Гастроинтестинальные стромальные опухоли

3. Лечение

3.1. Лечение пациентов с локализованными ГИСО

3.1.1. Хирургическое лечение

• Рекомендуется хирургическое лечение ГИСО у пациентов с локализованными опухолями (Приложение А3. Таблица А3-1) [21, 22–25].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: объем операции заключается в полном удалении опухоли в пределах здоровых тканей. Удаление пораженного органа целиком, как правило, не требуется. Объем операции заключается в клиновидной или сегментарной резекции (желудка, тонкой кишки и т. п.). При локализованных ГИСО желудка, тонкой и толстой кишки допускается малоинвазивное (внутрипросветное, лапароскопическое, роботическое) удаление опухоли при обеспечении принципов радикализма (адекватный отступ), сохранении псевдокапсулы опухоли с извлечением препарата при помощи пластикового контейнера. Удаление регионарных ЛУ рекомендуется только при ГИСО, ассоциированных с дефицитом SDH или при наличии патологически увеличенных ЛУ. Выполнение мультивисцеральных резекций и/или обширных операций, сопровождающихся высоким риском осложнений или функциональных нарушений (эзофагэктомия, экстирпация прямой кишки и т. п.) на первом этапе лечения не рекомендуется. В этих случаях показано проведение неоадъювантной терапии (разд. 3.2.). При наличии положительного края резекции (R1) после удаления ГИСО выполнение ререзекции рутинно не показано. Пациентам с дефицитом SDH показано первичное хирургическое лечение [25].

• Рекомендуется выполнение экономных резекций с соблюдением онкологических принципов абластики (чистые края резекции) [21, 22-25].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: энуклеация опухоли не является адекватным объемом хирургического вмешательства и не должна применяться при ГИСО. Лимфодиссекция выполняется только при подозрении на метастазы в ЛУ. Профилактическая резекция большого сальника как основной локализации перитонеальных метастазов оправдана, однако рандомизированных исследований, оценивающих ее эффективность, не проводилось.

• Рекомендуется динамическое наблюдение ГИСО желудка размерами ≤2 см при условии адекватной визуализации при эндоскопическом исследовании и отсутствии эндоскопических критериев злокачественности опухоли. При динамическом наблюдении в случае отсутствия роста возможно дальнейшее наблюдение с контрольным обследованием через 3 мес. При отсутствии увеличения следующий контроль возможно выполнить через 6 мес. При выявлении увеличения опухоли в процессе динамического наблюдения показано хирургическое лечение [21, 22, 26, 27].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется хирургическое удаление ГИСО желудка ≤2 см в случае выявления эндоскопических признаков злокачественности опухоли, определяемых при выполнении ЭГДС с эндоУЗИ (неровные границы, кистозные полости, изъязвление, эхогенные фокусы, гетерогенность структуры) [14, 22].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется хирургическое удаление ГИСО желудка при размерах опухоли >2 см. [14, 22].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется удаление ГИСО внежелудочных локализаций любого размера [19, 27].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Не рекомендуется проведение повторной операции при выполненной R1-резекции [28–30].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: нет данных, свидетельствующих об ухудшении общей выживаемости при R1-резекции.

• Рекомендуется проведение паллиативного лекарственного лечения либо симптоматической терапии у функционально неоперабельных пациентов (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) для увеличения продолжительности жизни [22].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется хирургическое лечение по экстренным показаниям при осложнениях (желудочно-кишечное или внутрибрюшное кровотечение, кишечная непроходимость) [14, 22].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: хирургическое лечение пациентов с осложнениями ГИСО проводится в соответствии со стандартами экстренной хирургии.

3.1.2. Адъювантная терапия

• Рекомендуется адъювантная терапия иматинибом** 400 мг/сут в течение 3 лет всем пациентам с промежуточным (более 10 %) и высоким (более 50 %) риском прогрессирования заболевания для увеличения продолжительности жизни [35–38].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: согласно рандомизированному исследованию Scandinavian Sarcoma Group – SSGXVIII, адъювантная терапия на протяжении 3 лет достоверно улучшила безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с адъювантной терапией в течение 1 года у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания. Адъювантная терапия не применяется пациентам с низким риском прогрессирования заболевания [35].

