Атипичный гемолитико-уремический синдром

3. Лечение

Целями терапии аГУС, помимо обеспечения лучшей выживаемости пациентов, являются ингибиция неконтролируемой активации комплемента, прекращение микроциркуляторного тромбообразования, купирование клинико-лабораторных проявлений ТМА, сохранение и улучшение функции пораженных органов (в том числе, предотвращение развития терминальной почечной недостаточности, избавление от потребности в диализных методах лечения, недопущение поражения других внутренних органов, кроме почек), улучшение качества жизни пациентов. Алгоритм ведения пациента с аГУС представлен в «Приложении Б», п.3.

3.1 Плазмотерапия

• Мы рекомендуем проведение плазмотерапии в виде плазмообмена (ПО) в качестве терапии первой линии всем пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС в ожидании результатов обследования на STEC-ГУС и ТТП для снижения выраженности жизнеугрожающих клинических проявлений болезни [39,41,42,59,69,73-76].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Плазмотерапию следует начинать до получения результатов обследования на STEC-ГУС и ТТП (определение активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови, далее – ADAMTS13), а при исключении этих диагнозов рассмотреть возможность комплемент-блокирующей терапии.

• Пациентам с предполагаемым диагнозом аГУС мы рекомендуем проводить плазмотерапию в виде трансфузий свежезамороженной плазмы (СЗП) только в случае невозможности немедленного начала ПО или его недоступности [39,41,42,59,69,73,74,75,77].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: у пациентов с подозрением на аГУС в момент острого эпизода ТМА эмпирическая плазмотерапия уже в течение нескольких десятилетий остается терапией первой линии, которую следует начинать как можно раньше после констатации ТМА и проводить до подтверждения диагноза, т.е. до исключения STEC-ГУС и ТТП. Используют два режима плазмотерапии – ПО, который предпочтителен, и трансфузии СЗП в случае недоступности ПО [39,41,42,69,73,74,77].  При трансфузиях СЗП в кровоток попадают функционально активные белки-регуляторы комплемента, которые устраняют дефицит собственных регуляторов – факторов CFH и CFI, а также естественный компонент плазмы – металлопротеаза ADAMTS13, ограничивающая тромбообразование в сосудах микроцируляторного русла за счет расщепления сверхкрупных мультимеров фактора фон Виллебранда [78]. При ПО, кроме того, происходит элиминация измененных эндогенных растворимых ингибиторов комплемента и, в случае антительного аГУС, циркулирующих антител к фактору CFН. Режим ПО также позволяет минимизировать риск перегрузки объемом, что особенно важно у пациентов с олигурией, поражением ЦНС и сердца [69]. Применение плазмотерапии привело к снижению смертности в момент острого эпизода ТМА при аГУС на 50-60%, однако не предотвращает рецидивы заболевания и прогрессирование ХБП с достижением терминальной почечной недостаточности [61,79]. Ответ на плазмотерапию варьирует в довольно широких пределах и зависит от того, в каком факторе комплемента локализованы мутации [42]. Чаще всего – в 55-80% случаев – полный ответ отмечается у пациентов с мутациями в генах С3 и тромбомодулина (THBD) [42,61]. Однако несмотря на то, что восстановление гематологических показателей, в первую очередь, числа тромбоцитов, наблюдается в большинстве случаев, полный гематологический и почечный ответ демонстрируют менее 50% пациентов, а среди пациентов с мутациями CFH и CFI частота полного ответа не превышает 15-25% [61,69].

Появление эффективных лекарственных препаратов для патогенетической терапии аГУС – экулизумаба** и равулизумаба привело к уменьшению значения ПО в ведении пациентов [42,80]. Вместе с тем, ПО сохраняет свою роль как лечения первой линии для пациентов с аГУС в ожидании конверсии на комплемент-блокирующую терапию.

• Пациентам с первым эпизодом аГУС или его рецидивом, не получающим экулизумаб** или равулизумаб, мы рекомендуем проводить терапию ПО с объемом эксфузии и замещения СЗП, равном 1,5 объемам циркулирующей плазмы (примерно, 60-75 мл плазмы/кг) для снижения выраженности клинических проявлений болезни [39,41,42,59,69,73,74,91,138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем проводить трансфузии СЗП из расчета 25-30 мл/кг/сут в случае невозможности незамедлительного проведения ПО для снижения выраженности клинических проявлений болезни [39,41,42,59,69,73,74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: об эффективности плазмотерапии при аГУС можно будет судить лишь при четком следовании протоколу лечения, согласно которому сначала в течение 5 дней подряд проводятся сеансы ПО [42,59,69,81], после чего принимается решение о дальнейшей тактике ведения пациента на основании наличия или отсутствия ответа на плазмотерапию.  Если наблюдается ответ на терапию, определяемый как рост числа тромбоцитов и снижение ЛДГ, плазмотерапию следует продолжить в прежнем режиме, проводя по 5 сеансов ПО в течение следующих 2-х недель, а затем – по 3 сеанса в неделю еще в течение 2-х недель [15,59]. Критериями эффективности плазмотерапии служат нормализация числа тромбоцитов и прекращение гемолиза, о чем свидетельствует нормализация ЛДГ. Продолжительность лечения СЗП не определена, однако показанием к прекращению плазмотерапии является нормальное количество тромбоцитов и уровень ЛДГ в течение 2-х дней подряд [80]. Следует отметить, что в некоторых случаях показатели ЛДГ остаются повышенными даже после прекращения гемолиза, поскольку основным источником ЛДГ в организме являются не только эритроциты, но и ткани внутренних органов, ишемия которых при развитии ТМА также вносит свой вклад в повышение ЛДГ [82]. Поэтому предлагается также использовать в качестве критерия эффективности плазмотерапии снижение креатинина крови не менее чем на 25% от исходного уровня после 5 сеансов ПО [81,83].

