Плоскоклеточный рак анального канала, анального края, перианальной кожи

3. Лечение

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента. Лечение аденокарциномы анального канала проводится в соответствии с принципами лечения рака нижне-ампулярного отдела прямой кишки и рассматривается в соответствующем разделе рекомендаций.

• Рекомендуется рассматривать проведение химиолучевой терапии с СОД не менее 50 Гр и комбинированной химиотерапии #митомицином** 10-12 мг/м2 в/в день 1 и лекарственных препаратов из группы аналогов пиримидина [14, 15] как основной метод лечения всех пациентов с неметастатическим плоскоклеточным раком анального канала [14, 16, 17].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: более подробно рекомендации по проведению лучевой терапии и химиотерапии изложены в разделах «Принципы проведения лучевой терапии» и «Принципы проведения химиотерапии». Рекомендации по применению лекарственных препаратов из группы аналогов пиримидина, имеющих зарегистрированные показания, представлены ниже.

3.1. Принципы проведения лучевой терапии

При проведении лучевой терапии пациентам, страдающим раком анального канала, целесообразно использовать следующие принципы с целью достижения максимальной эффективности лечения [18–20]:

дистанционная лучевая терапия (Конформная дистанционная лучевая терапия)

1) проводится ежедневно, фотонами 6–18 МэВ;

2) оптимальным методом является трехмерная конформная лучевая терапия (3DCRT), или модулированная по интенсивности лучевая терапия (IMRT, VMAT) (Конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая);

3) предлучевая топометрическая подготовка включает в себя выполнение КТ (компьютерная томография органов таза у мужчин, компьютерная томография органов малого таза у женщин) и МРТ-органов малого таза, давность которых к моменту начала лечения не должна превышать 30 дней. На основании представленных данных формируется план облучения;

4) объем облучения включает первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы;

5) объем облучения на зону регионарного метастазирования должен включать параректальные, обтураторные, внутренние и наружные подвздошные, нижние брыжеечные, паховые лимфатические узлы;

6) верхняя граница поля облучения локализуется на уровне L5-S1 позвонков в случае N0; до бифуркации аорты, в случае N1;

7) нижняя граница поля облучения – 2 см ниже дистального края первичной опухоли;

8) на первом этапе проводится лучевая терапия РОД 2 Гр, СОД 44–46 Гр на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования;

9) на втором этапе проводится буст на зону исходно определявшихся очагов заболевания;

10) буст проводится с РОД 2 Гр, СОД зависит от исходной распространенности заболевания (СОД 50–52 Гр при Т1–Т2, СОД 54–58 Гр при Т3–Т4); начинается дистанционная лучевая терапия (Конформная дистанционная лучевая терапия) с объемного 3D-планирования и выполняется по технологии конформной лучевой терапии (3DCRT и ее вариантов: IMRT, объемно-модулированная радиотерапия (VMAT)) (Конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая);

11) точность воспроизведения условий лучевой терапии контролируется с помощью системы портальной визуализации в мегавольтном пучке линейного ускорителя электронов – OBI (on board imager) и использования конического киловольтного пучка рентгеновского излучения – CBCT (cone beam computed tomography);    

12) при технической доступности возможно применение дистанционной лучевой терапии протонами/тяжелыми ионами, энергией 250 МэВ, с использованием протонных комплексов;

13) допустимо по решению мультидисциплинарной команды использование стереотаксического лучевого воздействия при лечении олигометастатического заболевания.

• Рекомендуется, при технической доступности, для снижения частоты побочных эффектов лечения и снижения частоты вынужденных перерывов в курсе лечения использовать IMRT в лечении пациентов с плоскоклеточным раком анального канала [19, 21–24].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: использование IMRT в лечении пациентов с плоскоклеточным раком анального канала позволяет значительно снизить негематологическую токсичность лечения, снизить число вынужденных перерывов в курсе лечения. В отдельных исследованиях с низкой степенью доказательности был продемонстрирован возможный эффект при добавлении локальной гипертермии в процессе химиолучевой терапии, однако точный режим использования, количество и продолжительность сеансов не стандартизованы [72, 73].

