Клещевой вирусный энцефалит у взрослых

3. Лечение

• Рекомендовано проводить лечение пациентов с КЭ в условиях стационара с целью своевременной диагностики заболевания и оказания специализированной помощи [20, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется осмотр, консультация врача-невролога повторный всем пациентам с КЭ с целью оценки неврологического статуса и своевременного выявления поражений нервной системы [6, 20, 17, 35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется зондовое или парентеральное питание в соответствии с физиологическими потребностями у пациентов с КЭ, находящихся в условиях ОРИТ, при отсутствии сознания, и невозможности самостоятельного приема пищи [61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: организация диетического лечебного питания пациентов с КЭ при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с приказами Минздрава России от 05.08.2003 № 330 «O мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации», от 21.06.2013 № 395н «Об утверждении норм лечебного питания» и от 23.09.2020 № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием».

3.1. Этиотропное лечение

Этиотропное лечение включает в себя использование интерферонов, иммуноглобулинов специфических (АТХ код: J06BB), рибонуклеазы, противовирусных препаратов системного действия (код АТХ: J05). Для достижения максимальной эффективности требуется как можно более раннее их назначение [6, 36, 37, 40, 41, 42, 43, 64].

• Рекомендуется введение Иммуноглобулина против клещевого энцефалита** (код АТХ: J06BB12) при наличии симптомов виремии (лихорадочный синдром). При лихорадочной форме КЭ – в разовой дозе 0,1 мл/кг массы тела в/м в течение 3-5 дней до регресса общеинфекционного синдрома - улучшение общего состояния, исчезновение лихорадки. Курсовая доза препарата – не менее 21 мл [4, 7, 38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в Российской Федерации с лечебной целью длительное время использовался иммуноглобулин против клещевого энцефалита**, содержащий специфические антитела к ВКЭ в титрах 1/80-1/160. Однако его эффективность в н.в. остается недостаточной, а необходимость использования - дискуссионной. Имеются сведения об утяжелении течения КЭ при использовании иммуноглобулина против клещевого энцефалита**. Поэтому препарат может быть использован только на этапе виремии, так как не проникает через гематоэнцефалический, тканевые и клеточные барьеры. При очаговых формах, особенно при поражении ствола головного мозга, высока опасность прогрессирования иммунопатологических реакций. Объективный критерий виремии – определение РНК TBEV в крови методом ПЦР.

При использовании иммуноглобулина против клещевого энцефалита** в терапии КЭ необходимо строго учитывать наличие противопоказаний.

При ранней диагностике хорошие результаты дает применение препаратов интерферона (Иммуностимуляторы, код по АТХ: L03A) и других иммуностимуляторов (код по АТХ: L03AX).

• Рекомендуется назначение препаратов группы Интерферонов (Интерферон альфа-2b**) всем пациентам с КЭ с целью подавления размножения ВКЭ (не позднее 7 суток от начала заболевания) [26, 43, 64, 77, 79].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: при менингеальных формах применение иммуноглобулина против клещевого энцефалита** в комбинации с интерфероном альфа-2b** нецелесообразно, так как белки с молекулярной массой от 12,3-13,7 до 45-150 кД не способны проникать через ГЭБ,  в эукариотические клетки и внеклеточные вирионы, следовательно, их возможное действие ограничивается поверхностями инфицированных клеток [6, 36].

Интерферон альфа-2b ** лиофилизат для приготовления суспензии для приема внутрь при лихорадочной и менингеальных формах КЭ, дозирование согласно инструкции [64]. При лихорадочной форме при наличии виремии (обнаружение РНК ВКЭ в крови методом ПЦР) в сочетании с иммуноглобулином против клещевого энцефалита**. При менингеальных и очаговых формах #Интерферон альфа-2b** 500 тыс. - 1 млн. ЕД в/м х 1-2 раза в сутки курсом до 10 дней [6, 43, 66, 71].