• Мы рекомендуем прекратить лечение СЗП и начать патогенетическую комплемент-блокирующую терапию экулизумабом** или равулизумабом пациентам с подтвержденным аГУС с недостаточным ответом на плазмотерапию или пациентам, демонстрирующим плазмозависимость, для достижения ремиссии и улучшения прогноза [39,41,42,59,69,81,84,91,99,138].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: отсутствие тенденции к увеличению числа тромбоцитов, снижению уровня ЛДГ и/или креатинина крови в ходе лечения СЗП (после нескольких процедур полнообъемного ПО) следует рассматривать как рефрактерность к плазмотерапии, что является абсолютным показанием к прекращению ее и назначению экулизумаба** или равулизумаба [42,59]. Под плазмозависимостью понимается нормализация числа тромбоцитов в ходе плазмотерапии, но повторное снижение их и повышение уровня креатинина при перерыве в сеансах ПО, что требует возобновления процедур [42].

• Пациентам с аутоиммунным аГУС, определенным на основании обнаружения антител к фактору Н (анти-CFH-антител,) мы рекомендуем проводить плазмообмены в комбинации с индукционной терапией глюкокортикоидами и/или иммунодепрессантами для снижения риска неблагоприятных клинических событий [42,59,69,85,86].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение аутоиммунного аГУС требует сочетания плазмотерапии с глюкокортикоидами и противоопухолевыми препаратами [35,42,59,66,82,86]. Добавление к плазмотерапии глюкокортикоидов в виде монотерапии или в сочетании с #ритуксимабом** (внутривенно, в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю, 4 введения [125]) или с #циклофосфамидом** (внутривенно 6 введений по 500 мг в течение 3 месяцев [126]) может уменьшить риск смерти или достижения ХБП 4 стадии в течение первого года с 59% до 24%. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия в дальнейшем снижала однолетний риск рецидива этой формы аГУС с 21% до 8% [86].

3.2 Патогенетическая комплемент-блокирующая терапия

• Пациентам с подтвержденным аГУС мы рекомендуем назначение экулизумаба** или равулизумаба в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата, для снижения выраженности клинических проявлений болезни, риска смерти и улучшения почечных исходов [20,39,41,42,69,78,84,87-91,138].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: в основе терапевтического эффекта экулизумаба** лежит прекращение микроциркуляторного тромбообразования вследствие блокады неконтролируемой активации АПК. Применение препарата приводит к уменьшению в крови уровня маркеров воспаления, активации комплемента и эндотелиального повреждения и тромбообразования, а также маркеров повреждения почек [87]. Проведенные исследования продемонстрировали высокую эффективность экулизумаба** в отношении как гематологических (нормализация числа тромбоцитов и прекращение микроангиопатического гемолиза), так и почечных проявлений аГУС [88,89]. У пациентов, получавших экулизумаб**, отмечалось восстановление или улучшение функции почек, исчезала потребность в гемодиализе, причем показатели функции почек улучшались по мере увеличения срока терапии: так, в исследовании C.M. Legendre и соавт. увеличение расчетной скорости клубочковой фильтрации ≥15 мл/мин/1,73 м² через 26 недель терапии наблюдалось у 5% пациентов, через 1 год – у 15%, а через 2 года – у 40%. Изменение стадии ХБП в сторону более ранних и ≥ чем на одну стадию продемонстрировано у 35%, 45% и 60% пациентов, соответственно [88]. Примечательно, что подобный эффект наблюдался независимо от наличия или отсутствия мутаций в генах комплемента [88]. При долговременном применении экулизумаб** предотвращает рецидивы острой комплемент-опосредованной ТМА [92].

В фазе индукции (начальный цикл) экулизумаб** вводится в дозе 900 мг в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение первых 4-х недель терапии (всего 4 инфузии). На 5-ой неделе терапии внутривенно вводится 1200 мг препарата (5-я инфузия), а затем по 1200 мг раз в 2 недели неопределенно длительно (таблица 3). Способ применения лекарственного препарата соответствует инструкции по применению («Приложение А3», п.1).

Альтернативой экулизумабу** является равулизумаб, продемонстрировавший аналогичную эффективность [91]. Последний также представляет собой гуманизированное моноклональное антитело с константной областью легкой каппа-цепи человека и константной областью тяжелой цепи «IgG2/4». Аналогично экулизумабу** препарат специфически и с высокой аффинностью связывается с С5 компонентом комплемента, тем самым ингибируя его расщепление до С5а (провоспалительный анафилатоксин) и С5b (инициирующая субъединица терминального комплекса комплемента [С5b-9]) и предотвращая образование мембраноатакующего комплекса C5b-9.

Генноинженерные модификации молекулы позволили существенно увеличить время ее полувыведения, превышающее таковое экулизумаба** в 4 раза, что обеспечивает непрерывное подавление C5 и увеличенный интервал дозирования (каждые 4–8 недель). В отличие от экулизумаба** дозирование равулизумаба у взрослых пациентов зависит от массы тела (таблица 3). Способ применения лекарственного препарата соответствует инструкции по применению («Приложение А3», п.2).

Полное и устойчивое ингибирование комплемента С5 приводило к быстрому улучшению гематологических и почечных параметров в течение 26 недель и дальнейшему увеличению частоты ответа в течение более длительного времени без каких-либо неожиданных проблем с безопасностью у взрослых пациентов с аГУС, ранее не получавших ингибиторы комплемента (входящие в группу L04AA – селективные иммунодепрессанты). При переходе с лечения экулизумабом** на равулизумаб последний приводил к устойчивому поддержанию стабильных показателей почек и гематологических показателей в течение 1 года.