• Рекомендуется пациентам, страдающим раком анального канала, при проведении лучевой терапии с профилактической целью включать в объем облучения паховые лимфатические узлы вне зависимости от стадии по параметру Т и N первичной опухоли [25–27].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется пациентам, страдающим раком анального канала, проводить курс химиолучевой терапии без запланированных перерывов с целью повышения эффективности лечения [28–30].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: проведение перерывов достоверно снижает эффективность проводимого химиолучевого лечения и снижает вероятность полного ответа после химиолучевой терапии.

• Рекомендуется пациентам, страдающим раком анального канала, перерывы в курсе химиолучевой терапии проводить только при выявлении осложнений не ниже III степени по шкалам RTOG (Приложение Г2) и/или NCI-CTCAE (Приложение Г3), перерывы в курсе химиолучевой терапии могут значительно снизить эффективность лечения [28–30].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: осложнения более низкой степени должны купироваться консервативно, не представляют угрозы для жизни пациента и не должны быть причиной изменения исходного плана лечения. Данные правила являются общепринятыми для различных методов комбинированного лечения злокачественных новообразований и не требуют изучения в рамках клинических исследований. Вид и степень осложнений, послуживших причиной вынужденного перерыва в курсе лечения, должны быть обязательно задокументированы. Перед принятием решения о перерыве в курсе химиолучевой терапии обязательно должна быть предпринята попытка консервативного лечения. Принятие решения о перерыве возможно только при невозможности снижения степени осложнений до II степени и ниже (по шкалам RTOG и/или NCI-CTCAE) на фоне адекватной сопроводительной терапии и/или при наличии непосредственной угрозы здоровью пациента.

• Рекомендуется рассматривать  проведение стереотаксической лучевой терапии (Конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая) по поводу олигометастатического заболевания [1, 5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

 3.2. Принципы проведения химиотерапии

3.2.1. Химиотерапия на фоне лучевой терапии

• Рекомендуется всем пациентам, страдающим раком анального канала с целью повышения эффективности лечения на фоне лучевой терапии проводить химиотерапию #митомицином** 12 мг/м2 в/в болюсно в 1-й день в сочетании с аналогами пиримидина (#фторурацил** 1000 мг/м2 в сутки непрерывная в/в инфузия в 1–4-й и 29–32-й дни или #капецитабин** 825 мг/м2 2 раза в сутки per os в дни облучения) [14–17].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: при локализованном раке анального канала предпочтительнее использование схем химиотерапии с включением препарата #фторурацила** и #митомицина** на фоне проведения лучевой терапии. При наличии противопоказаний к применению #митомицина** или других объективных задокументированных причин, препятствующих его применению, возможно использование схемы с использованием #цисплатина** (60 мг/м2 в/в 1-й и 29-й дни). Для удобства применения возможна замена #фторурацила** на #капецитабин**. Возможно использование альтернативного режима введения #митомицина** – 10 мг/м2 в/в болюсно в 1-й и 29-й дни проведения лучевой терапии. Проведение неоадъювантной и адьювантной химиотерапии перед и после окончания ХЛТ не привело к улучшению общей выживаемости и не может быть использовано в рутинной клинической практике [14, 15, 16].

• Рекомендуется пациентам, страдающим раком анального канала и ВИЧ-инфекцией, с уровнем CD4+ лимфоцитов [17, 68–71,150,151]менее 200 клеток/мкл на фоне стандартного курса лучевой терапии проводить химиотерапию комбинацией #цисплатина** (60 мг/м2 в/в в 1-й и 29-й дни) и #фторурацила** (1000 мг/м2 в 1–4-й и 29–32-й дни).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: пациентам с уровнем CD4+ лимфоцитов более 200 клеток/мкл при отсутствии других противопоказаний возможно назначение стандартного курса химиолучевой терапии, как и пациентам с нескомпрометированной иммунной системой. Замена #митомицина** на #цисплатин** значительно снижает риск гематологических осложнений в процессе химиолучевой терапии [17]. В исследованиях в популяции пациентов с ВИЧ-инфекцией использовали дозы цисплатина 75-100 мг/м2 в/в при двукратном введении [151]. Однако экспертная группа не видит причин повышать дозу препарата у пациентов с заранее высоким риском осложнений относительно той, которая была установлена в исследовании III фазы [17] и используется в международных клинических рекомендациях [150].

