1 раз в 2 недели) в 3 и последующих линиях лечения вне зависимости от экспрессии PD-L1 в целях улучшения выживаемости пациентов [114, 115, 116].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: По данным рандомизированного исследования применение иммунотерапии #ниволумабом** (по 3 мг/кг 1 раз в 2 недели) в 3 и последующих линиях лечения достоверно увеличивает ОВ пациентов по сравнению с оптимальной симптоматической терапией вне зависимости от экспрессии PD-L1: медиану ОВ – с 4,14 до 5,26 мес. [HR 0,62 (0,51–0,76), p<0,0001], 1-годичную выживаемость – с 11,6 до 27,3%, 2‑годичную выживаемость – с 3,2 до 1,6 % [114]. Аналогичные данные были получены в исследовании CheckMate 032 на европейской популяции больных  [115].

В соответствии с инструкцией к препарату ниволумаб в монорежиме рекомендуется применять в следующих режимах: по 3 мг/кг 1 раз в 2 недели или по 240 мг 1 раз в 2 недели или по 480 мг 1 раз в 4 недели  [116]

3.4. Иное лечение

3.4.1. Оптимальная симптоматическая терапия и сопроводительная терапия

• Оптимальная симптоматическая терапия (ОСТ), направленная на устранение симптомов заболевания, (см. раздел 1.6 Клиническая картина) рекомендуется всем пациентам с симптомным течением РЖ [4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций – С(уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: целью ОСТ является профилактика и облегчение симптомов заболевания, поддержание качества жизни пациентов и их близких независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии. В случае РЖ меры, направленные на облегчение основных симптомов, способствуют увеличению продолжительности жизни [5].

• Рекомендуется пациентам с симптомами острого кровотечения выполнить срочное эндоскопическое исследование, системную гемостатическую терапию. В зависимости от результатов исследования производят эндоскопическую остановку кровотечения [117]. При невозможности/неэффективности эндоскопического гемостаза рекомендовано экстренное хирургическое вмешательство [118].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В качестве альтернативного метода контроля рецидивирующих опухолевых кровотечений при диссеминированном процессе рекомендована паллиативная лучевая терапия (РОД 3 Гр, СОД 30 Гр) [119].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется пациентам с признаками опухолевого стеноза выполнить установку саморасправляющегося стента в зону опухолевого стеноза [120-122], при невозможности - оперативное лечение: гастроеюностомия, паллиативная резекция/гастрэктомия у отдельных пациентов; чрескожная эндоскопическая или интервенционная гастростомия для питания пациентов с дисфагией; эндоскопическая или хирургическая еюностомия у пациентов со стенозом на уровне средней или нижней трети желудка [123, 124].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: необходимость устранения опухолевого стеноза может возникать на всех этапах лечения и достигается различными подходами: эндоскопическими процедурами (баллонная дилатация, электро-, аргонно-плазменная или лазерная деструкция, постановка внутрипросветных саморасправляющихся стентов). Эндоскопические реканализации дают быстрый, но кратковременный эффект и подходят в случаях, когда в ближайшее время будет начато эффективное лечение (ХТ, хирургическое лечение).

• Рекомендуется проведение энтеральной и парентеральной нутритивной поддержки у пациентов при планировании радикального и паллиативного лечения на основании проведенной оценки нутритивного статуса (см. п. 4) [125].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

3.4.2. Обезболивающая терапия

Порядок и принципы оптимального выбора противоболевой терапии при наличии у пациентов РЖ хронического болевого синдрома соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи» (ID:КР400, год утверждения 2018, www.cr.rosminzdrav.ru).

• Рекомендуется проведение дистанционной лучевой терапии, многокомпонентной трехступенчатой медикаментозной терапии (включая противоязвенную), локорегионарной анестезии в зависимости от причины болевого синдрома [126].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

3.4.3. Особые клинические ситуации

Хирургическое лечение [4]

• Не рекомендуется хирургическое удаление первичной опухоли и/или метастазэктомия при первично неоперабельном местно-распространенном или диссеминированном/метастатическом РЖ рутинно, т.к. эта процедура не увеличивает продолжительность жизни [4,5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется паллиативная резекция желудка/гастрэктомии и/или метастазэктомия в следующих случаях:

1) жизнеугрожающие осложнения опухолевого процесса, не купируемые консервативно (перфорация желудка, повторные кровотечения, опухолевые стенозы и т.д.);

2) переход исходно диссеминированного или исходно нерезектабельного местно-распространенного процесса в операбельное состояние в результате эффекта лекарственной терапии при возможности выполнения операции R0;

3) олигометастатическая болезнь при возможности выполнения операции R0. Описаны отдельные случаи длительного выживания пациентов после удаления единичных метастазов в печени, забрюшинных лимфоузлах, легких, метастазов Крукенберга [4,5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Внутрибрюшинная гипертермическая ХТ (HIPEC)и внутрибрюшинная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC) вне рамок клинических исследований не рекомендуются [4,5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Перстневидноклеточный РЖ отличается крайне неблагоприятным прогнозом, характеризуется меньшей чувствительностью к ХТ и ХЛТ - лечение рекомендовано проводить в соответствии со стандартными рекомендациями по лечению РЖ, иных методов лечения в настоящее время не разработано [4,5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).