Таблица 3. Режим дозирования экулизумаба** и равулизумаба у пациентов с аГУС

• Мы рекомендуем производить вакцинацию против Neisseria meningitidis вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** всех пациентов с аГУС за 2 недели до первого введения экулизумаба** или равулизумаба [2,69,93,138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при блокаде С5 компонента комплемента препаратом экулизумаб** нарушается иммунный ответ на некоторые инкапсулированные бактерии, в первую очередь на один из видов Neisseria – менингококк. Это создает повышенный риск развития менингококковой инфекции во время лечения экулизумабом, для профилактики которой пациентов с аГУС необходимо иммунизировать до начала терапии [2,69,93].

• Мы рекомендуем пациентам с аГУС, имеющим показания к срочному началу лечения экулизумабом** или равулизумабом, которое исключает возможность предшествующей вакцинации против менингококка, проводить антибиотикопрофилактику препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер (пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины третьего поколения, ципрофлоксацин**) с целью предотвращения менингококковой инфекции [2,69,93,138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение антибактериальными препаратами системного действия необходимо начинать одновременно с вакцинацией и проводить не менее 2-х недель в случаях, если вакцинацию проводят в день первой инфузии экулизумаба** или равулизумаба. Выбор антибактериального препарата системного действия широкого спектра, длительность его применения и доза определяется лечащим врачом, исходя из конкретной клинической ситуации. В случаях невозможности вакцинации к моменту начала лечения антибиотикопрофилактика может быть продлена на срок до нескольких месяцев в зависимости от времени вакцинации.  В ряде случаев антибактериальные препараты системного действия могут назначаться даже своевременно вакцинированным пациентам. Показания к их применению определяет лечащий врач. Необходимость профилактического назначения антибактериальных препаратов системного действия пациентам с аГУС обусловлена отсутствием вакцины против серотипа В N. meningitides, в связи с чем проведение вакцинации полностью не исключает развития менингита [69]. 

• Мы рекомендуем принимать решение об отмене экулизумаба** или равулизумаба не ранее 3х месяцев после достижения ремиссии комплемент-опосредованной ТМА и стабилизации функции почек для снижения рисков осложнений терапии и достижения экономического эффекта [133-136].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

• Мы рекомендуем принимать решение об отмене экулизумаба** или равулизумаба после достижения ремиссии комплемент-опосредованной ТМА и после получения данных генетического исследования, идентифицировавшего мутации генов факторов комплемента CFH, MCP, CFI, CFB, C3 [133].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: При анализе когорты 280 случаев намеренной отмены комплемент-блокирующей терапии на фоне достижения гематологической ремиссии и стабильной функции почек, не требующей заместительной почечной терапии [133], общая частота рецидивов ТМА после прекращения терапии составила 29,6% (n=83).

Среди пациентов, у которых имелась информация о времени наблюдения после отмены экулизумаба** (n=218), медиана наблюдения составила 23 месяца (95% ДИ, 20-24). Наибольшая частота рецидивов в когорте наблюдалась среди пациентов с одиночными вариантами CFH (57,4%), особенно если они затрагивали экзон 22 (90,9%); пациентов с одиночными вариантами MCP/CD46 (51,4%); и пациентов с множественными сопутствующими генетическими вариантами (50%). Среди пациентов с одиночными вариантами MCP/CD46 вероятность рецидива была выше, чем у пациентов, не имеющих сплайс-регионов (83,3 % против 35,7 %; P=0.021). При мутациях в генах CFH, MCP, C3 после отмены препаратов необходим более частый мониторинг для своевременной диагностики рецидива болезни и возобновления терапии [133].

• Мы рекомендуем тщательное наблюдение пациентов в случаях отмены экулизумаба** или равулизумаба с применением всех необходимых тестов (см. раздел «Диагностика») для своевременной диагностики возможного рецидива аГУС и возобновления комплемент-блокирующей терапии [69,92,95,96,133-136].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: тщательное наблюдение после отмены экулизумаба** или равулизумаба показано пациентам в течение одного года. Помимо самоконтроля протеинурии и гематурии с помощью тест-полосок для анализа мочи, необходимо контролировать АД, гематологические показатели, включая признаки МАГА, значения протеинурии и креатинина крови. В первый месяц после прекращения комплемент-блокирующей терапии анализы необходимо выполнять 1 раз в неделю, со второго по шестой месяц включительно – 1 раз в месяц, начиная с седьмого месяца – каждые 2-3 месяца. Кроме того, следует контролировать экстраренальные проявления и следить за появлением клинических признаков инфекции [139,140].

Поскольку рецидивы аГУС чаще наблюдают в течение первых 3х месяцев, и особенно первых 30 дней, после отмены патогенетической терапии, в этот период пациенты нуждаются в особо тщательном наблюдении и контроле основных лабораторных параметров, характеризующих ТМА. Такой режим позволяет обнаружить обострение заболевания в самом его начале, не допуская развития выраженной тромбоцитопении, МАГА и поражения почек [69,92,95,96]. Вместе с тем, при медиане времени до рецидива 3,60 месяца (диапазон 0,50-31,75) вероятность рецидива в более отдаленном периоде сохранялась [133]. Важно отметить, что среди пациентов с рецидивом, которым был возобновлен прием экулизумаба**, у большинства восстановилась исходная функция почек и редко (в нескольких случаях) наблюдали прогрессию до начала ЗПТ. Это позволяет предположить, что тщательный мониторинг и гарантия немедленного возобновления терапии может позволить прекратить прием препарата и у пациентов из группы риска. Результаты исследований подчеркнули целесообразность и социальную ответственность контролируемой отмены экулизумаба** у пациентов с аГУС [133-136].