3.2.2. Паллиативная химиотерапия

• Рекомендуется пациентам с метастатическим плоскоклеточным раком анального канала в 1-й линии химиотерапии проведение системной химиотерапии #паклитакселом** 80 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й дни в виде 1-часовой внутривенной инфузии и #карбоплатином** AUC-5 в 1-й день, продолжительность курса 28 дней, лечение до прогрессирования, неприемлемой токсичности, но не более 24 нед. [31].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется пациентам с метастатическим плоскоклеточным раком анального канала в 1-й линии химиотерапии в качестве альтернативной схемы лечения рассматривать проведение системной химиотерапии mDCF (#цисплатин** 40 мг/м2 в виде 40-минутной в/в инфузии в 1-й день (на фоне в/в гидратации не менее 2,5 л), #доцетаксел** 40 мг/м2 в/в инфузия в 1-й день, с последующей 46-часовой инфузией #фторурацила** 2400 мг/м2 (по 1200 мг/м2 в сутки). Начало очередного курса на15-й день), до 8 курсов Данный режим предпочтителен для пациентов с хорошим соматическом статусом, оптимально — с первичной профилактикой фебрильной нейтропении с помощью колониестимулирующих факторов. Данный режим характеризуется наибольшей частотой объективных эффектов [85].

Комментарии: добавление к химиотерапии #атезолизумаба** не улучшило показатели эффективности лечения больных метастатическим раком анального канала [85].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется пациентам с метастатическим плоскоклеточным раком анального канала во 2-й линии проведение системной химиотерапии #фторурацилом** 1000 мг/м2 в 1–4-й дни в виде непрерывной внутривенной инфузии и #цисплатином** (60 мг/м2 1-й день), продолжительность курса 21 день [31, 32].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется во 2-й линии терапии в качестве альтернативных схем лечения, а также в третьей и последующих линиях химиотерапии рассматривать назначение следующих схем химиотерапии пациентам с метастатическим плоскоклеточным раком анального канала:

− FOLFCIS (#Цисплатин** 40 мг/м2 в виде 40-минутной в/в инфузии в 1-й день (на фоне в/в гидратации не менее 2,5 л), кальция фолинат** 400 мг/м2 в/в в течение 2 ч с последующим болюсом #фторурацила** 400 мг/м2 в/в струйно и 46-часовой инфузией #фторурацила** 2000 мг/м2 (по 1000 мг/м2 в сутки). Начало очередного курса на 15-й день) [33,150],

− mDCF (#цисплатин** 40 мг/м2 в виде 40-минутной в/в инфузии в 1-й день (на фоне в/в гидратации не менее 2,5 л), #доцетаксел** 40 мг/м2 в/в инфузия в 1-й день, с последующей 46-часовой инфузией #фторурацила** 2400 мг/м2 (по 1200 мг/м2 в сутки). Начало очередного курса на 15-й день) [34,150],

− монотерапию моноклональными антителами (анти-PD1-антитела; #ниволумаб** (240 мг или 3 мг/кг в/в капельно 60 мин каждые 2 нед. или 480 мг в/в капельно 60 мин каждые 4 нед.) или #пембролизумаб** (200 мг или 2 мг/кг в/в капельно 30 мин каждые 3 нед. или 400 мг в/в капельно каждые 6 нед.)) при повышенном уровне экспрессии PDL в опухоли (CPS>1) [35, 36, 75–77,150].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: данные об эффективности данных схем лечения получены из небольших исследований, в различных линиях лечения, включая и первую (режим mDCF, FOLCIS) и имеют низкую степень доказательности. Тем не менее степень их доказательности не ниже, чем для режима #фторурацил** + #цисплатин**, рекомендованного в качестве терапии 2-й линии.

• Рекомендуется во 2-й линии терапии в качестве альтернативных схем лечения, а также в 3-й и последующих линиях химиотерапии назначение следующих схем химиотерапии пациентам с метастатическим плоскоклеточным раком анального канала: #иринотеканом** (#иринотекан** 180 мг/м2 в 1-й день 1 раз в 2 нед.) в комбинации [78–84] с #цетуксимабом**(400 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1-й день, далее по 250 мг/м2 еженедельно или 500 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 2 нед.) [38, 39] или #панитумумабом** 6 мг/кг в/в 1-часовая инфузия каждые 2 нед. (Приложение А3) [40, 41].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: решение в пользу того или иного режима во 2-й и последующих линиях терапии метастатического рака анального канала должно приниматься индивидуально, так как из-за редкости заболевания имеется недостаточное количество доказательных данных. У пациентов с низким функциональным статусом возможно рассмотреть монотерапию #паклитакселом** 80 мг/м2 в неделю в течение 3 недель каждые 4 недели [152], анти-EGFR-антителам (моноклональные антитела) и, аналогами пиримидинов, #ниволумабом** или #пембролизумабом** при повышенном уровне экспрессии PDL в опухоли. Также возможна реинтродукция ранее эффективных схем лечения.