• Не рекомендуется назначать адъювантную терапию при R1-резекции ГИСО низкого риска [30].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

3.2. Лечение пациентов с местно-распространенными ГИСО

3.2.1. Неоадъювантная терапия

• Рекомендуется оценить индивидуальную чувствительность опухоли при планировании неоадъювантной терапии [14,22].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: оценка индивидуальной чувствительности к противоопухолевому лечению является ключевым фактором при планировании неоадъювантной лекарственной терапии. Рекомендуется применение иматиниба** в дозе 400 мг/сут. в качестве неоадъювантной терапии у пациентов с местно-распространенными ГИСО. При мутации в 9 экзоне KIT дозу препарата необходимо увеличить до 800 мг/сут. Неоадъювантную терапию необходимо проводить с целью уменьшения объема опухоли, предотвращения комбинированного вмешательства или тяжелых функциональных последствий после операции, снижения риска разрыва капсулы при массивных ГИСО (в частности, при наличии распада), а также в случаях сомнительной резектабельности (вовлечение крупных сосудов и других критических структур) [30–32].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: С учетом низкой токсичности иматиниб** может быть назначен всем больным на первом этапе, пока выполняются молекулярно-генетические исследования. При получении результатов молекулярно-генетического исследования должна быть проведена коррекция лечения с учетом потенциальной чувствительности: продолжение терапии при чувствительности к иматинибу** и хирургическое лечение – при резистентности к иматинибу**. Назначение иматиниба** до результатов молекулярно-генетического исследования позволяет избежать прогрессирования заболевания у больных с чувствительными к иматинибу** опухолями (табл. 8).

Таблица 8. Соотношение мутаций в опухоли и ее чувствительности к иматинибу**

Хирургическое лечение целесообразно выполнить сразу же после достижения резектабельности опухоли. Контрольное обследование на фоне неоадъювантной терапии рекомендовано выполнять не реже чем 1 раз в 3 мес. Неоадъювантная терапия иматинибом** позволяет увеличить долю R0-резекций до 87 % [29]. При локализации опухоли в пищеводе, кардии, 12-перстной или прямой кишке возможно предоперационное лечение иматинибом** для уменьшения размеров опухоли и проведения органосохраняющей операции.

• Рекомендуется пациентам с местно-распространенными ГИСО на первом этапе выполнять хирургическое лечение при редких мутациях в опухоли, при которых эффективность лечения иматинибом неизвестна [22].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

3.2.2. Адъювантная терапия

• Рекомендуется адъювантная терапия иматинибом** 400 мг/сут в течение 3 лет всем пациентам с местно-распространенными ГИСО промежуточного (более 10 %)  и высокого риска (более 50 %) после неоадъювантной терапии иматинибом и радикального хирургического лечения для увеличения продолжительности жизни [35–38].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: согласно рандомизированному исследованию Scandinavian Sarcoma Group – SSGXVIII, адъювантная терапия на протяжении 3 лет достоверно улучшила безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с адъювантной терапией в течение 1 года у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания. Адъювантная терапия не применяется пациентам с низким риском прогрессирования заболевания [35].

• Не рекомендуется назначать адъювантную терапию при R1-резекции ГИСО низкого риска [30].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

3.3. Лечение пациентов с метастатическими ГИСО

• Рекомендуется таргетная терапия тирозинкиназными ингибиторами (АТХ ингибиторы протеинкиназы) (ТКИ) пациентам с метастатическими ГИСО для увеличения общей выживаемости [22, 39–43].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Комментарий: ГИСО резистентны к традиционной химио- и лучевой терапии. ТКИ высокоэффективны у пациентов с диссеминированной болезнью. Показатели выживаемости достоверно улучшились с 12–18 мес на фоне применения различных режимов ХТ до 76 мес при назначении ТКИ. В настоящее время зарегистрированы 3 линии лечения ТКИ: иматиниб**, сунитиниб** и Рекомендуется лекарственное лечение ТКИ с последующим хирургическим лечением, если терапия ТКИ эффективна и при условии выполнения полной циторедукции, с целью увеличения безрецидивной выживаемости [22, 39–43].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.3.1. Выбор терапии первой линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО

• Рекомендуется пациентам с метастатическими ГИСО применять #иматиниб** 400 мг/сут ежедневно как стандарт первой линии лечения при метастатических ГИСО (кроме ГИСО дикого типа с дефицитом SDH и ГИСО с мутациями гена с-KIT в 9 экзоне) для достижения ремиссии [39–43].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: иматиниб** следует принимать внутрь за один прием во время еды (вместе с нежирной пищей), запивая стаканом воды. Обычно препарат хорошо переносится и серьезные побочные эффекты развиваются редко. Тем не менее коррекция дозы может потребоваться при гематологической и негематологической токсичности. Прием иматиниба** следует прекратить при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1,0 × 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 50,0 × 10⁹/л. Возобновление назначения возможно при абсолютном числе нейтрофилов 1,5 × 10⁹/л и тромбоцитов 75,0 × 10⁹/л в прежних дозах. В случае повторного эпизода гематологической токсичности необходима редукция дозы иматиниба** на 25 %: с 400 до 300 мг/сут и с 800 до 600 мг/сут в зависимости от принимаемой дозы. При 3-кратном увеличении билирубина (от верхней границы нормы) или 5-кратном повышении активности трансаминаз прием иматиниба** также следует прекратить. Возобновление приема возможно при снижении уровня билирубина до менее чем 1,5 норм (от верхней границы нормы), активности печеночных ферментов до менее чем 2,5 норм с редукцией дозы иматиниба** на 25 %: с 400 до 300 мг/сут. Крайне важно учитывать, что эффективность/токсичность иматиниба** может существенно изменяться при совместном назначении с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4.

• Рекомендуется терапия #иматинибом** в дозе 800 мг/сут ежедневно при выявлении мутации в 9 экзоне KIT [39–43].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: наиболее высокая эффективность иматиниба** отмечена при ГИСО с мутациями в 11 экзоне KIT с частотой ответов на лечение до 70–85 % случаев. Из них частота полных и частичных регрессий составила 68 %, стабилизации болезни – 16 %; медиана времени до прогрессирования 20–24 мес [39–43]. Меньшая эффективность наблюдалась при ГИСО с дупликациями в 9 экзоне KIT, диким типом с-KIT и PDGFRA с частотой ответов до 48–50 %. В нескольких рандомизированных исследованиях (SWOG, EORTC) было доказано, что возможно увеличение дозы иматиниба** до 800 мг/сут при наличии мутации в экзоне 9 KIT (объективный ответ составил 59 % по сравнению с 17 % при дозе 400 мг/сут). Это стало основанием для использования стандартной дозы препарата 800 мг/сут при ГИСО с мутациями с-KIT в 9 экзоне.

• Не рекомендуется лечение иматинибом** при отсутствии мутаций генов KIT, PDGFRA и дефиците фермента SDH [14].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: отсутствие эффекта терапии иматинибом** отмечается и при других мутациях, например в 13 и 17 экзонах KIT. Однако в первичных опухолях эти мутации встречаются крайне редко. Они, как правило, развиваются на фоне лечения ТКИ и приводят к развитию вторичной резистентности к препарату.

• Рекомендуется увеличение дозы #иматиниба** до 800 мг/сут при прогрессировании на фоне его назначения в дозе 400 мг/сут. В таком случае режим приема препарата составляет 400 мг/сут 2 раза в день для увеличения продолжительности жизни. Медиана времени до прогрессирования при повышении дозы иматиниба** составляет 5 мес [39–43].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: рекомендовано применять иматиниб** непрерывно до прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности. В случае достижения полной ремиссии рекомендуется продолжить прием препарата до прогрессирования болезни. Прерывание лечения приводит к быстрому возобновлению роста метастазов [44].