• Пациентам с аГУС с дисфункцией почек, потребовавший проведения гемодиализа, мы рекомендуем продолжить лечение экулизумабом** или равулизумабом не менее 3 месяцев после достижения ремиссии болезни, для достижения максимального почечного ответа на комплемент-блокирующую терапию [69,91,138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: экулизумаб** или равулизумаб подавляют комплемент после первой же инфузии, и его сниженная активность сохраняется в течение всего срока лечения. Поэтому показатель функциональной активности комплемента (CH50) в процессе лечения стойко приближается к нулю. Критериями клинической эффективности экулизумаба** или равулизумаба являются прекращение микроангиопатического гемолиза (снижение уровня ЛДГ до нормальных значений) и нормализация числа тромбоцитов, а также улучшение функции почек. При этом гематологический ответ значительно опережает ответ почечный. Как правило, ЛДГ и число тромбоцитов нормализуются к концу индукционного курса терапии, тогда как креатинин крови снижается значительно медленнее, и пациент может оставаться диализзависимым более длительное время. Постепенное нарастание диуреза к концу 3-го месяца служит важным показанием к продолжению комплемент-блокирующей терапии, поскольку улучшение функции почек нередко происходит замедленно. В этих случаях выполнение биопсии почки может помочь принять решение о продолжении либо отмене терапии. Если же в отмеченный срок ОПП не разрешилась и потребность в диализе сохраняется, экулизумаб** или равулизумаб следует отменить. Исключением являются лишь пациенты с полиорганным поражением, в случаях которого решение о продолжении терапии принимается индивидуально.

3.3 Сопутствующая терапия

• Мы не рекомендуем выполнение трансфузии концентрата тромбоцитов пациентам с аГУС, не имеющим выраженной тромбоцитопении (число тромбоцитов более 20000/мкл) и геморрагических осложнений (кровотечения) в связи с риском усугубления тромбоцитопении и генерализации микротромбообразования [2,36,37,42,69,74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: трансфузии концентрата тромбоцитов могут усилить проявления ТМА у пациентов с аГУС, поскольку провоцируют дальнейшее потребление тромбоцитов, потенцируя тромбообразование в сосудах микроциркуляторного русла. Трансфузия концентрата тромбоцитов показана лишь при развитии кровотечения или при использовании инвазивных диагностических или терапевтических вмешательств с высоким риском кровоточивости [2,36,37,42,69,74].

• Мы рекомендуем пациентам с аГУС с целью коррекции тяжелой МАГА (гемоглобин менее 75 г/л) проводить трансфузию эритроцитной массы [2,69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Мы рекомендуем назначение антигипертензивных препаратов,средств предусмотренных рекомендациями по лечению гипертонии Общероссийской общественной организации «Российское кардиологическое общество», общероссийской общественной организации "Российское научное медицинское общество терапевтов" Клинические рекомендации. Артериальная гипертензия у взрослых. 2024 https://cr.minzdrav.gov.ru/viev-cr/62_4 [97].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:. В подавляющем большинстве случаев пациенты с аГУС имеют тяжелую гипертонию, а почти у четверти из них развивается злокачественная артериальная гипертония, характерной особенностью которой является резистентность к многокомпонентной антигипертензивной терапии. Следует помнить, что основным патогенетическим механизмом гипертонии у пациентов с аГУС служит активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) вследствие ишемического повреждения почек. Поэтому средствами первой линии при лечении такой гипертонии должны быть средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (БРА).  Препараты следует назначать даже при выраженном нарушении функции почек, начиная с минимальной дозы и  постепенно увеличивая ее  под контролем уровня креатинина и калия в крови. [165.] Мы рекомендуем проводить лечение ОПП пациентам с аГУС в соответствии с рекомендациями по лечению ОПП [68]. 

• Мы рекомендуем проводить лечение ОПП пациентам с аГУС в соответствии с рекомендациями по лечению ОПП [68].

  Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: см. рекомендации по ОПП.

• Мы рекомендуем выявлять возможные триггеры заболевания у всех пациентов с аГУС для проведения лечения, направленного на их устранение, коррекцию и профилактику [39,42,59,69,71,74].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: даже у пациентов, имеющих генетический дефект системы комплемента для реализации предрасположенности к аГУС, требуется воздействие триггера, играющего роль «второго удара». Наиболее частыми триггерами являются инфекции, активное воспаление, беременность, хирургические операции, контрастные средства и даже стресс. Любой идентифицированный триггер следует устранить так быстро, как это возможно. Особое значение имеет своевременная диагностика инфекций, наиболее часто предшествующих аГУС, и следующая за ней адекватная антибактериальная терапия [39,42,59,69,74].

3.4 Трансплантация (пересадка) почки

• Мы рекомендуем рассмотреть возможность выполнения пересадки почки пациентам с аГУС, достигшим терминальной почечной недостаточности (ХБП 5 стадии) и не имеющим экстраренальных клинических проявлений ТМА, с целью увеличения продолжительности и улучшения качества жизни [37,39,69].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациентам, достигшим терминальной почечной недостаточности, пересадку почки следует рассматривать, если период от начала гемодиализа составляет не менее 6 месяцев [98]. Срок от старта заместительной почечной терапии до включения в «Лист ожидания» трансплантации может быть увеличен. Если почечная недостаточность развилась остро, имеются перспективы восстановления функции почек и прекращения гемодиализа в результате таргетного лечения, то пациентов не следует рассматривать как кандидатов на трансплантацию (пересадку) почки до окончательной оценки ответа на терапию, из-за высокого риска потеритрансплантированной почки. К ограничениям выполнения пересадки почки пациентам с аГУС относятся как общие противопоказаниям к трансплантации (злокачественные новообразования, активные инфекции, тяжелые хронические экстраренальные заболевания и др.), так и специфические для аГУС: продолжающаяся активация комплемента с внепочечными проявлениями и отсутствие возможности профилактического введения экулизумаба** или равулизумаба пациентам группы высокого и среднего риска.