• Рекомендуется в комплексной терапии назначение противовирусных препаратов системного действия (#рибавирина**) всем пациентам с КЭ с целью подавления размножения ВКЭ (не позднее 7 суток от начала заболевания) [6, 7, 39, 65, 66, 79]. #Рибавирин** по 400мг х 2р/д per os курсом до 10 дней [6, 7, 39, 65, 66, 79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: препарат #рибавирин** является ациклическим нуклеозидом, аналогом гуанозина. Широко используется как противовирусное средство при лечении геморрагическй лихорадки с почечным синдромом (монотерапия), других флавивирусных инфекций (гепатит С совместно с рекомбинантным интерфероном альфа-2b**),в нерандомизированных исследованиях по лечению лихорадки Западного Нила, желтой лихорадки, лихорадки Денге. Представители семейства Flaviviridae имеют схожую антигенную структуру, общность морфологии вирионов и стратегии репликации [80]. Целесообразно использовать #рибавирин** в комбинации с интерфероном альфа-2b**[79].

• Рекомендуется назначение иммуностимуляторов (Другие иммуностимуляторы, код АТХ: L03АХ) (Меглюмина акридонацетат**) пациентам с КЭ с целью подавления репродукции вируса [40-42].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: курс лечения, согласно инструкции, состоит из 12 инъекций препарата с интервалом между инъекциями 48 ч (через день), разовая доза составляет 250-500 мг (1-2 ампулы).

• Рекомендуется назначение рибонуклеазы как препарата, обладающего протеолитической активностью, способного проникать внутриклеточно, деполимезировать РНК ВКЭ, задерживать репликацию ВКЭ [6, 36, 37, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Рибонуклеаза по 25-30 мг 6 раз в сутки внутримышечно; применение рибонуклеазы прекращают через 2 суток после достижения апирексии.

При тяжелом течении менингеальной формы и при очаговых формах КЭ Рибонуклеазу целесообразно сочетать с интерфероном альфа-2b**, обладающими противовирусным действием.

Назначать Рибонуклеазу следует с учетом противопоказаний, указанных в инструкции по применению лекарственного препарата.

• Рекомендуется пациентам с КЭ назначение антибактериальных препаратов системного действия (Код АТХ: J01) с целью лечения инфекционных/септических осложнений: цефалоспоринов третьего поколения для парентерального применения: цефотаксим** (Код АТХ: J01DD01), цефтриаксон** (Код АТХ: J01DD04 Цефтриаксон), цефоперазон + сульбактам** Код ATX: J01DD62 (Цефоперазон и ингибитор бета-лактамазы) [6, 66, 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: пациентам при отсутствии очагов бактериальной инфекции назначение антибактериальных препаратов системного действия не показано. Антибактериальные препараты системного действия следует назначать только при клинико-лабораторном подтверждении коморбидного бактериального процесса, в случае микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза [6, 43].

3.2. Патогенетическое лечение

Объем и продолжительность курса патогенетической терапии и симптоматической терапии, выбор препаратов и дозы зависят от степени тяжести КЭ.

• Рекомендуется контроль водно-электролитного баланса. Предпочтительно энтеральное введение жидкостей, в том числе через назогастральный зонд. При неэффективности энтерального возмещения, проведение инфузионной терапии [4, 43, 56-60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: инфузионная терапия пациентам с КЭ проводится растворами, влияющими на водно-электролитный баланс (АТХ: B05BB) и ирригационными растворами (АТХ: B05C). Объем инфузионной терапии рассчитывается на основе суммы физиологических потребностей и патологических потерь и проводится для поддержания нормоволемии. В составе инфузионной терапии используют 0,9% раствор натрия хлорида**, раствор декстрозы**, растворы, влияющие на водно-электролитный баланс: Калия хлорид + Натрия ацетат + Натрия хлорид**, меглюмина натрия сукцинат** как антигопоксанта [56-60].

При развитии симптомов внутричерепной гипертензии объем инфузионной терапии аналогичный, но возможно сочетание с ингибитором карбоангидразы, с «петлевыми» диуретиками (код по АТХ: C03C) и/или осмотическими диуретиками (код по АТХ: B05BC, Растворы с осмодиуретическим действием). При развитии симптомов отека-набухания головного мозга растворы, влияющие на водно-электролитный баланс назначаются вместе с препаратами, обладающими коллоидно-осмотическим эффектом (код по АТХ: B05AA, Кровезаменители и препараты плазмы крови - альбумин человека**).