3.3. Принципы хирургического лечения

3.3.1. Показания к хирургическому лечению

• Рекомендуется хирургическое лечение выполнять только у пациентов с рецидивом или продолженным ростом опухоли после химиолучевой терапии не раньше 26 нед после завершения химиолучевой терапии, с целью уменьшения числа пациентов, которым операции выполняют при наличии полного морфологического ответа опухоли на лечение [42, 43].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: решение вопроса о выполнении операции является одним из наиболее сложных в лечении пациентов с плоскоклеточным раком анального канала. Рубцовые и постлучевые изменения тканей, особенно после лечения крупных новообразований, часто могут имитировать остаточную опухоль. Срок решения вопроса о проведении операции через 26 нед (или 6 мес.) после завершения химиолучевой терапии обоснован данными о более высокой частоте достижения полного ответа при ожидании сроком 26 нед по сравнению с 11 нед. Описаны случаи, когда полный ответ на лечение достигался только при наблюдении в течение более длительного периода [44, 45], поэтому в отдельных случаях, по решению мультидисциплинарной команды, этот срок может быть увеличен. Принятие решения об операции в срок до 26 нед возможен только в эксклюзивных случаях, у пациентов, у которых курс химиолучевой терапии проведен неполноценно, с нарушением клинических рекомендаций, либо при исходной стадии опухоли не ниже Т4, либо по решению онкологического консилиума и при констатации прогрессирования опухолевого процесса по данным объективных методов исследования.

• Рекомендуется использовать следующие критерии постановки диагноза рецидива/продолженного роста плоскоклеточного рака анального канала при решении вопроса о необходимости хирургического лечения [1, 5, 6]:

1) морфологическая верификация рецидива/продолженного роста опухоли, или

2) рост остаточной опухоли при проведении двух последовательных МРТ органов малого таза/эндоректального УЗИ с интервалом не менее 4 нед, или

3) сочетание данных МРТ органов малого таза + решение мультидисциплинарной команды о наличии остаточной опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В следующих клинических ситуациях возможно принятие решения о проведении хирургического лечения в срок до 26 нед. с момента завершения ХЛТ (но не ранее 12 нед. с момента её завершения):

• ЛТ была ранее проведена со значительными нарушениями Клинических рекомендаций и имеются данные двух и более диагностических методов (МРТ органов малого таза, ПЭТ / КТ, рост онкомаркера SCC (исследование уровня антигена плоскоклеточной карциномы (SCC) в крови, эндоректального УЗИ (Ультразвуковое исследование прямой кишки трансректальное) + решение мультидисциплинарного консилиума) о наличии остаточной опухоли;

• при наличии признаков остаточной опухоли через 12 нед. после завершения ХЛТ повторное обследование может быть назначено ранее 26 нед., но с интервалом не менее 4 нед. При выявлении отрицательной динамики (рост остаточной опухоли по данным МРТ органов малого таза либо отсутствие регрессии опухоли по данным МРТ органов малого таза в сочетании с морфологической верификацией опухоли) показано проведение хирургического лечения в объёме экстралеваторной экстирпации прямой кишки.

• Рекомендуется хирургическое лечение на первом этапе выполнять только пациентам с острым, не купирующимся консервативно, жизнеугрожающим кровотечением из опухоли, а также при наличии у пациента в анамнезе ЛТ области малого таза, после консультации лучевого терапевта (Осмотр (консультация) врачом-радиологом первичный или повторный) о невозможности проведения повторного курса ЛТ и пересмотра топометрических карт предшествующей ЛТ (в ряде случаев проведение повторных курсов ЛТ может быть выполнимо) [1, 5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется при олигометастатическом заболевании собрать онкологический консилиум для решения вопроса о возможности проведения хирургического лечения или лучевой терапии на проявления болезни [1, 5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.3.2. Объем хирургического лечения