• Пациентам с аГУС, являющихся потенциальными кандидатами на пересадку почки мы рекомендуем учитывать данные генетического исследования и уровень антител к CFH (см. раздел «Диагностика») для оценки риска рецидива заболевания в посттрансплантационном периоде [66,72].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: пациенты с аГУС могут иметь высокий, средний или низкий риск рецидива после пересадки почки, при этом степень риска должна определяться как на основании результата генетического тестирования, так и с учетом клинического течения заболевания, частоты рецидивов ТМА и семейного анамнеза (таблица 4). Следует помнить, что пациенты, у которых не выявлены генетические варианты, ассоциированные с развитием аГУС, должны быть отнесены к группе среднего риска рецидива, а пациенты с семейной формой аГУС и/или рецидивами ТМА в анамнезе, в том числе – ранее потерявшие почечный трансплантат из-за ТМА, имеют высокий риск развития рецидива после пересадки почки независимо от характера выявленных мутаций. Целесообразно проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций генов факторов Н (CFH), I (CFI), B (CFB), СЗ, тромбомодулина (THBD), мембранного кофакторного протеина (МСР), структурных белков, связанных с CFH (CFHR1-R5), генов диацилглицеролкиназы эпсилон (DGKE) и плазминогена (PLG)  также кандидатам на трансплантацию (пересадку) почки с ХБП С5 с установленным диагнозом STEC-ГУС, поскольку показано, что в ряде случаев STEC-инфекция может быть триггером аГУС, рецидивирующего после пересадки почки [141-143]. Хотя в целом риск определяется преимущественно типом мутаций, частично он зависит и от других перитрансплантационных факторов. К ним относят тяжелое ишемически-реперфузионное повреждение трансплантата, высокие концентрации в крови реципиента ингибиторов кальциневрина, острое отторжение трансплантата, особенно гуморальное, вирусные инфекции (цитомегаловирусная и другие герпес-вирусные инфекции, грипп, BKV-инфекция, инфекция, вызванная парвовирусом B19, инфекционные гастроэнтериты и др.) [20,83].

Таблица 4. Оценка риска рецидива аГУС после трансплантации (пересадки) почки

• Мы рекомендуем выполнять пересадку почки на фоне профилактического применения экулизумаба** или равулизумаба пациентам с установленным диагнозом аГУС, имеющим средний и высокий риск рецидива в посттрансплантационном периоде, чтобы предотвратить рецидив заболевания [91,99,144].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Недавний МА показал эффективность такой терапии [144]. Профилактическое применение экулизумаба** или равулизумаба в группах риска рецидива аГУС более эффективно, чем лечение развившегося рецидива: если частота потерь трансплантата из-за ТМА в группе профилактического применения экулизумаба** составила 5,5%, то у реципиентов, получавших препарат по поводу возвратного аГУС, этот показатель достиг 22,5% [99]. «Терапия спасения» экулизумабом** или равулизумабом (экстренное начало лечения развившегося рецидива аГУС после пересадки почки) купировала рецидивы аГУС после пересадки почки, но была менее эффективной в сравнении с профилактикой, не предотвращая прогрессирующую дисфункцию ренального трансплантата у ряда больных [145]. Как показал мета-анализ, включавший 18 исследований, применение экулизумаба** после пересадки почки у пациентов с аГУС уменьшало потребность в гемодиализе, снижало частоту отторжения трансплантата, способствовало улучшению почечной функции и качества жизни [144].

Учитывая сходный механизм действия экулизумаба** и равулизумаба, а также данные исследований эффективности и безопасности последнего, равулизумаб также может применяться для профилактики рецидива аГУС после трансплантации (пересадки) почки, хотя опыт применения препарата в данной клинической ситуации пока меньше по сравнению с экулизумабом** [146,147].

У реципиентов, ранее получавших экулизумаб**, с целью улучшения качества жизни может выполняться конверсия на равулизумаб в соответствии с инструкцией к препарату [148].

Выполнять пересадку почки без проведения таргетной профилактики можно лишь пациентам с подтвержденным низким риском рецидива аГУС. Всем остальным необходимо профилактическое применение комплемент-блокирующей терапии, продолжительность которой пока окончательно не определена. Однако эксперты предполагают, что длительность применения экулизумаба** или равулизумаба после пересадки почки также может определяться на основании риска рецидива: пациенты с высоким риском должны получать препарат в течение всего периода функционирования ренального трансплантата, а у пациентов со средним риском при отсутствии даже субклинических рецидивов в посттрансплантационном периоде через 1 год после пересадки почки можно предпринять контролируемую попытку отмены комплемент-блокирующей терапии [20,83,98] (таблица 5).

Таблица 5. Длительность лечения экулизумабом** после трансплантации (пересадки) почки в зависимости от риска рецидива аГУС

При анализе данных Глобального регистра аГУС было показано, что начало введения экулизумаба** до пересадки почки по сравнению со стартом терапии после операции (с отсрочкой более 14 дней) ассоциировано с улучшением функции ренального трансплантата и снижением риска потребности в гемодиализе [100]. В день трансплантации независимо от того, получал пациент экулизумаб** ранее или нет, не менее чем за один час до реперфузии донорского органа должна быть выполнена инфузия препарата. Доза #экулизумаба** не зависит от массы тела и составляет 900 мг на введение. Следующая доза #экулизумаба ** вводится через 24 часа после пересадки почки [160], необходимость введение дополнительной дозы #экулизумаба через 1 сутки после операции является особенностью ведения пациентов при пересадке почки и связано с наличием большого количества комплемент-активирующих состояний в ранний посттрансплантационный период. Последующее введение препарата осуществляется через неделю (900 мг) с дальнейшим переходом на режим 1 раз в 2 недели (1200 мг) длительно (таблица 6) [98, 161].

Таблица 6. Схема профилактического применения #экулизумаба** при трансплантации (пересадке) почки пациентам с аГУС

В то же время у отдельных пациентов с высоким риском рецидива, осложненным течением послеоперационного периода с наличием дополнительных комплемент-активирующих состояний (тяжелое реперфузионное повреждение, отторжение трансплантата, хирургические осложнения, дополнительные оперативные вмешательства) может быть использована более интенсивная схема введения экулизумаба** в ранние сроки после пересадки почки, с переходом на интервал введения 1 раз в 2 недели по 1200 мг после 36-го дня (таблица 7).  В случае необходимости проведения по жизненным показаниям ПО или трансфузий СЗП на фоне таргетной терапии #экулизумабом** необходимо введение дополнительных доз препарата в соответствии с инструкцией по его применению [98].