• Рекомендуется хирургическое лечение при локальном прогрессировании (рост отдельных метастатических узлов на фоне стабильного или эффективного состояния остальных метастазов) с последующим продолжением терапии иматинибом** для увеличения продолжительности жизни [45–54].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: после выполнения циторедуктивных операций, удаления растущих метастазов при локальном прогрессировании рекомендовано возобновить прием иматиниба** даже в случаях полной циторедукции. При развитии генерализованного прогрессирования на фоне терапии препаратом выполнение циторедуктивных операций не приводит к улучшению отдаленных результатов.

• Рекомендуется лечение сунитинибом** в дозе 50 мг/сут ежедневно в течение 4 недель с 2-недельными интервалами (режим 4 недели/2 недели), либо в режиме #37,5 мг/сут ежедневно без перерыва как стандарт второй линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО, резистентных к иматинибу**, для увеличения продолжительности жизни. Терапия – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности [55–57].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: сунитиниб** принимается внутрь за один прием независимо от приема пищи. Альтернативным режимом при выраженных побочных эффектах лечения является #сунитиниб** 37,5 мг/сут ежедневно без перерыва. Данный режим обладает менее выраженной токсичностью при сопоставимой эффективности. Медиана времени до прогрессирования при таком варианте лечения составляет 6 мес.

При дефиците фермента SDHB и отсутствии мутаций генов с-KIT, PDGFRA сунитиниб** может быть назначен в первой линии лечения [58].

Следует учитывать, что эффективность/токсичность сунитиниба**, так же как и у иматиниба**, может существенно изменяться при совместном использовании с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4.

• Рекомендуется циторедуктивная операция при эффективном лечении сунитинибом** на фоне локального прогрессирования заболевания для увеличения продолжительности жизни пациентов [47, 51].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

3.3.3. Выбор терапии третьей линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО

• Рекомендуется терапия регорафенибом** 160 мг/сут ежедневно 1 раз в сутки в течение 3 недель с перерывами в 1 неделю при прогрессировании болезни на фоне приема иматиниба** и сунитиниба** либо их непереносимости для достижения ремиссии заболевания. Лечение – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности. Медиана времени до прогрессирования составляет 5 мес [59].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: при увеличении размеров отдельного метастатического очага и сохраняющемся эффекте со стороны других метастазов консилиумом может быть рассмотрен вопрос о его хирургическом удалении.

• Рекомендуется повторное назначение #иматиниба** 400 мг 1 раз в сутки, если недоступны какие-либо другие методы терапии (в качестве последней линии лечения). Даже при формальной неэффективности иматиниб** может замедлять рост опухоли [60].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

3.3.4. Дополнительные лекарственные препараты для лечения пациентов с метастатическими ГИСО

• Рекомендуется применение других таргетных препаратов при резистентности к стандартным противоопухолевым лекарственным препаратам [57–68]:

• #иматиниб** 600 мг 1 раз/сут внутрь в комбинации с эверолимусом 2,5 мг 1 раз/сут внутрь [61]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

При наличии транслокации генов NTRK:

• #ларотректиниб** 100 мг 2 раза/сут внутрь [62]

• #энтректиниб** 600 мг 1 раз/сут внутрь [63].

Уровень убедительности рекомендаций  С (уровень достоверности доказательств – 4).

При наличии мутации в гене BRAF (V600E):

• #дабрафениб** 150 мг 2 раза/сут внутрь [64]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• #сорафениб** 400 мг 2 раза/сут внутрь [65, 66]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• #дазатиниб** 70 мг 2 раза/сут внутрь [67, 68]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• #пазопаниб** 800 мг 1 раз/сут внутрь [69, 70]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• #кабозантиниб** 60 мг 1 раз/сут внутрь [71]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• #нилотиниб** 400 мг 2 раза/сут внутрь [72, 73]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

• #золедроновая кислота** 4 мг в/в каждые 28 дней, либо деносумаб 120 мг п/к каждые 28 дней (при метастатическом поражении костей) [74]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