• Рекомендуется у пациентов с острой кишечной непроходимостью и/или ректовагинальным/наружным кишечным свищом, связанным с опухолью анального канала, на первом этапе лечения формировать разгрузочную двухствольную трансверзостому (колостома) с последующим проведением химиолучевой терапии [1, 5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется при проведении хирургического лечения по поводу рецидива/продолженного роста первичной опухоли с целью повышения вероятности выполнения R0-резекции выполнять цилиндрическую (экстралеваторную) брюшно-промежностную экстирпацию прямой кишки [1, 5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется при проведении хирургического лечения пациентам по поводу рецидива/продолженного роста рака анального канала в области паховых лимфатических узлов выполнять операцию Дюкена на стороне поражения в качестве основного метода лечения [1, 5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется при проведении хирургического лечения пациентам с раком анального канала по поводу рецидива/продолженного роста опухоли в области тазовых лимфатических узлов выполнять тазовую лимфодиссекцию на стороне поражения либо двустороннюю тазовую лимфодиссекцию в качестве основного метода лечения [1, 5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется перед проведением предоперационной ЛТ или ХЛТ у женщин моложе 45 лет обсуждать с пациентками возможность проведения лапароскопической транспозиции яичников с целью сохранения гормональной функции [86].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Проведение лапароскопической транспозиции яичников не влияет на онкологические результаты лечения и должно предлагаться исключительно с целью повышения качества жизни, наиболее обосновано проведение данного вмешательства у пациенток моложе 40 лет. При этом проведение лапароскопической транспозиции яичников позволяет сохранить гормональную функцию только у 60-70% пациенток.

3.4. Интраэпителиальный рак анального канала, анального края или перианальной кожи (ТisN0M0)

• Рекомендуется пациентам с интраэпителиальным раком анального канала, анального края или перианальной кожи (ТisN0M0) выполнять местное иссечение в качестве основного метода лечения. При рецидивах/продолженном росте данных образований без изменения глубины инвазии и гистологической формы также рекомендуется повторное местное иссечение [46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: в эту группу входят пациенты с дисплазией анального эпителия тяжелой степени (HSIL, в более ранней терминологии – анальная интраэпителиальная неоплазия II–III степени), интраэпителиальной аденокарциномой (болезнь Пэджета), интраэпителиальным плоскоклеточным раком (болезнь Боуэна).

3.5. Ранний рак перианальной кожи и анального края Т1N0M0

• Рекомендуется пациентам, страдающим ранним раком перианальной кожи и анального края Т1N0M0, как основной метод лечения выполнять местное иссечение только при условии возможности достижения краев резекции не менее 1 см, а также высокой или умеренной степени дифференцировки опухоли [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: особенностью данной группы является благоприятный прогноз (5-летняя выживаемость более 90 %). В первую очередь должны рассматриваться методы органосохраняющего лечения. При условии возможности достижения границы резекции 1 см, высокой или умеренной степени дифференцировки опухоли (у подавляющего большинства пациентов с раком перианальной кожи отмечается высокая степень дифференцировки опухоли) и отсутствия инвазии сфинктерного аппарата пациентам с раком анального края и перианальной кожи проводится хирургическое лечение в объеме местного иссечения опухоли. Пациентам, которые не подходят под критерии для местного иссечения опухоли, рассматривается проведение химиолучевой терапии по принципам, аналогичным заболеванию стадии Т2N0-2M0. В отдельных случаях, по решению онкологического консилиума, возможно хирургическое лечение рака перианальной кожи Т2N0M0 при условии возможности достижения края резекции не менее 1 см, высокой или умеренной степени дифференцировки опухоли.