Таблица 7. Интенсифицированная схема профилактического применения #экулизумаба** при трансплантации (пересадке) почки пациентам с аГУС

При использовании равулизумаба дозирование препарата зависит от массы тела: в нулевой день вводится в/в нагрузочная доза, на 15-е сутки – поддерживающая доза, затем каждые 8 недель – поддерживающая доза (таблица 8) [138,146].

Таблица 8. Схема применения равулизумаба при трансплантации (пересадке) почки пациентам с аГУС

• Мы рекомендуем вакцинацию против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекции типа b в порядке подготовки к пересадке почки и профилактическому применению экулизумаба** или равулизумаба пациентам с аГУС, если они не были вакцинированы ранее, для минимизации риска инфекционных осложнений [39,91,101,138, 159].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: механизм действия экулизумаба** и равулизумаба предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции и других инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, в связи с чем всех пациентов, получающих этот препарат, следует прививать против менингококковой инфекции, а кандидатов на трансплантацию (пересадку) почки – также против пневмококковой и гемофильной инфекции, желательно до начала комплемент-блокирующей терапии. Поскольку пересадка почки выполняется в большинстве случаев планово, вакцинацию целесообразно провести до включения в «Лист ожидания». У пациентов с аГУС следует также применять общие рекомендации по профилактике инфекций у реципиентов солидных органов [102,103]. Кроме того, практические рекомендации первичной и вторичной профилактики инфекций у взрослых и детей с аГУС разработаны российскими экспертами в 2016 и опубликованы в виде документа «Резолюция Междисциплинарного совета экспертов по профилактике тяжелых инфекций у пациентов с генетическими нарушениями регуляции системы комплемента, получающих терапию экулизумабом» [104]. Следует помнить, что после пересадки почки вакцинация любыми живыми вакцинами абсолютно противопоказана.

• Мы не рекомендуем использовать органы от доноров «с расширенными критериями», выполнять операцию при высоком проценте предсуществующих анти-HLA антител у потенциального реципиента или ABO-несовместимости донора и реципиента при пересадке почки пациентам с аГУС в целях профилактики рецидива болезни в пересаженной почке [69,81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: данная рекомендация обусловлена высоким риском рецидива аГУС при тяжелом ишемически-реперфузионном повреждении почечного трансплантата и на фоне антитело-опосредованного отторжения.

• Мы не рекомендуем выполнение родственной пересадки почки пациентам с аГУС без молекулярно-генетического исследования мутаций генов факторов Н (CFH), I (CFI), B (CFB), СЗ, тромбомодулина (THBD), мембранного кофакторного протеина (МСР), структурных белков, связанных с CFH (CFHR1-R5), генов диацилглицеролкиназы эпсилон (DGKE) и плазминогена (PLG) не только у реципиента, но и у потенциального донора в целях профилактики посттрансплантационного рецидива заболевания [65,69,72,81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: диагноз аГУС в большинстве случаев является противопоказанием к родственной пересадке почки в связи с практически неизбежным рецидивом ТМА в трансплантате. Однако пересадка почки может выполняться, если у пациента – кандидата на пересадку почки при молекулярно-генетическом исследовании мутаций генов факторов Н (CFH), I (CFI), B (CFB), СЗ, тромбомодулина (THBD), мембранного кофакторного протеина (МСР), структурных белков, связанных с CFH (CFHR1-R5), генов диацилглицеролкиназы эпсилон (DGKE) и плазминогена (PLG) выявляются мутации, ассоциированные с развитием аГУС, а у потенциального донора таковых не обнаруживается. При этом необходимо максимально информировать донора и реципиента о развитии возможных осложнений пересадки почки. В то же время, если мутаций, ответственных за развитие аГУС, не обнаружено ни у донора, ни у возможного реципиента, или обнаружены генетические варианты с неясным клиническим значением, от родственной пересадки почки следует отказаться.

• У реципиентов почечного трансплантата, страдающих аГУС, мы рекомендуем выбирать индукционную и поддерживающую иммуносупрессивную терапию с учетом риска отторжения, избегая высоких концентраций ингибиторов кальциневрина в крови, чтобы снизить вероятность преждевременной потери и развития лекарственно-индуцированной ТМА трансплантированной почки [69,81,98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с аГУС крайне желательна индукционная терапия антилимфоцитарными антителами – иммуноглобулином антитимоцитарным** (кроличьим) или иммуноглобулином антилимфоцитарным лошадиным, как существенно снижающая риск отторжения трансплантата. Применение циклоспорина** и такролимуса** после пересадки почки может быть триггером развития ТМА трансплантата, однако данные препараты в настоящее время остаются основой иммуносупрессии. Кроме того, использование схем иммуносупрессии без циклоспорина**/такролимуса** не приводит к значимому снижению риска рецидива аГУС после пересадки почки [105]. У реципиентов с диагнозом аГУС следует избегать чрезмерно высоких концентраций ингибиторов кальциневрина в крови: концентрация такролимуса** не должна превышать 12 нг/мл, циклоспорина** – 200 нг/мл (C0).  В большинстве случаев ингибиторы mTOR (сиролимус или эверолимус**) не следует включать в схему посттрансплантационной иммуносупрессии пациентам с аГУС, поскольку использование данных препаратов может нарушать восстановление поврежденного эндотелия за счет антипролиферативного и прокоагулянтного эффектов [106,107], однако у отдельных пациентов при наличии показаний и тщательной оценке соотношения польза/риск сиролимус или эверолимус** могут применяться.