• Рекомендуется проведение дегидратационной терапии («петлевые диуретики», Маннитол**) пациентам с признаками внутричерепной гипертензии для профилактики и/или лечения отека головного мозга [4, 6, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется в состав патогенетической терапии включать препараты, обладающие комплексным действием (Код АТХ N07XX Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы), в том числе антиоксидантным, антигипоксическим, метаболическим, нейропротективным, ноотропным [15, 6, 43, 73-75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в острый период заболевания целесообразно использование комбинированного препарата #Инозин + Никотинамид + Рибофлавин + Янтарная кислота**, оказывающего многофакторное действие. Препарат оказывает антигипоксическое, мембранопротекторное и энергокорригирующее действие, его применение в комплексной терапии нейроинфекций обусловлено компенсацией тканевой гипоксии, дезинтоксикацией, редукцией перекисного окисления липидов [4, 7]. Антиоксидантные, антигипоксантные, и цитопротекторные свойства препарата нарушают патологические события, связанные с угнетением метаболизма ЦНС, развитием дыхательной и циркулярной гипоксии, приводящей к глубоким нарушениям тканевого метаболизма, изменяя кислотно-основное состояние, снижая активность системы свободно-радикальной защиты и активацию перекисного окисления липидов, предотвращая цитолиз и гибель клеток организма. Препарат обладает антиишемическим действием, улучшает коронарный и мозговой кровоток, ограничивает зону некроза и улучшает метаболические процессы в ЦНС, восстанавливает сознание, рефлекторные нарушения и расстройства чувствительности [73-75]. Препарат назначается в остром периоде заболевания. Способ лечения заключается в внутривенном капельном медленном введении 10 мл #Инозин + Никотинамид + Рибофлавин + Янтарная кислота** в 200 мл 5% раствора декстрозы** или 0,9 % раствора натрия хлорида** 1 раз в день  в течение 7 дней. Скорость введения 3–4 мл/мин.

• Рекомендуется назначение других анальгетиков и антипиретиков (код АТХ: N02B) (Парацетамол**) пациентам с КЭ при повышении температуры тела выше 38˚С для купирования лихорадки с учетом противопоказаний [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при выраженном болевом синдроме (выраженная головная боль, боли в мышцах, ломота в костях) возможно назначение Диклофенака**, Кетопрофена**.

• Рекомендуется всем пациентам с КЭ при развитии судорожного синдрома провести осмотр (консультацию) врачом-анестезиологом-реаниматологом первичный с целью определения показаний для перевода в ОРИТ [43, 44]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с КЭ при тяжелом течении заболевания и подозрении на отек головного мозга перевод/госпитализация в ОРИТ [3, 7, 17, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: одним из осложнений тяжелого течения КЭ является развитие отека головного мозга и судорожного синдрома, что является показанием для перевода пациента на ИВЛ, в том числе, при наличии показаний, на ИВЛ через постановку временной трахеостомы.

• Рекомендуется при наличии клинических и/или инструментальных признаков развития отека головного мозга - использование глюкокортикоидов (код АТХ: Н02АВ) [1, 4, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при отеке головного мозга показано введение глюкокортикоидов, предпочтительно дексаметазона**. При отеке головного мозга начальную дозу 10 мг вводят в/в, затем по 4 мг каждые 6 часов до купирования симптоматики (обычно в течение 12–24 часов). По истечении 2–4 дней дозу снижают и применение дексаметазона** постепенно прекращают в течение 5–7 дней. При остром отеке головного мозга проводят краткосрочную интенсивную терапию: взрослым нагрузочная доза составляет 50 мг в/в, затем на 1–3 день вводят по 8 мг каждые 2 часа, на 4-й день – 4 мг каждые 2 часа, на 5–8 день – по 4 мг каждые 4 часа, далее суточную дозу снижают на 4 мг/сут. до полной ее отмены.

• Рекомендуется введение ВВИГ #Иммуноглобулин человека нормальный** пациентам с КЭ с тяжелым течением или при быстром прогрессировании очаговой неврологической симптоматики. Препарат назначается в качестве иммуномодулирующего средства [45, 69, 70, 72, 73]. #Иммуноглобулин человека нормальный** в суточной дозе 0,6-0,8 мг/кг массы тела в/в капельно в 1 или 2 приема, курсом 1-3 дня.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: ВВИГ #Иммуноглобулин человека нормальный** назначается пациентам с КЭ по решению врачебной комиссии.