3.6. Рак анального канала Т1-2N0-2M0, анального края или перианальной кожи Т1-2N1-2M0, Т2N0M0

• Рекомендуется пациентам, страдающим раком анального канала Т1-2N0-2M0, анального края или перианальной кожи Т1-2N1-2M0, Т2N0M0, в качестве основного метода лечения проводить лучевую терапию (РОД 1,8–2 Гр, СОД 40–42 Гр на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования, а также дополнительно буст на первичную опухоль РОД 1,8–2 Гр, СОД 6–10 Гр (СОД за весь курс 48–52 Гр)) на фоне химиотерапии аналогами пиримидина (#фторурацилом** 1000 мг/м2 в/в в 1–4-й, 29–32-й дни лучевой терапии) в комбинации с #митомицином** 10 мг/м2 в/в болюсно в 1-й день лучевой терапии [15–17, 50–52].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: оптимальный режим химиотерапии на фоне лучевой терапии определен на основании данных исторических исследований III фазы ACT II и RTOG 98-11 [16, 17]. Дозы лучевой терапии были адаптированы в дальнейшем с учетом появления нового оборудования и технологий лучевой терапии [50]. Химиолучевая терапия должна рассматриваться как основной метод лечения у всех пациентов с неметастатическим плоскоклеточным раком анального канала. Проведение лучевой терапии без химиотерапии возможно только при наличии объективных задокументированных противопоказаний к использованию всех химиопрепаратов, включенных в возможные схемы лечения. При технической доступности у пациентов без поражения регионарных лимфатических узлов возможно проведение буста с применением внутриполостной лучевой терапии РОД 3 Гр, СОД 18 Гр. Проведение индукционной (до химиолучевой терапии) или адъювантной (после завершения химиолучевой терапии) химиотерапии не улучшает показатели выживаемости [16, 17].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима химиолучевой терапии пациентам, страдающим раком анального канала Т1-2N0-2M0, анального края или перианальной кожи Т1-2N1-2M0, Т2N0M0, в качестве основного метода лечения проводить лучевую терапию (РОД 1,8–2 Гр, СОД 40–42 Гр на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования, а также дополнительно буст на первичную опухоль РОД 1,8–2 Гр, СОД 6–10 Гр (СОД за весь курс 48–52 Гр)) на фоне химиотерапии #капецитабином** 825 мг/м2 2 раза в сутки per os в дни проведения лучевой терапии, #митомицином 12 мг/м2 в/в болюсно в 1-й день лучевой терапии или 10 мг/м2 в 1 и 29 дни [14, 15].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

3.7. Рак анального канала, анального края или перианальной кожи Т3-4N0-2M0

• Рекомендуется пациентам, страдающим раком анального канала, анального края или перианальной кожи Т3-4N0-2M0, в качестве основного метода лечения проводить лучевую терапию (РОД 1,8–2 Гр, СОД 45–46 Гр) на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования, а также дополнительно буст на первичную опухоль и пораженные лимфатические узлы с РОД 1,8−2 Гр, СОД 10–16 Гр (СОД за весь курс 54–60 Гр) на фоне химиотерапии аналогами пиримидина (#фторурацилом** 1000 мг/м2 в 1–4-й, 29–32-й дни лучевой терапии) в/в в сочетании с #митомицином** 12 мг/м2 в/в болюсно в 1-й день лучевой терапии или 10 мг/м2 в 1 и 29 дни [15–17, 50, 52].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: данной категории пациентов возможно проведение только химиолучевой терапии. Хирургическое лечение возможно только для пациентов с остаточной опухолью после полного курса лечения, опухолью, осложненной массивным кровотечением. В зависимости от конкретной распространенности заболевания, у 60–80 % пациентов следует ожидать полной регрессии опухоли после химиолучевой терапии. Оптимальный режим химиотерапии на фоне лучевой терапии определен на основании данных исторических исследований III фазы ACT II и RTOG 98-11 [16, 17]. Дозы лучевой терапии были адаптированы в дальнейшем с учетом появления нового оборудования и технологий лучевой терапии [50]. При наличии противопоказаний к применению #митомицина** или других объективных задокументированных причин, препятствующих его применению, возможна замена #митомицина** на #цисплатин** (60 мг/м2 в/в в 1-й и 29-й дни) [16, 17].