• Пациентам с аГУС после пересадки почки мы рекомендуем тщательный мониторинг клинико-лабораторных показателей, способствующих выявлению ТМА, и выполнение биопсий трансплантата (биопсии почки под контролем ультразвукового исследования с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала) для своевременной диагностики и лечения ТМА трансплантата [69,81,98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: мониторинг лабораторных показателей ТМА (исследование уровня тромбоцитов в крови, исследование уровня общего гемоглобина в крови, определение активности ЛДГ в крови, исследование уровня креатинина в крови) после пересадки почки следует проводить с частотой 1 раз в неделю в течение первого месяца, 1 раз в 2 недели в течение последующих 2-4 месяцев и далее 1 раз в месяц. Более частый мониторинг необходим при интеркуррентных инфекциях, развитии дисфункции почечного трансплантата и после отмены экулизумаба**. Пациенты с аГУС после пересадки почки, которым прекратили лечение экулизумабом**, должны находиться под тщательным наблюдением врача-нефролога для обеспечения контроля за признаками возможной активации ТМА и развития ее тяжелых осложнений. Признаками рецидива аГУС после отмены экулизумаба** служат (1) любые два или повторно выявляющиеся изменения одного из следующих показателей: снижение числа тромбоцитов на 25% и более от  исходного значения или максимального числа тромбоцитов во время лечения препаратом экулизумаб**; увеличение концентрации креатинина сыворотки на 25% и более по сравнению с исходным значением или минимальным уровнем во время терапии препаратом экулизумаб** или увеличение сывороточной активности ЛДГ на 25% и более по сравнению с исходным или минимальным значением во время терапии препаратом экулизумаб**, или (2) любой из следующих симптомов: изменение психики, судороги, стенокардия, одышка, тромбоз, тяжелый панкреатит, внезапное ухудшение зрения. Особое внимание нужно обращать на нарушение функции почек даже при отсутствии экстраренальных проявлений. Эти симптомы могут быть атрибутированы к аГУС после исключения ряда причин, которые также могут сопровождаться изменением перечисленных лабораторных параметров, особенно в раннем посттрансплантационном периоде (например, хирургические осложнения, инфекции, гематологическая токсичность иммунодепрессантов и др.). В случае изолированного повышения уровня креатинина сыворотки либо неполного симптомокомплекса ТМА обязательна морфологическая верификация причины дисфункции трансплантата, поскольку не исключается развитие ТМА, локализованной только в трансплантате [108,109].

• Для лечения рецидива аГУС у пациентов после пересадки почки, не получавших комплемент-блокирующую терапию, мы рекомендуем в качестве терапии первой линии применение экулизумаба** или равулизумаба [69,81,98,110,111,147,148].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при возникновении рецидива аГУС после пересадки почки или развитии de novo aГУС (ТМА с мутациями генов комплемента, впервые выявленными после пересадки почки) показана высокая эффективность экулизумаба**, особенно при раннем начале терапии [110,111]. Ренальный трансплантат еще менее устойчив к комплемент-опосредованному повреждению, чем собственные почки, поэтому задержка с началом таргетной терапии даже на незначительный срок может привести к неполному восстановлению или потере функции трансплантированного органа. В период ожидания поставки экулизумаба** (при невозможности немедленного его введения) может проводиться ПО с адекватным объемом эксфузии и замещения свежезамороженной плазмой – 40-60 мл/кг массы тела пациента. Однократное введение экулизумаба** для лечения рецидива аГУС после пересадки почки не поддерживается.  Продолжительность применения комплемент-блокирующей терапии у пациентов, перенесших рецидив аГУС после ТП, окончательно не установлена, но очевидно, что эти пациенты попадают в группу высокого риска повторного рецидива в случае отмены экулизумаба**.

3.5 Мониторинг эффективности лечения

Во многих случаях аГУС требуется длительное применение комплемент-блокирующей терапии. Подобный режим лечения может быть необходим пациентам с идентифицированными мутациями генов факторов комплемента CFH, CFI, CFB и C3, поскольку они относятся к категории высокого риска рецидива аГУС [42,69,92,93].

Мы не рекомендуем лабораторное мониторирование степени блокады комплемента для оценки эффективности экулизумаба** в ходе комплемент-блокирующей терапии у всех пациентов с аГУС [88].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: блокада комплемента происходит в течение одного часа после первой инфузии экулизумаба** и сохраняется на достигнутом уровне на протяжении интервала между введениями [88]. Единственным доступным маркером для оценки степени блокады является общая гемолитическая активность комплемента СН50 [112]. Как правило, она остается низкой в течение 12-14 дней, чем и обусловлен двухнедельный интервал в период поддерживающей терапии. Блокада комплемента достигнута, если значения СН50 составляют <10%. Подавляющее большинство пациентов, как было показано в проведенных исследованиях, достигают этого уровня сразу же после первой инфузии экулизумаба**, поэтому в ходе лечения нет необходимости мониторировать СН50, если у пациента во время периода индукции наблюдается нормализация числа тромбоцитов, снижение ЛДГ и уровня креатинина более чем на 25% от исходного [69]. Показатель уровня C3 фракции комплемента не подходит для мониторирования эффективности проводимой терапии, поскольку у пациентов, имеющих мутации CFH и С3, он исходно снижен и повышения его нельзя ожидать в ходе лечения экулизумабом** [65]. Вместе с тем, внедрение в клиническую практику более точных способов оценки активности комплемента может быть полезным для персонифицированного ведения пациентов с аГУС.

• При отсутствии положительной динамики гематологических показателей в период индукционной терапии у пациентов, получающих лечение экулизумабом** или равулизумабом, мы рекомендуем определить общую гемолитическую активность комплемента (СН50) для оценки эффективности блокады комплемента [91,113,138].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: показатель СН50 более 10% свидетельствует об отсутствии полной блокады комплемента, являющемся причиной неэффективной терапии. Сегодня известно несколько причин, с которыми связана недостаточная блокада комплемента, причем все они крайне редки. Это могут быть индивидуальная недостаточность дозы (чаще у детей, однако возможно и у очень крупных взрослых пациентов), экскреция экулизумаба** с мочой при наличии у пациента массивной протеинурии и нефротического синдрома. При адекватной дозе препарата причиной отсутствия блокады комплемента может быть генетический вариант С5 компонента, что предотвращает связь с ним экулизумаба** и обеспечивает, таким образом, резистентность к последнему. В ходе комплемент-блокирующей терапии возможно появление антител к экулизумабу**, также приводящих к неэффективности препарата.