            Комментарий: решение о назначении дополнительных лекарственных препаратов целесообразно принимать в экспертных онкологических учреждениях. Транслокации генов NTRK 1, 2, 3, мутация BRAF V600E, как правило, встречаются при диком типе ГИСО (отсутствие молекулярных нарушений в генах c-KIT, PDGFRA и семействе генов SDH), поэтому определение перечисленных выше молекулярно-генетических нарушений рекомендуется именно при таком подтипе ГИСО. Транслокации генов NTRK 1, 2, 3 встречаются в 0,3–2,5 % случаев ГИСО, мутация BRAF – менее 1%. При выявлении транслокаций NTRK назначение #ларотректиниба и #энтректиниба позволяет достичь 100 % объективного ответа с длительностью более 5 лет. Применение #сорафениба после прогрессирования на фоне трех стандартных линий терапии иматиниба**, сунитиниба** и регорафениба** позволяет достичь медианы времени до прогрессирования 5,2 мес, контроля болезни у 68 % пациентов, пазопаниба – 3,4 мес со стабилизацией болезни у 84 %, дазатиниба – медианы времени до прогрессирования 2,7 мес при локализации мутаций в 11 экзоне с-KIT и 18 мес при мутациях в гене PDGFRA с 25 % объективным ответом, кабозантиниба – 5,5 мес, контроля заболевания у 82 %. Возвращение к терапии иматинибом** после прогрессирования на фоне стандартной терапии позволяет достичь времени до прогрессирования 1,8 мес, контроля болезни в течение 12 недель у 32 %, добавление эверолимуса в дозе 2,5 мг/сут к #иматинибу** 600 мг/сут – 3,5 мес и контроля болезни у 36 %.

3.4. Обезболивание

Принципы обезболивания и оптимального выбора обезболивающей терапии у пациентов с ГИСО и хроническим болевым синдромом соответствуют принципам, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».

3.5. Сопутствующая терапия

Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов с ГИСО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Профилактика и лечение тошноты и рвоты» (Коллектив авторов: Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Когония Л.М., Королева И.А., Семиглазова Т.Ю., DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–502–511, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-35.pdf).

Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Лечение инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначение колониестимулирующих факторов» (Коллектив авторов: Сакаева Д.Д., Орлова Р.В., Шабаева М.М., DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–521–530, https://rosoncoweb.ru/

standarts/RUSSCO/2018/2018-37.pdf).

Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с ГИСО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Коррекция гепатотоксичности» (Коллектив авторов: Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В., DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–531–544, https://rosoncoweb.ru/standarts/

RUSSCO/2018/2018-38.pdf).

Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии» (Коллектив авторов: Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю., Овчинников А.Г., Орлова Р.В., Полтавская М.Г., Сычева Е.А., DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–545–563, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-39.pdf).

Принципы нутритивной поддержки у пациентов с ГИСО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных» (Коллектив авторов: Сытов А.В., Лейдерман И.Н., Ломидзе С.В., Нехаев И.В., Хотеев А.Ж., DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–575–583, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-41.pdf).

Принципы профилактики и лечения нефротоксичности соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов» (Коллектив авторов: Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А., DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–591–603, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-44.pdf).

Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ГИСО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных» (Коллектив авторов: Сомонова О.В., Антух Э.А., Елизарова А.Л., Матвеева И.И., Сельчук В.Ю., Черкасов В.А., DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–604–609, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/

2018/2018-45.pdf).

Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстравазации противоопухолевых препаратов» (Автор: Буйденок Ю.В., DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–610–616, https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2018/2018-46.pdf).

Принципы профилактики и лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений у пациентов с ГИСО соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями» (Коллектив авторов: Проценко С.А., Антимоник Н.Ю., Берштейн Л.М., Новик А.В., Носов Д.А., Петенко Н.Н., Семенова А.И., Чубенко В.А., Юдин Д.И., DOI: 10.18 027/2224–5057–2018–8–3s2–636–665, https://rosoncoweb.ru/

standarts/RUSSCO/2018/2018-48.pdf).