• Рекомендуется в качестве альтернативного режима химиолучевой терапии пациентам, страдающим раком анального канала Т3-4N0-2M0, анального края или перианальной кожи Т1-2N1-2M0, Т2N0M0, в качестве основного метода лечения проводить лучевую терапию (РОД 1,8–2 Гр, СОД 44–45 Гр на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования, а также дополнительно буст на первичную опухоль РОД 1,8–2 Гр, СОД 10–16 Гр (СОД за весь курс 54–60 Гр)) на фоне химиотерапии #капецитабином** 825 мг/м2 2 раза в сутки per os в дни проведения лучевой терапии, #митомицином 12 мг/м2 в/в болюсно в 1-й день лучевой терапии или 10 мг/м2 в 1 и 29 дни [14, 15].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется пациентам с плоскоклеточным раком анального канала Т3-Т4 или N+, ранее получавшим лучевую терапию на область малого таза с СД 30 Гр и выше с целью повышения локального и системного контроля заболевания рассматривать начало лечения с системной химиотерапии по аналогии с принципами лечения метастатического заболевания [150].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при Т1-Т2N0 плоскоклеточном раке прямой кишки при невозможности проведения ЛТ обсуждается хирургическое лечение на 1 этапе. Целесообразность начала лечения с ХТ следует обсуждать индивидуально на мультидисциплинарном консилиуме с учётом риска проведения данного лечения, а также исходной резектабельности опухоли. При наличии в анамнезе ЛТ на область малого таза обязателен пересмотр топометрических карт, при технической выполнимости приоритетным является проведение повторных курсов ХЛТ.

3.8. Рак анального канала, анального края или перианальной кожи ТлюбоеNлюбоеM1

• Рекомендуется пациентам, страдающим раком анального канала, анального края или перианальной кожи ТлюбоеNлюбоеM1, в качестве основного метода лечения проводить паллиативную химиотерапию (подробно см. в разделе «Принципы проведения химиотерапии»). Проведение химиолучевой терапии возможно по решению онкологического консилиума для уменьшения болевого симптома или улучшения контроля за ростом опухоли при наличии симптомов со стороны первичной опухоли по принципам, аналогичным лечению неметастатических форм данного заболевания [1, 5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: отсутствуют данные о влиянии проведения химиолучевой терапии на выживаемость пациентов с метастатическим раком анального канала, однако данный метод лечения позволяет эффективно купировать болевой синдром и контролировать другие симптомы со стороны первичной опухоли при их наличии.

3.9. Обезболивание

Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов с раком анального канала с хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».

3.10. Диетотерапия

Отсутствуют показания к диетотерапии с доказательной базой, специфичные для больных раком анального канала.

3.11. Симптоматическая терапия

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии препаратами с эметогенным побочным действием пациентам рекомендуется проведение профилактики и лечения тошноты и рвоты [95, 96].

Уровень убедительности рекомендаций — А (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой лекарственной терапии изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Владимирова Л. Ю. и соавт. Тошнота и рвота [97]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nausea_vomiting

• У пациентов с метастатическим поражением костей рекомендуется профилактика и лечение костных осложнений [98].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения костных осложнений изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Багрова С. Г. и соавт. Патология костной ткани [99].

https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=bone_pathology

• Пациентам рекомендуется профилактика и лечение венозных тромбоэмболических осложнений [100-102].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Сомонова О. В. и соавт. Тромбоэмболические осложнения [103]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=thromboembolism

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется профилактика и лечение фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений [104-106].

Уровень убедительности рекомендаций — А (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения фебрильной нейтропении и инфекционных осложнений, принципы антибактериальной терапии изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Сакаева Д. Д. и соавт. Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении [107].

https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=febrile_neutropenia

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется коррекция гепатотоксичности [108, 109].

Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения гепатотоксичности изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Ткаченко П. Е. и соавт. Гепатотоксичность [110].

• При проведении пациентам противоопухолевой лекарственной терапии рекомендуется профилактика и лечения кардиоваскулярных осложнений [111-112].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений при проведении противоопухолевой терапии изложены в Практических Рекомендациях Российского общества по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Виценя М. В. И соавт. Кардиоваскулярная токсичность [113]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=cardiovascular_toxicity

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется профилактика и лечение дерматологических реакций [114].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения кожных осложнений изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Королева И. А. и соавт. Дерматологические реакции [115].

https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=dermatological_reactions

• Для поддержания метаболических резервов организма онкологического пациента и повышения его устойчивости к лечению (хирургическому, лекарственному, лучевому) рекомендована нутритивная поддержка. Выбор метода нутритивной поддержки определяется различными видами нарушений питания у пациента. Может быть рекомендована установка назогастральной, назоинтестинальной, чрескожной, эндоскопической, лапароскопической, лапаротомной стомы, эндоскопическое стентирование при опухолевом стенозе, паллиативная лучевая терапия [116,117].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии. Принципы проведения нутритивной поддержки представлены в Практических рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Сытов А. В. и соавт. Нутритивная поддержка [118]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nutritional_support