3.6 Лечение аГУС, ассоциированного с беременностью

ГУС-ассоциированный с беременностью (Б-ГУС) – это аГУС, развившийся в период от момента подтверждения факта беременности до 12 недель после родоразрешения или прерывания беременности [47,114]. Более чем у 50% пациенток аГУС развивается при повторных беременностях. Развитие заболевания возможно на любом сроке беременности, однако в подавляющем большинстве случаев (74-94%) аГУС возникает в III триместре и раннем послеродовом периоде, тогда как на I триместр приходится всего 11% случаев, а на II – до 15%. Б-ГУС характеризуется агрессивным течением и крайне неблагоприятным прогнозом: материнская смертность достигает 42% [47,115]. Частота выявления генетических дефектов в системе комплемента при акушерском аГУС сопоставима с таковой в общей популяции пациентов с аГУС, что дает основания рассматривать это заболевание не как вторичную форму аГУС, а как истинную комплемент-опосредованную ТМА, для которой беременность явилась триггером. Проведенные исследования генетического профиля системы комплемента у женщин с акушерским аГУС выявили мутации, ассоциированные с развитием аГУС, у 46-56% пациенток [116,117,149]. Коме того, важную роль в манифестации Б-ГУС играют осложнения беременности и родов – преэклампсия, кровотечения, оперативное родоразрешение, – представляющие собой дополнительные комплемент-активирующие состояния, рассматриваемые как триггеры острой ТМА [118-120]. Таким образом, лечение акушерского аГУС, безусловно, являющегося комплемент-опосредованной патологией, должно соответствовать тем же принципам, что и лечение аГУС.

• Мы рекомендуем начало плазмотерапии всем пациенткам с симптомокомплексом ТМА и подозрением на Б-ГУС в течение 24 часов после прерывания беременности/родоразрешения для предотвращения прогрессирования болезни и развития ее жизнеугрожающих осложнений [47,80,114,115,118,121].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Принимая во внимание особенно тяжелое, нередко катастрофическое течение акушерского аГУС, необходимо начинать плазмотерапию, предпочтительно в режиме ПО, незамедлительно после выявления признаков ТМА. Следует отметить, что эффект плазмотерапии наблюдается лишь у половины пациентов; по данным ретроспективного исследования риск ТПН у пациенток, перенесших акушерский ГУС, был одинаково высок (около 50%) как у 56 женщин, получавших ПО, так и у 16, которым данная терапия не проводилась [114].

• При неэффективности плазмотерапии, проводимой в течение не менее 3 дней подряд, мы рекомендуем начинать комплемент-блокирующую терапию экулизумабом** или равулизумабом для предотвращения прогрессирования болезни, развития ее жизнеугрожающих осложнений и достижения ремиссии пациенткам с Б-ГУС [114,115,118,122,150].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: эффективность и безопасность экулизумаба** при беременности первоначально была установлена у пациенток с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, а затем и при аГУС [122,151-153]. Протокол лечения акушерского аГУС полностью аналогичен протоколу лечения пациентов с аГУС в отношении доз препарата и интервалов между введениями, если заболевание развилось в послеродовом периоде. Максимальная эффективность экулизумаба**, проявляющаяся не только в купировании гематологических показателей, но и полном восстановлении функции почек у большинства пациенток, отмечалась при раннем, в течение первой недели от дебюта заболевания, назначении терапии:  так, среди пациенток, получавших раннюю, отсроченную и позднюю терапию экулизумабом**, частота полного восстановления функции почек составила 100% (28/28), 78,6% (11/14) и 54,5%(6/11), соответственно, а частота диализзависимой хронической почечной недостаточности – 0% (0/28), 21,4% (3/14) и 45,5% (5/11) [115,154]. При развитии аГУС во время беременности для полной блокады С5 могут потребоваться бОльшие дозы экулизумаба** и/или сокращение интервалов между его введениями из-за увеличения объема циркулирущей крови, повышенного синтеза С5 или потери препарата с мочой при массивной протеинурии [149,156]. Продолжительность комплемент-блокирующей терапии пациенток с акушерским аГУС не определена. Она зависит от наличия генетического дефекта, выраженности полиорганной недостаточности, наблюдающегося ответа на экулизумаб** и должна определяться индивидуально [149,156].

• При клиническом подозрении на развитие инфекционных осложнений пациенткам с Б-ГУС мы рекомендуем своевременно назначать терапию антибактериальными препаратами системного действия широкого спектра с целью их купирования [123,124].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: развитие ТМА следует рассматривать как фактор риска развития системной инфекции, поскольку ишемическое повреждение органов предрасполагает к инфицированию. Еще одним фактором риска инфекции является операция кесарева сечения, так как в подавляющем большинстве случаев преэклампсия, предшествующая развитию аГУС, служит показанием к оперативному родоразрешению. Таким образом, раннее назначение антибактериальных препаратов системно действия широкого спектра у пациенток с аГУС является средством профилактики сепсиса [123,124].

Разумеется, для выявления возбудителя необходимо микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность до начала эмпирической антибактериальной терапии.

В тех случаях, когда системная инфекция осложняет аГУС или, напротив, акушерский сепсис является его триггером, возможно применение комплементблокирующей терапии. Однако экулизумаб** или равулизумаб следует назначать лишь после того, как проявления инфекции купированы антибактериальными препаратами системного действия, в противном случае блокада комплемента и спровоцированная этим генерализация инфекционного процесса может привести к смерти пациенток [157,158].