• Рекомендуется назначение антихолинэстеразных средств (Неостигмина метилсульфат**) пациентам с очаговыми формами клещевого энцефалита в ранний восстановительный период для профилактики вялых парезов/параличей при осложненном неврологическом течении [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: возможно назначение Ипидакрина как антихолинэстеразного средства (код АТХ: N06DA05) в дозе 20 мг 2-3 раза в день в течение 2-6 месяцев при наличии органических поражений ЦНС, сопровождающихся двигательными и/или когнитивными нарушениями .

• Рекомендуется назначение низкомолекулярных гепаринов (код АТХ: В01АВ Группа гепарина) по показаниям (постельный режим более 3 дней) пациентам с КЭ для профилактики тромбоэмболических осложнений при отсутствии противопоказаний [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется назначение противосудорожных препаратов (Противоэпилептические препараты, код АТХ: N03A) (вальпроевая кислота** (код АТХ: N03AG01) и/или карбамазепин** код АТХ: N03AF01) пациентам с тяжелым течением очаговых форм КЭ (судорожный синдром при органических заболеваниях мозга), при гиперкинетической форме КЭ с развитием эпилепсии Кожевникова, миоклонус-эпилепсии, эпилептического припадка генерализованного или фокального типа [4, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется назначение ноотропных препаратов и прочих препаратов для лечения заболеваний нервной системы (Коды АТХ: N06BX Другие психостимуляторы и ноотропные препараты, N07АХ Другие парасимпатомиметики, N07ХХ Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы) (пирацетам**, гопантеновая кислота, холина альфосцерат**, Этилметилгидроксипиридина сукцинат**) с 3-5 дня пациентам с КЭ с целью коррекции  интеллектуально-мнестических и вторичных когнитивных нарушений, дисциркуляторной энцефалопатии (при менингеальных и очаговых формах с учетом индивидуальных проявлений ) [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: ноотропные препараты (коды АТХ: N06BX, N07АХ, N07ХХ) назначаются с острого периода и далее регулярно курсами в периодах ранней и поздней реконвалесценции. Холина альфосцерат** следует вводить внутривенно капельно или внутримышечно медленно в суточной дозе 1000 мг в 2 приема; при внутривенном введении содержимое одной ампулы (4 мл) разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, скорость инфузии 60–80 капель в минуту; курс терапии составляет 10 дней. Этилметилгидроксипиридина сукцинат** рекомендуется назначать парентерально (в/в капельно или струйно) в дозе 200-500 мг 1-2 раза в день 14 дней, затем внутримышечно по 100 – 250 мг в сутки на протяжении последующих 2 недель.

• Рекомендуется всем пациентам с тяжелыми формами КЭ назначение комплекса витаминов группы В (Коды АТХ: Витамин B1 в комбинации с витаминами B6 и / или B12) в период ранней (3-5 день болезни) и поздней реконвалесценции для потенцирования действия ноотропных препаратов [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется назначение средств для глубокой седации (Снотворные и седативные средства код по АТХ: N05C): дексмедетомидин (код АТХ: N05СМ18) для седации в сознании, пропофол** (код АТХ: N01АХ10) – для седации пациентов старше 16 лет, находящихся на ИВЛ [43, 76, 78].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется назначение диазепама** (код АТХ: N05ВА01) для снижения мышечного тонуса – пациентам с тяжелыми формами клещевого энцефалита, при признаках развивающегося ОНГМ для проведения нейро-вегетативной блокады [43, 76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: доза, способ и кратность введения препаратов для глубокой седации определятся индивидуально врачом-анестезиологом-реаниматологом исходя из клинической картины заболевания, сопутствующей патологии, веса, с учетом дозирования согласно инструкции по применению лекарственных препаратов.

3.3. Энтеральное питание

• Рекомендуется назначение энтерального/зондового питания пациентам с тяжелыми формами клещевого энцефалита для нутритивной поддержки по показаниям [46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: расчет и тип питания в соответствии с клиническими рекомендациями по нутритивной поддержке

3.4. Парентеральное питание

• Рекомендуется назначение энтерального/зондового питания пациентам с тяжелыми формами клещевого энцефалита для нутритивной поддержки по показаниям [46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: расчет и тип питания в соответствии с клиническими рекомендациями по нутритивной поддержке.

3.5. Респираторная поддержка

• Рекомендуется проведение респираторной поддержки (оксигенотерапия, ИВЛ) пациентам с тяжелыми формами клещевого энцефалита, при развитии дыхательной недостаточности, при нарушении сознания [4, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: проводится по клиническим рекомендациям по респираторной поддержке.