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется профилактика и лечение нефротоксичности [119-121].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения нефротоксичности представлен в Практических рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Громова Е. Г. и соавт. Нефротоксичность [122].

https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=nephrotoxicity

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется профилактика и лечение иммуноопосредованных нежелательных явлений [123-126].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений изложен в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Проценко С. А. и соавт. Иммуноопосредованные нежелательные явления [127].

https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=immunerelated_adverse_events

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется профилактика и лечение мукозитов [128,129].

Уровень убедительности рекомендаций — C (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики, профилактики и лечения мукозитов изложен в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Семиглазова Т. Ю. и соавт. Мукозиты [130] https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=mucositis

• Пациентам рекомендуется лечение анемии, которая возникает как симптом злокачественного новообразования и как нежелательное явление при проведении противоопухолевой лекарственной терапии [131,132].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии. Порядок и принципы профилактики и лечения анемии соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациях «Анемия при злокачественных новообразованиях» (ID: КР624, год утверждения 2020, www.cr.rosminzdrav.ru) и в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Орлова Р.В. и соавт. Анемия [133].

• При проведении лечения пациентам рекомендуется лечение синдрома анорексии-кахексии [134].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии. Детальный алгоритм диагностики и лечения синдрома анорексии-кахексии изложен в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Сытов А. В. и соавт. Практические рекомендации по лечению синдрома анорексии-кахексии у онкологических больных [135] https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=anorexia-cachexia

• При проведении пациентам цикловой противоопухолевой лекарственной терапии с включением непрерывных длительных (свыше 6 часов) инфузий противоопухолевых препаратов (фторурацила**, доксорубицина** и т. д.) или при неудовлетворительном состоянии периферических вен рекомендуется использование центрального венозного доступа и инфузионных помп [136].

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — 1).

Комментарии. Выбор варианта центрального доступа определяется запланированной длительностью всего курса лечения, предпочтениями пациента, анатомическими особенностями. При длительных (свыше 3 месяцев) курсах терапии наиболее удобным является имплантация подкожной венозной порт-системы. При меньших сроках альтернативой может служить периферически имплантируемый центральный венозный катетер. Принципы использования центрального венозного доступа изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Исянгулова А. З. и соавт. Центральный венозный доступ [137]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=central_venous_access

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется профилактика и лечение экстравазатов противоопухолевых препаратов. При планировании противоопухолевой лекарственной терапии важен выбор сосудистого доступа для профилактики экстравазации противоопухолевых препаратов [138].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии. Алгоритмы выбора сосудистого доступа, профилактики, диагностики и лечения экстравазации изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Буйденок Ю.В. и соавт. Экстравазация противоопухолевых препаратов [139] https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=extravasation_antitumor_drugs

• При проведении противоопухолевого лечения пациентам рекомендуется лечение хронического болевого синдрома [140].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарии. Алгоритмы диагностики и лечения хронического болевого синдрома у онкологических больных изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Когония Л.М. и соавт. Хронический болевой синдром [141]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=chronic_pain_syndrome

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется профилактика и лечение инфузионных реакций [142].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения инфузионных реакций изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Орлова Р.В. и соавт. Инфузионные реакции [143].

https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=infusion_reactions

• При проведении терапии пациентам рекомендуется мониторинг и лечение реактивации/обострения хронических вирусных гепатитов [144-146].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 3).

Комментарии. Принципы мониторинга и лечебной тактики у онкологических пациентов с хроническим вирусным гепатитом изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Феоктистова П.С. и соавт. Хронические вирусные гепатиты [147]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=chronic_viral_hepatitis

• При проведении противоопухолевой лекарственной терапии пациентам рекомендуется профилактика и лечение неврологических осложнений [148-149].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии. Принципы диагностики, профилактики и лечения неврологических осложнений противоопухолевой терапии изложены в Практических Рекомендациях Российского общества клинической онкологии по профилактике и лечению осложнений злокачественных опухолей и противоопухолевой лекарственной терапии: Латипова Д.Х. и соавт. Неврологические осложнения [147]. https://rosoncoweb.ru/standarts/?chapter=neurological_complication